Гепатит в у детей с тяжёлыми соматическими заболеваниями

Журнал «Мир вирусных гепатитов» №1/2007 (стр.3-9)
В.Ф.Учайкин1, А.В.Смирнов1, А.Л.Россина1, Т.В.Чередниченко1, С.Б.Чуелов1, В.Г.Поляков2, С.А.Маякова2, Е.И.Моисеенко2, И.Е.Гаврилова2, И.Б.Брюсова3, Г.И.Волкова3, Ю.Н.Иванова3, Л.М.Карпина3, В.И.Ковалев3, А.Л.Валов3, Е.А.Молчанова3, К.Абе4.


1. Кафедра детских инфекционных болезней педиатрического факультета с курсом вакцинопрофилактики ФУВ Российского Государственного медицинского университета, Москва, Россия;
2. НИИДОГ РОНЦ им Н.Н.Блохина РАМН, Москва, Россия;
3. Российская Детская клиническая больница Росздрава, Москва, Россия;
4. Отдел Патологии Национального Института Инфекционных Болезней, Токио, Япония.

В этиологической структуре всех вирусных гепатитов, регистрируемых во всем мире, более 50% составляет гепатит В. По данным Центра исследований вирусных заболеваний ВОЗ, более 1/3 мировой популяции инфицировано вирусом гепатита В (HBV). На Земле насчитывается 350 млн. хронических носителей HBV-инфекции. Около ? из них имеют выраженные поражения печени. Риск развития гепатомы у больных с хроническим гепатитом В в 223 раза выше, чем у здоровых(Feigin and Cherry, 1998). Ежегодно во всем мире 1-2 млн. человек умирает от гепатита В. Только в Европе гепатитом В ежегодно инфицируется 1 млн. человек, из них у 90 000 развивается хроническая инфекция, а примерно 22000 в дальнейшем умирают от цирроза или первичного рака печени (Zuckerman A., 1999).

Существует 6 генотипов вируса гепатита В (A,B,C,D,E,F). Они имеют различное географическое распространение. Так, по данным Национального Института Инфекционных Болезней Японии в США чаще встречаются генотипы А и С, во Вьетнаме – В и С, в Египте – D, в Гане – Е, в Боливии – F, в Японии – С. Кроме того, существуют неклассифицируемые генотипы HBV, обозначаемые обычно аббревиатурой UC. В доступной нам литературе мы не обнаружили данных, касающихся распространенности генотипов HBV в России. Между тем этот вопрос имеет принципиальное значение, поскольку может оказаться, что эффективность проводимой противовирусной терапии препаратами рекомбинантного интерферона зависит от генотипа HBV.

Цель работы: изучить распространенность генотипов HBV и клиническуюэффективность лечения хронического гепатита В в зависимости от генотипа вируса у детей с соматической патологией.

Материалы и методы исследования.

Под наблюдением находятся 90 детей, получающих лечение препаратами рекомбинантного интерферона (ИФН) альфа по поводу хронической HB-вирусной инфекции, протекающей на фоне тяжелой соматической патологии. Среди них 42 ребенка с гепатитом В в форме моноинфекции и 48 – в форме микст-инфекции (B+C, B+D, В+G, B+C+TTV). В группу пациентов, находящихся под наблюдением, входят:

1. 49 детей с гемобластозами (30 с острым лимфобластным лейкозом, 19 с лимфомами, из них 11 – с неходжкинской лимфомой и 8 с лимфогранулематозом),
2. 32 ребенка со злокачественными солидными опухолями (14 – с рабдомиосаркомой, 9 – с нефробластомой, 5 – с нейробластомой, 4 – с ретинобластомой),
3. 9 детей с хронической почечной недостаточностью, получающих лечение гемодиализом. Среди наблюдаемых больных 62 мальчика и 28 девочек. 5 детей имеют возраст до 3 лет, 24 – от 3 до 7, и 61 – более 7 лет.

Все больные получали многократные парентеральные манипуляции, включая переливания крови и ее препараты, по поводу основной соматической патологии. Все дети со злокачественными новообразованиями получают интерферонотерапию по поводу хронических вирусных гепатитов во время проведения цитостатической полихимиотерапии (ПХТ). 34 ребенка получают лечение по программе BFM-90, 24 – по программе ALL-MB 91 и 32 были прооперированы на определенных этапах комплексного лечения и получают химио-лучевую терапию по различным протоколам. В группу детей на гемодиализе, входят пациенты, которым не проводилась трансплантация почки и они не получали цитостатики.

Для лечения хронического вирусного гепатита 36 детей получали Виферон? в ректальных суппозиториях, 31 – парентеральные препараты рекомбинантного интерферона: Роферон А (9) в/м, Интрон А (22) внутримышечно. 23 ребенка получали комбинированную терапию, состоящую из Виферона? и Фосфоглива. Доза препарата ИФН составила 5 млн/м2 для детей со злокачественными новообразованиями, три раза в неделю. Пациенты с хронической почечной недостаточностью, леченые гемодиализом, получали препараты ИФН в два раза меньшей дозировке, поскольку период полувыведения препарата у них значительно больше, чем у больных с сохранной функцией почек. (Uchihara M., Izumi N., Yoshiniori S. et al.,1998).

Длительность курса лечения составляет 6 месяцев у 10, 9 месяцев – у 14 и 12 месяцев – у 66 детей. Критерии эффективности интерферонотерапии определялись в соответствии с консенсусом “EUROHEP” (Graxi A., Almasio P., Schlam S., 1996).

• Первичная ремиссия – 2 последовательных нормальных значения уровня АлАТ в процессе лечения – ближе к концу, с интервалом не менее 2 недель; исчезновение ДНК HBV к концу терапии.
• Стабильная ремиссия – нормальная АлАТ, отсутствие ДНК HBV в течение 6 мес после окончания терапии.
• Длительная ремиссия – нормальная АлАТ, отсутствие ДНК HBV в течение 24 мес после окончания терапии.
• Прекращение ремиссии в ходе лечения (“ускользание”) – в ходе 6 мес терапии после нормализации АлАТ ее уровень вновь повысился (2 последовательных анализа с интервалом в 2 недели), повторное появление ДНК HBV в любой точке времени после ее исчезновения.
• Отсутствие ремиссии – любая другая динамика активности АлАТ и наличие ДНК HBV к окончанию терапии.

Контрольная группа состояла из 50 детей. В нее входили 23 больных с хроническим гепатитом В, 21 – с хроническим гепатитом С и 6 – с хроническим гепатитом В+С. Эти дети получали базисную терапию, включающую только желчегонные, витаминные препараты и гепатопротекторы.

Помимо клинико-биохимического контроля в динамике болезни проводили верификацию репликативной активности вирусов гепатитов В, С, дельта, G, TTV.

Для оценки эффективности лечения HBV-инфекции у 26 детей в динамике проводилось определение концентрации ДНК HBV полуколичественным методом.

Определение генотипов HВV проводилось в Отделении Патологии Национального Института Инфекционных Болезней Японии. Для генотипирования отбирались ДНК-позитивные в ПЦР образцы крови. Генотипирование проводилось в два этапа. На первом этапе использовались универсальные праймеры Р1 и S1-2, на втором – типоспецифические B2, BA1R, BB1R, BC1R, BD1, BE1, BF1, B2R (Naito H.S., Hayashi S., Abe K., 2001).

Результаты и их обсуждение.

Для исследования распространенности генотипов HBV среди детей с хроническим гепатитом В, протекающим на фоне тяжелых соматических заболеваний, было обследовано 90 ДНК HBV-позитивных пациентов. Среди них генотип А был выявлен у 5(5,6%), D – у 48(53,3%), Е – у 4(4,5%) детей. Сыворотка крови некоторых больных оказалась положительной одновременно в отношении генотипов А и D – у 3(3,3%), В и D – у 2(2,2%), D и Е – у 1(1,1%), С и D – у 4(4,5%), А и Е – у 1(1,1%), А, С и D – у 1(1,1%). У 21 (23,3%) детей был неклассифицируемый генотип HBV.

Таким образом, наиболее часто обнаруживаемым среди российских детей с хроническим гепатитом В, протекающим на фоне тяжелой соматической патологии является генотип D. Генотипы B,C,F не были выявлены ни у одного из детей. Вместе с тем почти у ? детей был выявлен неклассифицируемый генотип HBV. Вероятно, в дальнейшем некоторые из них могут быть классифицированы, поскольку не исключена возможность расшифровки и включения в классификацию новых генотипов HBV. Так, недавно Stuyver L.., Gendt S., Geyt et al. (2000) сообщили об идентификации нового генотипа HBV, обозначенного буквой G. Очевидно, что данный вопрос нуждается в дальнейшем изучении.
Распределение генотипов HBV в зависимости от соматической патологии представлено в таблице 1.

Таблица 1. Распределение генотипов HBV при хроническом гепатите В у детей различными соматическими заболеваниями (n=90).

Как видно из данных, представленных в таблице 1, достоверных различий распространенности генотипов HBV среди детей с различной соматической патологией выявлено не было, что можно объяснить наличием общего банка донорской крови и преобладанием “горизонтальных” путей передачи в соматическом стационаре.

Интересным представляется обнаружение у 12,2% больных сразу 2, а в одном случае и 3 генотипов HBV. Учитывая тот факт, что вирус гепатита В менее способен к мутациям, по сравнению с HCV, а также то, что при создании праймеров для генотипирования использовались нуклеотидные последовательности консервативных участков генома HBV, выявление нескольких генотипов у одного пациента может свидетельствовать о неоднократном заражении его вирусом гепатита В в ходе лечения соматического заболевания.

Для того, чтобы ответить на вопрос о зависимости частоты достижения ремиссии на фоне интерферонотерапии от генотипа HBV, были выделены 3 группы. В первую были включены больные с генотипом D, во 2-ю – все больные с другими генотипами, и в 3-ю группу – больные с неклассифицируемым генотипом. Полученные данные представлены в таблице 2.

Таблица 2. Эффективность интерферонотерапии у детей с хронической HBV-инфекцией, протекающей на фоне соматических заболеваний в зависимости от генотипов вируса гепатита В (n=90).

Как видно из данных, представленных в таблице 2, стабильная биохимическая ремиссия была достигнута достоверно чаще при неклассифицируемом генотипе, чем при генотипа D (p0,1). Ремиссия отсутствовала недостоверно чаще у больных с генотипом D, чем с неклассифицируемым генотипом (p>0,05).

Других различий в частоте формирования ремиссии в объединенной группе детей из 90 человек с различными типами HBV выявлено не было. Таким образом, вопрос о влиянии генотипа HBV на эффективность интерферонотерапии при хроническом гепатите В у детей с соматической патологией нуждается в дальнейшем изучении.

Мы исследовали частоту формирования ремиссии при применении различных схем лечения при хронической HBV-моноинфекции и хроническом гепатите В в форме микст-инфекции (таблица 3).

Таблица 3. Эффективность различных схем лечения хронического гепатита В,
протекающего в форме моно- и микст-инфекции у детей с соматической патологией (n=90)

Как видно из данных , приведённых в таблице 3, достоверных различий эффективности интерферонотерапии Вифероном и парентеральными препаратами рекомбинантного ИФН выявлено не было.

Среди детей с HBV-моноинфекцией, получавших лечение Вифероном или комбинацию Виферон + Фосфоглив ремиссия отсутствовала в 21% и 20% случаев соответственно, тогда как в остальных группах пациентов ремиссия отсутствовала почти в половине случаев (p>0,5).

В группе больных, получавших лечение Вифероном, ремиссия отсутствовала достоверно чаще у детей с ХГВ в форме микст-инфекции, чем у детей с HBV-моноинфекцией (p0,5).

На фоне применения парентеральных препаратов рекомбинантного ИФН-?, у наблюдавшихся детей (всего – 31 человек) отмечались побочные эффекты: гриппоподобный синдром у 10, миалгия у 2, тромбоцитопения у 6, гранулоцитопения у 4, повышенная нервная возбудимость – у 1 ребёнка. Тогда как ни у одного из пациентов, получавших виферонотерапию, побочных реакций не отмечалось.

В ходе динамического наблюдения проводилось исследование концентрации ДНК HBV в сыворотке крови больных полуколичественным методом. С этой целью исследовались образцы крови, взятые перед началом лечения, через 3, 6, 9 и 12 месяцев от начала интерферонотерапии. Полученные результаты представлены на рисунке 1.

Как видно из данных, приведенных на рисунке 1, у детей с тяжелой соматической патологией лечение хронического гепатита В препаратами рекомбинантного интерферона не приводило к значительному снижению концентрации ДНК HBV, определяемой полуколичественным методом. Достоверных различий в динамике титров ДНК HBV между больными с различными генотипами вируса выявлено не было. Невысокая эффективность препаратов рекомбинантных интерферонов в виде моно- и комбинированной терапии может быть объяснена состоянием глубокой иммуносупресии пациентов, т.к. многие из них получали массивные противорецидивные курсы полихимиотерапии цитостатиками.

Выводы:

1. Более чем у половины детей с HBV-инфекцией, протекающей на фоне соматических заболеваний обнаруживается генотип D. Генотип А выявляется у 5,6%,Е – у 4,5% пациентов. Генотипы B, C, F не обнаруживались ни у одного обследованного. Сыворотка крови 13,3%больных была положительной одновременно в отношении нескольких генотипов. Почти у ? детей выявляется неклассифицируемый генотип HBV.
2. Распространенность генотипов HBV не зависит от характерасоматической патологии.
3. При хроническом гепатите В у детей с соматической патологией, леченых препаратами рекомбинантного интерферона a, первичная биохимическая ремиссия формируется у 10%, стабильная биохимическая ремиссия – у 13,4%, полная длительная ремиссия – у 24,5%, отсутствие ремиссии – у 40% больных.
4. Эффективность лечения при хроническом гепатите В у детей с соматической патологией не имеет различий при использовании парентеральных и ректальных форм рекомбинантного интерферона альфа.
5. Побочных эффектов у больных с хроническим гепатитом В, протекающим на фоне соматической патологии на фоне лечения Вифероном® не наблюдалось, в отличие от пациентов, получавших парентеральные препараты рекомбинантного альфа интерферона.
6. Эффективность интерферонотерапии при хроническом гепатите B у детей с соматической патологией не зависит от генотипа HBV.

ЛИТЕРАТУРА

o Моисеенко Е.И., Смирнов А.В., Маякова С.А., Россина А.Л., Гаврилова Е.И., Аббасова А.Г.. – “Лечение хронических вирусных гепатитов у детей с гемобластозами Интроном А” 2-й Съезд детских онкологов, гематологов России” Сборник трудов. Ростов-на-Дону 2001г., стр.131.
o Смирнов А.В., Малиновская В.В., Учайкин В.Ф., Чередниченко Т.В., Сырьева Т.Н.- «Применение интерферонов при лечении хронических вирусных гепатитов у детей со злокачественными новообразованиями» V Российский съезд врачей-инфекционистов. Тезисы докладов, 15-17 декабря 1998 г., Москва, стр.295 – 296.
o Смирнов А.В., Россина А.Л., Сырьева Т.Н., Учайкин В.Ф. – “Вирусные гепатиты у детей с соматической патологией” – “Педиатрия. Специальный выпуск “Инфекционные болезни у детей””, 2001 г., стр.18-22.
o Смирнов А.В., Россина А.Л., Чередниченко Т.В., Сырьева Т.Н., Маякова С.А., Малиновская В.В., Молчанова Е.А., Моисеенко Е.И., Поляков В.Г., Учайкин В.Ф. – “Применение Виферона при лечении хронических вирусных гепатитов у детей с соматической патологией” – “Педиатрия. Специальный выпуск “Инфекционные болезни у детей””, 2001 г., стр.62-67.
o Учайкин В.Ф., Смирнов А.В., Чередниченко Т.В., Сырьева Т.Н., Россина А.Л., Кудрявцев А.Н.. – «Гепатит В у детей с соматической патологией» – Журнал «Педиатрия» №6, 1999 г., стр.24-29.
o Чередниченко Т.В., Малиновская В.В., Сырьева Т.Н., Россина А.Л., Смирнов А.В., Гаврилова Е.И., Моисеенко Е.И.. – “Применение Виферона при лечении хронических вирусных гепатитов у детей с тяжелой соматической патологией”, VIII Российский национальный конгресс “Человек и Лекарство” Тезисы докладов, 2-6 апреля 2001 г. стр. 251.
o Feigin L., Cherry M. – Textbook. Infectious Diseases., V.1-2, 1245p, 1998.
o Graxi A., Almasio P., Schlam S. – Journal of Viral Hepatitis, 1996, 3, 273-276
o Lindh M., Anderson A.S., Gusdal A/ – “Genotypes, nt 1858 variants and geographic origin of hepatitis B virus – large-scale analysis using a new genotyping method”, J.Infect.Dis., 1997, vol., p.1285-1293.
o Lindh M., Gonzales J., Norcrans G., Horal P. – “Genotyping of hepatitis B virus by restriction pattern analysis of a pre-S amplicon”, J.Virol.Methods, 1998, vol72, p.163-174.
o Magnius L., Norder H. – “Subtypes, genotypes and molecular epidemiology of the hepatitis B virus as reflected by sequence variability of the S-gene”, Intervirology, 1995, vol. 38, p.24-34.
o Mizokami M., Nakano T., Orito E., Tanaka Y., Sakugava H., Mukaide M., Robertson B. – “Hepatitis B virus genotype assignment using restriction fragment length polymorphism patterns”, FEBS Lett., 1999, vol.450, p.66-71.
o Naito H.S., Hayashi S., Abe K. – “The entire nucleotide sequence of two hepatitis G virus isolates belonging to a novel genotype: isolation in Myanmar and Vietnam”, J.Gen.Virol., 2000, vol 81, p.189-194.
o Naito H.S., Hayashi S., Abe K. – Rapid and specific genotyping system for hepatitis B virus corresponding to six major genotypes by PCR using type-specific primers”, J.Clin.Microbiol, 2001, vol.39, №1, p. 362-364.
o Norder H., Couroucee A., Magnius L. – “Complete genomes, phylogenetic relatedness and structural proteins of six strains of the hepatitis B virus, four of vich represent two new genotypes”, Virology, 1994, vol. 198, p.489-503.
o Okamoto H., Tsuda F., Sakugawa H., Sastrosoewignjo R., Imai M., Miyakawa y., Mayumi M. – “Typing hepatitis B virus by homology in nucleotide sequence: comparison of surface antigen Subtypes”, J.Gen.Virol, 1988, vol. 69, p.2575-2583.
o Shih J., Cheung L., Alter H., Lee L., Gu J. – “Strain analysis of hepatitis B virus on the basis of restriction endonuclease analysis of polymerase chain reaction products”, J.ClinMicrobiol.,1991, vol. 29, p.1640-1644.
o Stuyver L., Gendt S., Geyt C., Zoulim F., Fried M., Schinazi R, Rossau R. – “A new genotype of hepatitis B virus: complete genome and phylogenetic relatedness”, J.Gen.Virol., 2000, vol.81, p.67-74.
o Uchihara M., Izumi N., Yoshiniori S. et al. – “Interferon therapy for chronic hepatitis C in hemodialysis patients: increased serum levels of interferon” – Nephron, 1998, V.80, N.1, p.51-56
o Zuckerman A. – “More than third of world’s population has been infected with hepatitis B virus” – Brit.Med.J., 1999, V.318, p.1213

Когда Вы начинаете профилактику?

Опрос анонимный

• Когда все вокруг говорят, что началась эпидемия, но пока никто из близких и сотрудников на работе не заболел
• Когда один из членов семьи заболел
• Когда на работе/в детских садах/школах заболели более 10 человек из нашего коллектива

 Загрузка …

Пройти другие опросы

Читайте также:

• 
  

  

  Возбудители вирусных инфекций

• 
  

  

  Вирусы человека

• 
  

  

  Как лечить цитомегаловирус