Задать вопрос
Задать вопрос
специалисту
Иммунология • Статьи

Неоптерин: новый иммунологический маркер вирусных инфекций (обзор)

Вопросы острых респираторных вирусных инфекций (ОРВИ), проблемы их профилактики и лечения являются одной из актуальных задач педиатрии. Это обусловлено высоким уровнем заболеваемости в детской популяции, значительной частотой развития тяжелых и осложненных вариантов течения болезней, особенно среди детей раннего возраста. Высокая заболеваемость детей респираторными вирусными инфекциями обусловлена разнообразием возбудителей и их серотипов, особенностями патогенеза болезни, а также незрелостью иммунной системы у детей раннего возраста, в том числе и в системе интерфероногенеза. При рождении детей их лимфоидная система остается функционально незрелой. Для полного развития функций системы Т-клеточного иммунитета и Т-В-кооперации должно пройти 3–9 месяцев после рождения. Дифференцировка лимфоцитов на Т-хелперы (Th) у здорового ребенка происходит постепенно на протяжении первых 3 лет жизни. Самая высокая продукция Т-лимфоцитов сохраняется до двух лет, а затем быстро падает. Именно в возрасте 1,5–3 лет происходит переориентация иммунного ответа на инфекционные агенты с имеющегося превалирования Th2-пути на Th1, типичный для инфекционного процесса у взрослого человека, т. е. происходит функциональное созревание противоинфекционного иммунитета ребенка [1].

Специфический иммунный ответ к антигенам возбудителей осуществляется Ти В-лимфоцитами с участием вспомогательных антигенпредставляющих клеток (АПК). Особую роль в защите от респираторных вирусных инфекций играют дендритные клетки, способные эффективно активировать как «наивные» Т-клетки, никогда прежде не контактировавшие со «своим» антигеном, так и Т-клетки памяти [1]. Кроме того, дендритные клетки экспрессируют более широкий набор молекул адгезии и молекул костимулирования, чем другие АПК, и, в зависимости от условий, могут секретировать различные цитокины. Высокий уровень секреции интерлейкина-12 (ИЛ-12) относится к важнейшим функциональным особенностям дендритных клеток. При большой концентрации ИЛ-12 «наивные» Т-хелперы (Тh0) трансформируются в Тh1, способствующие развитию иммунитета клеточного типа [2, 3]. Дендритные клетки секретируют также в больших количествах интерфероны I типа (α и β) и известны как «интерферон-продуцирующие клетки» [4].

Интерфероны (ИНФ) вырабатываются и содержатся во всех ядросодержащих клетках крови и эпителиальных клетках слизистых оболочек и отвечают за наведение и поддержание состояния невосприимчивости к вирусным инфекциям [5, 6]. ИНФ-α, как фактор врожденной резистентности организма, одним из первых цитокинов реагирует на внедрение вируса и играет контрольно-регуляторную роль в сохранении гомеостаза в организме человека. Противовирусный эффект ИНФ-α осуществляется опосредованно через синтезирование под его влиянием ферментов и ингибирующих пептидов, которые блокируют процессы транскрипции и трансляции вирусного генома и индуцируют каскад реакций, ведущий к элиминации вирусной ДНК/РНК [4]. При внедрении вируса ИНФ-α вместе с ИЛ-12 способствует дифференцировке активированных антигеном наивных T-хелперов в Тh1-типа, продуцирующих ИНФ-γ, что обусловливает наиболее эффективный клеточный иммунный ответ [7–9]. В свою очередь ИФН-γ активирует клетки моноцитарно-макрофагального звена, естественные киллеры (NK-клетки), Ти В-лимфоциты, способствуя усилению их цитотоксичности, продукции молекул адгезии и других провоспалительных и противовоспалительных цитокинов [10]. Исследования энтеровирусной инфекции у детей выявили определенную зависимость динамики вирусного заболевания от типа интерферона. Было высказано мнение об их взаимовлиянии, и в доказательство этого у детей, больных серозным менингитом, при низком содержании в крови ИНФ-α с первых дней болезни применялся Виферон, содержащий рекомбинантный ИНФ-α-2b с антиоксидантами (аскорбиновая кислота и токоферол ацетат). Был получен отчетливый клинический эффект и статистически значимое увеличение содержаний ИНФ-γ в крови этих детей по сравнению с группой сравнения [11]. Доказано, что при респираторных вирусных инфекциях под воздействием патогена происходит нарушение интерфероногенеза [12–13]. В. В. Малиновской (2014) проанализирован интерфероновый статус у взрослых больных с респираторными вирусными инфекциями и выявлено, что использование в лечении рекомбинантного ИНФ-α-2b с антиоксидантами (витамины Е и С) позволяет нормализовать уровень продукции ИНФ-α как при изначально высоких, так и при низких значениях и усилить синтез ИНФ-γ [13]. Кроме того, установлено, что у детей в возрасте от одного месяца до 1 года способность к продукции интерферона снижена в 9 раз, у детей в возрасте от 1 года до 3 лет отмечено снижение способности к продукции в 6 раз по сравнению с взрослыми пациентами. В работе оценивался интерфероновый статус у детей с дисфункцией иммунной системы на фоне респираторной вирусной инфекции, где также было доказано положительное влияние на интерфероногенез генноинженерного ИНФ-α-2b с антиоксидантами [12].

В других исследованиях было показано, что фактору некроза опухоли-α (ФНО-α) наряду с интерферонами (α, β, γ) принадлежит центральная роль в развитии и формировании противовирусного иммунитета. Установлено, что ФНО-α регулирует взаимодействие различных клеток организма человека между собой и тем самым поддерживает неизменным клеточный гомеостаз. Чрезмерная продукция ФНО-α в совокупности с другими провоспалительными цитокинами приводит к деструкции тканей и их некрозу [14].

В процессе взаимодействия клеток иммунной системы посредством цитокинов запускаются метаболические процессы, которые в той или иной степени могут косвенно отражать динамику и состояние иммунного ответа. Согласно обзору, проведенному Е. А. Свиридовым (2005), ИНФ-γ индуцирует активацию гуанозинтрифосфата, в результате чего синтезируются различные формы биоптерина. Этот метаболит служит коферментом в реакциях метаболизма фенилаланина, дофамина, серотонина, участвует в превращении аргинина в цитрулин и оксид азота, принимает участие в окислительном расщеплении эфиров липидов [15]. В настоящее время основной интерес исследователей представляет неоптерин (НП) [15–17], стабильный метаболит, образующийся в результате биосинтеза биоптерина.

В научной литературе обсуждается клиническая целесообразность определения концентрации неоптерина в биологических жидкостях. Как оказалось, НП участвует в патогенезе многих заболеваний, связанных с активацией клеточного звена иммунитета. Увеличение его концентрации коррелирует с изменениями ИНФ-γ и ФНО-α и связано с системным воспалительным ответом. Установлено, что гиперпродукция неоптерина напрямую сопряжена с активаторным влиянием концентрации данных цитокинов на метаболизм иммунных клеток [15, 18–22].

Основным источником НП являются моноциты, макрофаги, дендритные клетки и эндотелиальные клетки, активированные ИФН-γ. Количество синтезируемого неоптерина прямо пропорционально количеству ИНФ-γ, а также косвенно свидетельствует о повышении ИНФ-α. Увеличение уровня неоптерина в крови коррелирует с аутоиммунными, воспалительными, опухолевыми и инфекционными заболеваниями [23–24].

Немало исследований проведено по аутоиммунным заболеваниям в сопоставлении с уровнем концентрации неоптерина в крови [3, 19, 25–29]. Доказано, что его повышение связано с активной стадией процесса, обострением или прогрессированием течения аутоиммунных заболеваний. Согласно литературным данным, важной причиной гиперпродукции неоптерина при ревматоидном артрите, системной красной волчанке, псориазе, антифосфолипидном синдроме и других аутоиммунных заболеваниях являются такие провоспалительные цитокины, как ИЛ-6, ФНО-α, ИЛ-10, ИЛ-18, увеличение концентрации которых в плазме крови закономерно при указанных заболеваниях [19, 28, 29].

У детей с острыми лейкозами исследование концентрации неоптерина проводилось в рамках формирования сердечно-сосудистых осложнений от проводимой химиотерапии. Неоптерин был отнесен к факторам, способствующим развитию повреждения миокарда [22, 24].

Изменение концентрации НП у кардиологических больных, как принято считать, связано с патогенезом самого заболевания [20, 22]. Проведенные исследования доказали повышение уровня неоптерина у больных ишемической болезнью сердца, острым инфарктом миокарда, атеросклерозом аорты и периферических артерий. Доказано, что у больных с осложненным течением инфаркта миокарда (рецидивирующая стенокардия, левожелудочковая недостаточность, пароксизмальные нарушения сердечного ритма) определялись более высокие показатели неоптерина. Гиперпродукция неоптерина характерна для детей с недостаточностью кровообращения IIБ–III степени, что подтверждает патогенетическое значение активации клеточного иммунитета в развитии недостаточности кровообращения. Предполагается, что явления гипоксии усиливают синтез провоспалительных цитокинов клетками иммунной системы [20, 22, 25].

Прогностически важным оказалось определение неоптерина у больных после трансплантации органов (сердца, почки, печени). Процессы тканевого (органного) отторжения и реакции сопутствующего воспаления сопровождаются мобилизацией неспецифических защитных систем организма, важным проявлением которой являются острофазный ответ и активация моноцитов/макрофагов. Острое клеточное отторжение пересаженного органа сопровождается значительным повышением уровня неоптерина [25, 26].

Проводились исследования у здоровых новорожденных и детей, рожденных с перинатальным поражением центральной нервной системы (ЦНС). Приведены данные, что у здоровых новорожденных ввиду наличия транзиторного иммунодефицита уровень неоптерина в крови повышен по сравнению с общепринятой нормой (менее 10 нмоль/л). Авторы полагают, что в период родов при участии неоптерина происходит активация макрофагов/моноцитов под влиянием родового стресса. Наиболее высокие показатели НП наблюдались у глубоко недоношенных детей с тяжелыми геморрагическими поражениями ЦНС (внутрижелудочковое кровотечение II–III степени) и сопутствующими инфекционно-воспалительными заболеваниями (пневмония, сепсис) [27, 30].

Достаточно много исследований посвящено определению концентрации неоптерина при различных вирусных инфекциях. Повышение зависимости концентрации НП от прогрессирования заболевания наблюдалось у пациентов с острыми гепатитами, краснухой, вирусом Денге, гриппом, цитомегаловирусом, вирусом Эпштейна–Барр, парвовирусом В-19, вирусными кишечными инфекциями [16, 17, 31–33].

В исследованиях по изучению впервые возникшей острой респираторно-синцитиальной вирусной инфекции у детей до 12 месяцев (первый эпизод обструктивного синдрома) концентрация неоптерина была значительно выше, чем в группе детей с рецидивирующими заболеваниями нижних дыхательных путей [18].

Среди всех вирусных инфекций повышение уровня неоптерина оказалось наиболее значимым при мониторинге ВИЧинфекции. Было показано, что уровень неоптерина повышается еще до появления первых клинических симптомов и обнаружения вируса в крови, до выявления специфических противовирусных антител. После сероконверсии концентрация неоптерина возвращается к норме в течение нескольких дней (между 2-й и 4-й неделями) после достижения его максимальных значений в крови больных [17, 34, 35].

В свете последних данных остается актуальным определение концентрации неоптерина в качестве мониторинга ИНФопосредованного иммунного ответа. Оценка активности неоптерина в крови детей может оказаться полезным тестом, отображающим динамику иммунных и метаболических процессов при различных инфекционных заболеваниях, и, возможно, позволит контролировать эффективность осуществляемой у детей противовирусной терапии.

ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, НОЯБРЬ 2016, No 11, www.lvrach.ru