ЭФФЕКТИВНОСТЬ И БЕЗОПАСНОСТЬ ПРЕПАРАТА ВИФЕРОН® В МОНО- И КОМБИНИРОВАННОЙ ИММУНОТЕРАПИИ ИММУНОКОМПРОМЕТИРОВАННЫХ ДЕТЕЙ С ВОЗВРАТНЫМИ РЕСПИРАТОРНЫМИ ИНФЕКЦИЯМИ.
Разработаны программы монои комбинированной иммунотерапии с использованием отечественного препарата Виферон® – рекомбинантного человеческого интерферона альфа2b в сочетании с антиоксидантами (витаминами Е и С), применяемые дифференцированно, в зависимости от выявляемых нарушений в системе интерферонов и иммунной системе для иммунокомпрометированных детей, страдающих возвратными вирусными или вирусно-бактериальными респираторными инфекциями, ассоциированными с рецидивирующими и/или латентными герпесвирусными инфекциями. Разработанные программы интерферонои иммунотерапии, в рамках реабилитации иммуно-компрометированных детей, демонстрируют различные позитивные клинико-иммунологические эффекты в 3 группах исследования: восстановление полноценности реагирования иммунной и интерфероновой систем, значительное сокращение эпизодов возвратных вирусных и вирусно-бактериальных инфекций респираторного тракта, что позволило улучшить состояние здоровья детей и их адаптацию к дошкольно-школьным учреждениям. Доказана эффективность и безопасность препарата Виферон® в монои комбинированной иммунотерапии иммунокомпрометированных детей с возвратными респираторными инфекциями.
Cистема интерферонов (ИФН) и иммунная система (ИС) ребенка находится в процессе становления с момента рождения и до окончания периода полового созревания, переживая при этом 5 критических периодов, во время которых развивающийся организм ребенка особо уязвим и высокочувствителен к инфекциям. Немаловажную роль в развитии ответа ИС и системы ИФН ребенка при встрече с инфекционными патогенами, безусловно, играют как генетические особенности ИС и системы ИФН, так и особенности микрои макроокружения. ИС здорового ребенка проходит определенные этапы «тренировки» при его столкновении с внезапно возросшим или постепенно возрастающим потоком микробных антигенов при значительном расширении контактов, в первую очередь, в детском коллективе. У детей с адекватно функционирующей системой ИФН и ИС наблюдается значительное возрастание эпизодов ОРЗ (более 10 в год) на первых этапах посещения детских коллективов или контактов с часто болеющими членами семьи. Реабилитация таких детей, которых относят к диспансерной группе часто и длительно болеющих (ЧДБ) детей, как правило, дает хороший результат после проведения лечебнопрофилактических и оздоровительных мероприятий количество эпизодов ОРЗ значительно уменьшается. В то же время среди ЧДБ детей имеются пациенты, не отвечающие на традиционные методы реабилитации и, несмотря на кажущуюся адекватность проводимых лечебных мероприятий, они продолжают болеть респираторными инфекциями (вирусными, бактериальными или вирусно-бактериальными) с высокой степенью частоты. Такие пациенты, как правило, относятся к категории иммунокомпрометированных, при этом частота эпизодов ОРВИ может достигать 15–24 и более в год. Такая высокая частота возвратных респираторных инфекций является клиническим проявлением инфекционного синдрома, ассоциированного с нарушениями механизмов функционирования противовирусной и антибактериальной иммунной защиты, а также с дефектами системы интерферонов (ИФН). Кроме того, показано, что у детей возвратные ОРВИ часто ассоциированы с различными активными и/или латентными герпесвирусными инфекциями [1–5].
При контакте с вирусами должна происходить немедленная активация врожденного иммунитета – продукция ИФН I типа, и провоспалительных цитокинов, которые инициируют последующее включение в активную работу механизмов адаптивного иммунитета. ИФН реализуют свои эффекты через когнитивные рецепторные комплексы (IFNAR и IFNGR) [6, 7]. При острой вирусной инфекции значительно повышаются уровни ИФН и более 70% клеток находятся в состоянии антивирусного статуса, т.е. защищены от внедрения вирусов, и способны активно их обезвреживать. В то же время тяжелые вирусные инфекции повреждают систему ИФН [8], могут приводить к ее истощению и как следствие – к присоединению вторичной инфекции. Описаны врожденные генетические дефекты синтеза ИФНα/β и ИФНγ, дефекты рецепторов к ИФНα и ИФНγ (IFNAR и IFNGR), которые сопровождаются клиническими проявлениями тяжелой вирусной и/или микобактериальной инфекции. С другой стороны, многочисленными исследованиями убедительно показано, что вторичное приобретенное нарушение системы ИФН также влечет за собой снижение противовирусной резистентности. Вирусы используют различные контрмеры для борьбы с системой ИФН. Они могут не только ускользать от воздействия ИФН, но и ингибировать действие ИФН, нарушать их продукцию посредством разнообразных механизмов [9–12]. Описаны приобретенные дефекты в системе ИФН у лиц, страдающих повторными ОРВИ и различными герпесвирусными инфекциями (ГВИ). Кроме того, показана возможность длительной персистенции респираторных вирусов, в т.ч. и непосредственно в клетках иммунной системы (ИС) [2, 3, 6, 13].
Наиболее широко в комплексе иммунореабилитационных мероприятий для иммунокомпрометированных детей с повторными ОРВИ и ГВИ используются различные препараты рекомбинантного ИФНα2, что обусловлено универсальным противовирусным, антибактериальным и иммуномодулирующим характером действия ИФНα2 [1, 5, 13–15]. Многолетний опыт использования препарата Виферон® – рекомбинантного человеческого ИФНα2 в комбинации с антиоксидантами (витаминами Е и С), показал, что наряду с позитивными эффектами в ряде случаев при проведении интерферонотерапии детей как в острый период, так и при повторных ОРВИ, рецидивирующей и/или активной различной ГВИ не удается достичь стойкой и длительной клинико-иммунологической ремиссии, элиминации вирусных патогенов [15]. Предложена и доказана целесообразность модификации интерферонотерапии, заключающейся в применении увеличенных доз и длительности курса терапии в острый период ОРВИ у детей с отягощенным преморбидным фоном [1, 14]. При повышенной восприимчивости детей к ОРВИ, наличии иммунои интерферонодефицита обосновано использование пролонгированной терапии (не менее 2–2,5 месяцев) рекомбинантным ИФНα с постепенным («шаг за шагом») снижением суточной дозы препарата каждые 2–4 недели. Однако даже при таком подходе части иммунокомпрометированных детей при существенном увеличении длительности клинически благополучного периода не удается добиться желаемого клинического эффекта и восстановления нарушенных функций ИС и системы ИФН [13]. В то же время имеются пациенты, страдающие не только возвратными вирусными, но и бактериальными инфекциями респираторного тракта и лимфоглоточного кольца, у которых наряду с нарушениями в системе ИФН имеют место дефекты функционирования противобактериального иммунитета, манифестирующие частыми обострениями хронического тонзиллита, хронического синусита, хронического отита и т.д.
Исходя из изложенного, нами сделано предположение о возможности повышения клинической эффективности и улучшения результатов реабилитации иммунокомпрометированных детей с возвратными ОРВИ, с возвратными ОРВИ, осложняющимися частыми обострениями хронической бактериальной инфекции лимфоглоточного кольца и респираторного тракта, ассоциированными с рецидивирующими и латентными ГВИ, за счет оптимизации сочетанной пролонгированной интерферонотерапии с дифференцированной в зависимости от выявляемых нарушений ИС иммунотерапией.
Цель исследования: разработать эффективную программу интерферонотерапии в сочетании с дифференцированной в зависимости от выявляемых нарушений ИС иммунотерапией для иммунокомпрометированных детей, страдающих возвратными вирусными или вирусно-бактериальными респираторными инфекциями, ассоциированными с рецидивирующими и/или латентными ГВИ.
Материал и методы
Под нашим наблюдением находились 47 детей в возрасте от 5 до 8 лет обоего пола: 1-я группа – 13 детей, страдающих повторными ОРВИ, ассоциированными с моноили микстГВИ (ВПГ I/II типы, ВЭБ, ЦМВ, ВГЧ VI тип); 2-я группа – 14 детей, страдающих повторными ОРВИ, ассоциированными с моноили микст-ГВИ (ВПГ I/II типы, ВЭБ, ЦМВ, ВГЧ VI тип); 3-я группа – 20 детей с повторными ОРВИ, ассоциированными с хроническими латентными или рецидивирующими ГВИ (ВПГ I/II типа, ВЭБ, ЦМВ, ВГЧ VI тип), и хронической ЛОР-патологией. Контрольную группу составили 20 условно здоровых детей, сопоставимых по полу и возрасту. Тестирование состояния ИС и ИФН статуса проводилось дважды – до и после проведения курсов интерферонои иммунотерапии вне периода острых клинических проявлений респираторных и герпетических инфекций, хронических заболеваний ЛОР-органов. Исследованы: а) субпопуляции Т-, В-лимфоцитов, естественных киллерных клеток (ЕКК) (Beckman Coulter, США); б) уровень сывороточных IgA, IgM, IgG (ИФА); в) фагоцитарная и микробицидная функции нейтрофильных гранулоцитов (НГ) с определением количества активно фагоцитирующих НГ (%ФАН, ФАНабс), оценкой процессов киллинговой активности (ФЧ и ФИ) и переваривания (%П, ИП, ИППА); г) NADPH-оксидазная активность НГNBT-тест, спонтанный и стимулированный St. aureus (штамм 209): %ФПК, СЦИ и коэффициент мобилизации (КМ – %ФПКст/%ФПКсп.); д) ИФНстатус – уровень сывороточных ИФНα, ИФНγ (ИФА). Детекция герпесвирусов проводилась серологическими и ПЦР-методами. Для выявления типичной и атипичной бактериальной флоры использовались бактериологические посевы из носои ротоглотки, ПЦР и серодиагностика. Для оценки клинической эффективности комбинированной интерферонои иммунотерапии использовались клинические критерии: частота и длительность ОРВИ, длительность клинически благополучного периода. Статистическую обработку данных проводили в программном пакете StatSoft Statistica 6.0. Для сравнения групп использовали непараметрические критерии: U-критерий Манна–Уитни и критерий Вилкоксона. Различие групп полагали статистически значимым при р
Результаты исследования
Анализируя клинический статус детей, важно отметить, что в данные группы исследования вошли т.н. трудные дети, имеющие клинические признаки иммунокомпрометированности. Все дети на протяжении 2 и более лет (в среднем 4,5 года) переносили с высокой частотой повторяемости ОРВИ – от 10 до 24 и более ОРВИ в год, с продолжительностью острого периода ОРВИ от 4 до 14 и более дней. А в 3-й группе детей повторные ОРВИ сопровождались частыми обострениями хронических заболеваний ЛОР-органов. При проведении клинической, серологической и ПЦРдиагностики, направленной на выявление ГВИ, у 100% детей с повторными ОРВИ выявлены различные варианты монои микст-ГВИ (ВПГ I/II типов, ВЭБ, ЦМВ, ВГЧ VI тип), при этом в 100% случаев выявлена репликация разных типов герпесвирусов. Наличие рецидивирующих форм ВПГ I/II типов встречалось в 40% случаев. У детей с сопутствующей хронической патологией ЛОР-органов (3-я группа) микробиологический пейзаж при исследовании бактериологических посевов из носои ротоглотки представлен в 60% случаев монокультурами и в 40% случаев ассоциациями представителей типичной бактериальной флоры, в 15% случаев выявлены ассоциации атипичной и типичной бактериальной флоры.
По данным анамнеза детей с клиническими признаками иммунокомпрометированности, ранее при проведении традиционного лечения отмечены резистентность к терапии повторных ОРВИ, непродолжительные позитивные клинические эффекты на фоне эпизодических коротких курсов интерфероноили иммунотерапии. При столь высокой повторяемости и продолжительности ОРВИ с осложненным и неосложненным течением длительность клинически благополучного периода была всего 6–7 месяцев в году.
При тестировании состояния иммунной системы детей с повторными ОРВИ были выявлены различные нарушения ИС: изолированные (1-я гр. – 46%; 2-я гр.– 42%; 3-я гр. – 65%) и комбинированные (1-я гр. – 54%; 2-я гр. – 58%; 3-я гр. – 35%) иммунодефициты. При этом преобладающим было дефектное функционирование системы НГ (1-я гр. – 96%; 2-я гр. –93%, 3-я гр. – 90%), а в 3-й группе на 2-м месте по частоте встречаемости – дефекты гуморального иммунитета (35%). Состояние лимфоцитарного звена у детей с повторными ОРВИ имело однонаправленные изменения в группах исследования. Абсолютное содержание цитотоксических CD3+CD8+-лимфоцитов было достоверно повышено во всех группах (р10,05) (рис. 5). Значительный дефицит ИФНγ имел место во 2-й группе (0,11±0,07 против 1,78±0,53 пг/мл в контроле, р0,05). В 3-й группе также выявлено дефектное функционирование системы ИФН. Так, на фоне персистенции респираторных вирусов и репликации герпесвирусов уровень сывороточного ИФНα и ИФНγ не возрастал в ответ на контакт с вирусами, а оставался в пределах контрольных значений (ИФНα – 5,07±0,25 против 6,42±1,05 пг/мл в контроле, р>0,05; ИФНγ 1,05±0,11 против 1,78±0,53 пг/мл в контроле, р>0,05) (рис. 5). Таким образом, в 100% случаев у детей с повторными ОРВИ установлены дефекты системы ИФН в виде снижения уровня ИФНα и/или ИФНγ либо отсутствия адекватного ответа на вирусную нагрузку системы ИФН.
На основе выявленных нарушений функционирования иммунной и интерфероновой систем нами разработаны программы оптимизированной монотерапии рекомбинантным ИФНα2 в комбинации с антиоксидантами (Виферон®) и комбинированной интерферонои иммуномодулирующей терапии, учитывающие дифференцированные подходы к реабилитации иммунокомпрометированных детей с повторными ОРВИ. Обследованные иммунокомпрометированные дети, рандомизированые на три группы в зависимости от клиникоиммунологического статуса, получали следующие программы интерферонои иммунотерапии.
В результате проведения базисной системной и локальной терапии препаратом Виферон® в виде моноили комбинированной интерферонои иммунотерапии продемонстрирована высокая клиническая эффективность разработанных программ лечения детей с повторными ОРВИ, ассоциированными с ГВИ, без сопутствующей хронической ЛОР-патологии (группы 1 и 2) или сопровождающихся хроническими заболеваниями ЛОР-органов (группа 3) как после окончания курсового лечения, так и в катамнезе через год (рис. 1). В рамках программного лечения регистрировались единичные, как правило неосложненные, ОРВИ. После окончания курсового лечения частота эпизодов ОРВИ сократилась в12,6разав1-йгруппе,в16,8–во2-йи в 10,7 – в 3-й. Продолжительность клинически благополучного периода возросла в 3 раза (р10,05) и восстановился баланс между CD3+CD4+и CD3+CD8+-лимфоцитами (р>0,05). При этом абсолютное содержание СD16+CD56+-лимфоцитов осталось повышенным (р0,05), а ИФНγ при тенденции к повышению оставался ниже контрольных значений (с 0,11±0,07 до 0,21±0,12 пг/мл против 1,78±0,53 пг/мл в контроле, р0,05). Одновременно после курса терапии количество других клеток с цитотоксической направленностью действия – ЕКК – также снизилось незначительно и по-прежнему было достоверно повышенным (р0,05) при одновременной нормализации поглотительных функций (ФИ 2,16±0,16; р>0,05). Сохраняется некоторое снижение процессов киллинга и переваривания НГ (ИП 1,37±0,13; р0,05) и ИФНγ (с 1,05±0,11 по 1,21±0,86 пг/мл против 1,78±0,53 пг/мл в контроле, р>0,05) в пределах контрольных значений (рис. 5), что сопровождалось позитивными клинико-лабораторными параллелями в виде уменьшения вирусной нагрузки: снижения частоты ОРВИ, репликации герпесвирусов.
Следует отметить, что дифференцированные подходы к выбору тактики интерферонои иммунотерапии иммунокомпрометированных детей с возвратными острыми респираторными инфекциями демонстрируют различные позитивные модулирующие клинико-иммунологические эффекты во всех трех группах исследования, направленные на восстановление полноценности реагирования преимущественно врожденного иммунитета и не оказывающие негативного воздействия на имеющийся адекватный ответ адаптивного противовирусного и антибактериального иммунитета. При использовании пролонгированной в адекватных дозах моноинтерферонотерапии и комбинированной интерферонои иммуномодулирующей терапии побочных эффектов, в т.ч. характерных для парентеральных интерферонов, не зарегистрировано ни во время проведения лечения, ни через год наблюдения в катамнезе ни у одного пациента.
Заключение
Программы комбинированной интерферонои иммунотерапии, разработанные для лечения и реабилитации иммунокомпрометированных детей с повторными ОРВИ (от 8 до 24 и более эпизодов в год), хроническими латентными или рецидивирующими ГВИ (ВПГ I/II типов, ВЭБ, ЦМВ, ВГЧ-VI) с сопутствующей хронической ЛОР-патологией или без таковой, показали высокую клиническую эффективность: значительное снижение частоты эпизодов повторных ОРВИ, при этом длительность клинически благополучного периода увеличилась с 6 до 11 месяцев в год. Одновременно значительно сократилось число детей с рецидивами орофациальной формы ВПГ I/II типов инфекции и случаи возникновения обострения ГВИ были единичными. Отмечено также уменьшение репликативной активности герпесвирусов (ВЭБ, ЦМВ, ВГЧ-VI). Выявлена и позитивная иммунологическая эффективность: отмечен модулирующий характер влияний предложенных программ лечения на Т-клеточное и гуморальное звенья ИС, ЕКК, НГ, систему ИФН. Адекватные дозы монотерапии рекомбинантным ИФНα2 способствуют значимому повышению уровней ИФНα и ИФНγ у детей с ассоциированными повторными ОРВИ и различными ГВИ (1-я группа). Достигнутый эффект повышения уровней сывороточного ИФНα и ИФНγ необходим для элиминации или прекращения репликации респираторных вирусов или герпесвирусов. Такое повышение уровней сывороточного ИФНα и ИФНγ является признаком пози- тивной активации продукции ИФН и коррелирует с позитивной клини- ческой динамикой. Использование интерферонотерпии в комбинации с ликопидом позволило скорректиро- вать дефектное функционирование системы не только ИФН (восста- новление преимущественно уровня ИФНα), но и НГ у детей с ассо- циированными повторными респи- раторными и различными ГВИ (2-я группа). При наличии вирусно-бактериального процесса (3-я группа), ассоциированного с неадекватной работой системы ИФН в сочетании с дефектным функционированием НГ и гуморального звена, включение в программу лечения ИРС-19 на фоне пролонгированной терапии препаратом Виферон® демонстрирует весомые преимущества, связанные с эффективной коррекцией выявленных нарушений, преимущественно гуморального и лимфоцитарного звеньев. Таким образом, отмечена дифференцированность влияний различных программ интерферонои иммунотерапии на восстановление дефектных звеньев ИС и системы ИФН: при выявлении мононарушений в системе ИФН имеет место восстановление уровней сывороточного ИФНα в 100% случаев на фоне пролонгированной терапии препаратом Виферон® в адекватных дозах, в случаях выраженных дефектов функционирования НГ и нарушений системы ИФН выявлены преимущества комбинированной терапии препаратом Виферон® и Ликопидом, при преобладании дефектов сывороточных иммуноглобулинов и нарушений системы ИФН продемонстрированы позитивные эффекты влияний препарата Виферон® и ИРС-19. При этом следует особо подчеркнуть, что ни у одного иммунокомпрометированного ребенка во всех трех группах исследования проведение интерферонотерапии препаратом Виферон® не сопровождалось побочными эффектами, характерными для парентеральных интерферонов, ни во время проведения лечения, ни через год наблюдения в катамнезе.
ФАРМАТЕКА No 4 — 2017
Материалы подготовлены сотрудниками компании ООО «Ферон» на основе открытых информационных источников
Загрузка …
