Комплексная терапия Эпштейна – Барр вирусной инфекции у детей

Л.В.Крамарь, О.А.Карпухина.

Кафедра детских инфекционных болезней Волгоградского государственного медицинского университета, Волгоград, Россия.

Эпштейна-Барр вирус (ВЭБ) относится к семейству Herpesviridae, подсемейству Gamma Herpesviridae  и роду Lymphocryptovirus. Это ДНК-содержащий вирус герпеса человека IV типа, обладающий тропизмом к В-лимфоцитам.

Инфекционный мононуклеоз (ИМ) – повсеместно распространенное заболевание, для  которого  характерна полиорганность поражения с вовлечением в патологический процесс органов лимфатической, сердечно–сосудистой и иммунной систем, костного мозга, печени, селезенки и других органов [1]. Схожую с инфекционным мононуклеозом симптоматику вызывают цитомегаловирус (ЦМВ) и вирус герпеса человека VI типа (ВГЧ-6) [2].

Актуальность изучения Эпштейна-Барр вирусной инфекции в первую очередь обусловлена широкой циркуляцией возбудителя среди населения, специфической тропностью к иммунокомпетентным клеткам, отсутствием средств специфической профилактики и этиотропной терапии [3,8].

Лечение  больных ВЭБ-инфекцией представляет большие трудности, так как ни один из известных противовирусных препаратов не позволяет полностью элиминировать вирус из организма. Длительная персистенция возбудителя приводит к негативной иммунной пере­стройке: угнетению реакций клеточного иммунитета, подавлению факторов неспецифи­ческой защиты организма, выражающейся в сни­жении ?- и ?-интерферон-продуцирующей спо­собности лейкоцитов, гипоглобулинемии, сенсибилизации к антигенам вируса [4].

На сегодняшний день перспективными  препаратами для лечения инфекционного мононуклеоза у детей представляются генно-инженерные рекомбинантные ?-интерфероны (ИНФ), которые обладают сочетанным антивирусным, антибактериальным, антипролиферативным и иммуномодулирующим действием. Кроме того, введение интерферона позволяет «разгрузить» пораженные клетки и ком­пенсировать их неспособность к продукции соб­ственного ИНФ в необходимых количе­ствах [5]. Важным достоинством препаратов интерферона является их способность оказывать положительное влияние на иммунную систему при применении в невысоких терапевтических дозах. Кроме того, они хорошо сочетаются с другими лекарственными средствами, в том числе антибиотиками, имеют минимальный риск нежелательных эффектов при ректальном введении и могут назначаться детям любого возраста.

Одним из современных представителей этой группы является «Виферон». Входящие в его состав рекомбинантный интерферон альфа-2b, аскорбиновая кислота и токоферола ацетат оказывают выраженное элиминационное действие на возбудителя, предупреждают развитие возможных осложнений инфекционного мононуклеоза и способствуют нормализации иммунного статуса пациентов. Однако, подход к проведению противовирусной и иммуномодулирующей терапии ИМ у детей должен быть дифференцированным и зависеть, прежде всего, от тяжести заболевания.

По мнению некоторых авторов, при легких формах ИМ у больных повышена выработка собственного провоспалительного цитокина — ?-интерферона, достаточная для блокады репродукции вируса, поэтому этиотропная терапия в данном случае не показана. При среднетяжелых и тяжелых формах, сопровождающихся значительной вирусной нагрузкой, их синтез в организме больного снижается, что приводит к нарушению клеточных механизмов противовирусной защиты, в связи с чем, возрастает риск перехода ВЭБ-инфекции в хроническую форму. В этом случае уже в остром периоде ИМ оправдано назначение препаратов интерферона [6,7].

Малоизученным остается вопрос об интерфероновом статусе больных ИМ и не менее актуальным является определение роли терапии  интерфероном альфа-2b при данной патологии.

Цель исследования: оценить эффективность  рекомбинантного интерферона альфа-2b «Виферона» в комплексной терапии Эпштейна – Барр вирусной инфекции у детей.

Материал и методы

Было обследовано 80 детей в остром периоде инфекционного мононуклеоза в возрасте от 1 до 7 лет, проходивших стационарное лечение в Волгоградской областной  детской  клинической  инфекционной  больнице. В исследование включали пациентов, поступавших в клинику на 1-5 день от начала заболевания и не получавших в домашних условиях препаратов интерферона и иммуномодуляторов.

Для сравнения эффективности проводимой терапии, все больные были разделены на 2 группы. В первую (опытную) было включено 40 человек, в лечение которых был добавлен рекомбинантный интерферон «Виферон-1», применяемый по одной свече 2 раза в день в течение 5 дней. Вторую составили 40 детей получавших только симптоматические средства.

Всем больным проводилось полное клиническое и лабораторное обследование, включавшее в себя общий анализ крови и мочи, биохимические тесты (АЛТ, АСТ, тимоловые пробы). Верификацию возбудителя осуществляли  с помощью  молекулярно-генетического (ПЦР) метода исследования.

Уровень ?-интерферона сыворотки определялся трехкратно – в день поступления, на 5 и 10 сутки от момента госпитализации.

Обсуждение полученных результатов

При возрастном анализе наблюдаемых было установлено, что наиболее часто заболевание регистрировалось в возрасте от 1 до 3 лет  — 80,0% случаев. Изучение гендерного состава показало, что мальчики,  по сравнению  с  девочками,  болели  ИМ  вдвое чаще (67,5 %  и  32,5 % соответственно).

Эпштейна-Барр  вирусная этиология мононуклеоза  методом ПЦР была подтверждена  у всех заболевших. Обращала на себя внимание высокая частота встречаемости  микст-инфекции, обусловленной ВЭБ и цитомегаловирусом одновременно (12,5%).

При оценке преморбидного фона было выявлено, что 85,0% госпитализированных имели ту или иную сопутствующую патологию: хронические заболевания  ЛОР-органов, кариес, дисбактериоза кишечника, 69,4% детей находились на диспансерном учете как часто болеющие, 47,5%. – имели поливалентную аллергию.  На инфекции, вызванные вирусами семейства Herpesviridae, в анамнезе (ветряная оспа, герпетическая инфекция 1 типа, афтозный стоматит) указывали 38,2% обследованных.

Всем детям до момента поступления в стационар проводилось амбулаторное лечение, которое наиболее часто включало в себя жаропонижающие средства (62,5%), антибиотики (55,0%), местные антисептики (55,0%), антигистаминные препараты (20,0%), деконгестанты (35,0%).

Весьма разнообразной была клиническая картина ИМ на момент поступления в стационар. Самым частым проявлением заболевания была лихорадка (100%), причем у 67,5% детей температура колебалась на субфебрильных цифрах,  у 32,5% доходила до 39-40⁰С, чаще повышалась вечером. Симптомы интоксикации, такие как слабость, вялость, сонливость, снижение аппетита, отмечались у 97,5% детей, причем у 12,5% они были сильно выражены, а у 85,0% — умеренно и слабо.

Лимфаденопатию, клинически проявляющуюся увеличением размеров лимфатических узлов, выявляли у 100% больных, при этом средний размер подчелюстных лимфоузлов составлял 1,8 ±0,3 см, переднешейных — 1,3 ±0,2 см, заднешейных — 1,5 ±0,2 см. 

Лакунарная или пленчатая ангина была диагностирована у всех наблюдаемых детей, при этом у 32,5% больных воспалительные изменения в зеве проявлялись яркой гиперемией и болью в горле, у 12,5% с момента поступления выявляли обширные налеты на миндалинах. В половине наблюдений (57,5%) небные миндалины были гипертрофированы до II степени, у 35,0%  – до III.

Аденоидит, проявлявшийся заложенностью носа, храпом во сне, при поступлении в стационар  регистрировался у 97,5% детей. Уже к 3 дню комплексной терапии 72,5% обследуемых отмечали облегчение  носового дыхания,  исчезновение гнусавости голоса и храпа.

Ринит, в виде прозрачного слизистого отделяемого из носовых ходов, носил кратковременный характер и чаще встречался у детей раннего возраста – от 1 года до 3-х лет (22,5%).  В 15,0% случаев в остром периоде мононуклеоза была отмечена сыпь, при этом у всех её появление было связано с назначением антибактериальных препаратов пенициллинового ряда.

Симптомы гепато- и спленомегалии обнаруживались в 90,0 и 32,5% наблюдений. В среднем, край печени выступал из-под реберной дуги по средне-ключичной линии на 1,7±0,2 см,  селезенки – на 1,8±0,2 см.

Рис.1 Клиническая эффективность препарата Виферон  у больных инфекционным мононуклеозом (купирование симптома, дни  М±m).

На рис. 1 представлены данные о влиянии Виферона на течение заболевания в группах сравнения. Из его данных видно, что основные симптомы ИМ быстрее купировались у детей, получавших лечение рекомбинантным интерфероном. Так, у 62,5% больных нормализация температуры наступала к второму-третьему дню терапии, у 37,5% совпадала с его окончанием. Средняя длительность лихорадочной реакции составила 2,2±0,4 дня, что было достоверно меньше, чем в контрольной группе (3,7±0,3, p9 в 1 мкл),  лимфоцитоз и нейтропения. Атипичные мононуклеары — гематологический маркер инфекции, регистрировали  у 60,0 %  больных обеих групп.  Их количество колебалось в широких пределах (от 2,0 до 41,0%),  составляя в среднем 26,0±1,4%. У 32,2%  выявляли тромбоцитопению,  у  24,5 % — гипохромную анемию.

На рис. 2 представлены данные клинического анализа крови детей групп сравнения после пятидневного курса терапии Вифероном.

Из его данных можно видеть, что спустя 5 дней от начала терапии в периферической крови всех больных были отмечены положительные изменения: становились менее выраженными лейко- и лимфоцитоз, постепенно исчезали атипичные мононуклеары. Однако у больных, получавших Виферон, эти изменения происходили в более короткие сроки.

Рис.2 Динамика клинических анализов крови больных  после 5-и дней лечения препаратом Виферон (М±m 10⁹ /л).

Аналогичная картина была установлена при сравнении результатов некоторых печеночных тестов. Так, характерными для острого периода инфекционного мононуклеоза изменениями в биохимическом анализе крови были повышение уровня аминотрансфераз и тимоловой пробы. В табл. 1 представлены средние значения показателей печеночных проб участников исследования на момент поступления и после курса терапии. Ее анализ свидетельствует о более быстром купировании острого воспалительного процесса в паренхиме печени на фоне лечения препаратом Виферон. 

Таблица 1

Биохимические показатели крови детей в опытной и контрольной группах

Примечание: * — достоверность различий в показателях лиц групп сравнения после курса терапии Вифероном

С внедрением в клиническую практику интерферонотерапии высокую ценность приобрели исследования интерферонового статуса, который отражает характер изменений состояния организма в течение болезни.

В норме у здоровых лиц альфа-интерферон в сыворотке крови отсутствует либо выявляется в «следовом» количестве. Во время острой фазы вирусных инфекций уровень концентрации альфа-ИНФ значительно возрастает у подавляющего большинства пациентов (до 200-300 пг/мл). При этом в период реконвалесценции концентрация альфа-ИНФ падает до нормального уровня (0-10 пг/мл) [3].

Для оценки интерферонового статуса у больных инфекционным мононуклеозом детей методом иммуноферментного анализа проводилось 3-х кратное определение концентрации альфа-ИНФ в остром периоде заболевания: в день поступления, на 5  и 10 сутки терапии. Полученные результаты приводятся на рисунке 2.

Предварительно проведенное нами исследование уровня ?-интерферона у 20 здоровых детей показало, что его содержание было крайне низким. Так у 13 человек он не определялся используемым методом, у 5 — его концентрация достигала 8,2±1,4 пг/мл,  у 2 – 19,1±2,3 пг/мл сыворотки крови. Среднее содержание ?-ИНФ у здоровых детей составило 1,36±0,2 пг/мл. Уровни ?-интерферона в сыворотке крови у обследованных больных до лечения колебались от 2,1 до 215,9 пг/мл, при этом средний показатель в обеих группах не имел достоверных различий, составляя  35,2 ± 6,8 и 34,9± 9,8  пг/мл соответственно.

Через 5 дней от начала терапии данные показатели увеличивались у всех детей, однако максимальные значения были зарегистрированы у пациентов, получавших Виферон (78,6±7,4 против  43,9±5,8 пг/мл) (pРис.3.  Концентрация альфа-ИНФ в сыворотке крови при инфекционном мононуклеозе у детей (M±m пг/мл).

Таким образом, полученные данные свидетельствуют о том, что использование  в комплексной терапии больных инфекционным мононуклеозом рекомбинантного интерферона альфа-2b «Виферона» имеет целесообразность, подтвержденную клиническими и лабораторными данными. Препарат показал не только высокую эффективность, но и  хорошую переносимость: в процессе лечения ни у одного больного не было отмечено никаких побочных действий.

Выводы:

1. Рекомбинантный интерферон альфа-2b Виферон приводит к более быстрому купированию симптомов ИМ, нормализации лабораторных показателей.
2. Виферон  хорошо сочетается с симптоматической терапией, отличается высокой безопасностью и хорошей переносимостью.
3. Исследуемый препарат положительно влияет на течение заболевания и может быть рекомендован для комплексного лечения ВЭБ – инфекции у детей.

Литература:

1. Биохимические показатели в оценке цитолитических механизмов и метаболических процессов на примере инфекционного мононуклеоза / И.М.Рослый, В.Абрамов // Эпидемиология и инфекционные болезни. — 2005. — № 5. — 33-41.
2. Герпесвирусная инфекция (эпидемиология, клиника, диагностика и лечение) / Н.В. Каражас, Н.А. Малышев, Н.Т. Рыбалкина и др. // Методические рекомендации. – М., 2007. – 42с.
3. Клинико-гематологические и цитогенетические проявления инфекционного мононуклеоза у детей / О.И.Уразова, В.В.Новицкий, А.П. Помогаева // Эпидемиология и инфекционные болезни. — 2004. — № 3. — 34-39.
4. Арова А.А., Крамарь Л.В., Карпухина О.А. «Клинические маски» инфекционного мононуклеоза, пути терапевтической коррекции // Волгоградский научно-медицинский журнал. – 2011. — №2. – С.26 -31.
5. Крамарь Л.В., Арова А.А., Карпухина О.А. Комплексная оценка функционального состояния печени в остром периоде инфекционного мононуклеоза у детей // Волгоградский научно-медицинский журнал. – 2011. — №1. – С.21-24.
6. Особенности функционального состояния печени при различных вариантах Эпштейна-Барр вирусной инфекции у детей / С.А. Хмилевская, И.А. Зайцева, Е.В. Михайлова // Инфекционные болезни. – 2010. – Т.8, №2 – С.30-35.
7. Эпштейна-Барр вирусный гепатит у детей / В.Ф. Учайкин, А.В. Смирнов, С.Б. Чуелов и др. // Материалы VII конгресса педиатров–инфекционистов России «Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики у детей». – М., 2008. –С.148.
8. Mossman K.L., Ashkar A.A. Herpesviruses and the innate immune response // Viral Immunol. — 2005. — Vol.18, № 2.- P.267-281.
9. Randall R.E., Goodbourn S. Interferons and viruses: an interplay between induction, signalling, antiviral responses and virus countermeasures // J.Gen. Virol. — 2008. -Vol.89. — P.41-47.