Журнал «Иммунология» №4, ТОМ 29/2008, с. 227-228
М.Г.Карташова, В.В.Малиновская
МОНИКИ имени М.Ф.Владимирского, НИИЭМ имени Н.Ф.Гамалеи
Частое возникновение саркомы Капоши (СК) при иммунодефицитных состояниях различного генеза (ВИЧ-инфекция, ятрогенное воздействие иммуносупрессивных препаратов при пересадке внутренних органов или на фоне лечения больных системными заболеваниями и др.) или при наличии других злокачественных новообразований и лимфопролиферативных процессов свидетельствует о том, что в основе патогенеза этого заболевания лежит иммуносупрессия [5].
Гуморальному иммунитету отводится ведущая роль в специфической противовирусной защите как основному фактору распознавания инфекционного агента, его блокировании и последующей элиминации из организма [6]. Основное значение в противовирусной резистентности имеет клеточный иммунитет [9, 14]. Изменение количественного содержания В-лимфоцитов в крови служит одним из важных критериев нарушения в системе В-лимфоцитов, недостаточность которой ведет к иммунодефицитным заболеваниям [10]. В последние годы важная роль в развитии СК отводится системе цитокинов. В настоящее время показана ведущая роль цитокинов в регуляции межклеточных взаимодействий, как в норме, так и при различных патологических процессах, таких как инфекционно-воспалительные, аутоиммунные, аллергические реакции, в том числе и в генезе опухолей.
Универсальность действия цитокинов связана с полипептидной природой и участием в формировании регуляторных сигналов для клеток-мишеней при взаимодействии на организм различных факторов, в том числе и на кожу. Процесс обычно начинается с активации цитокинов первой линии реагирования – ИЛ1, ФНО?, интерферонов, которые в дальнейшем стимулируют каскад других цитокиновых реакций. Универсальным фактором, как неспецифической системы резистентности, так и иммунорегуляции, является система интерферонов. У больных СК значительно снижена продукции интерферонов-? и -g в ответ на специфические индукторы как in vitro [13], так и in vivo [7]. В сыворотке крови больных всеми типами СК также обнаруживается высокое содержание аномального кислотолабильного интерферона-? со значительно сниженной функциональной активностью [12]. Таким образом, важная роль иммунных нарушений в развитии СК позволяет рассматривать состояние иммунного статуса в качестве основного прогностического фактора течения различных типов этого заболевания.
Учитывая важную роль вирусной инфекции в этиопатогенезе СК, а также значение нарушений иммунной системы, актуальным представляется разработка эффективных методов коррекции выявленных нарушений иммунитета с помощью различных иммунотропных и противовирусных средств [4]. Препараты интерферона являются иммуномодуляторами, оказывающими влияние на процессы дифференцировки, рекрутирования, а также повышающими функциональную активность эффекторных клеток иммунной системы, прежде всего Т-лимфоцитов и моноцитов/макрофагов. Под их действием повышается эффективность иммунного распознавания антигена, и усиливаются фагоцитарная и цитолитическая функции, направленные на элиминацию возбудителя или антигенно измененных клеток [3]. Одним из препаратов интерферона является рекомбинантный интерферон-?, используемый в онкологической практике не только в связи с его иммунорегуляторным и прямым противоопухолевым действием, но и способностью ингибировать ангиогенез путем снижения экспрессии гена b-FGF [11]. В исследованиях in vitro также показано ингибирующее влияние интерферона-? на рост клеточных линий СК [8].
В настоящее время для лечения СК чаще используются интрон-А, реаферон, берофор, роферон-А, которые могут применяться в виде монотерапии или в комбинации с цитостатическими препаратами [15]. Существенным недостатком терапии перечисленными препаратами интерферонов является необходимость их частого инъекционного введения в достаточно высоких дозах, а также побочные эффекты (гриппоподобный синдром и др.), которые тяжело переносятся больными.
Подобных недостатков лишен препарат рекомбинантного интерферона -?2b – виферон. В его состав входят мембраностабилизирующие препараты – антиоксиданты – витамины Е и С в терапевтически эффективных дозах. Это усиливает противовирусную и иммуномодулирующую активность препарата в 10-14 раз по сравнению с препаратом интерферона-?2b реафероном [1]. Применение его позволяет снизить суточную дозу интерферона при однократном введении и пролонгировать его действие. Лекарственная форма препарата – ректальные суппозитории также обеспечивает уменьшение побочных реакций, характерных для парентерального введения препаратов интерферона, таких как повышение температуры, гриппоподобный синдром [2].
В группу обследованных вошли 54 больных с хронической формой идиопатического типа СК, среди которых было 46 мужчины и 8 женщин в возрасте от 28 до 88 лет (в среднем 60,2 года) и сроком заболевания от 3 до 20 лет (в среднем 8,5 года). У 48% больных процесс носил ограниченный характер, у 52% – распространенный (в 5 случаях с вовлечением слизистых оболочек). У 33% патологический процесс был представлен пятнами; у 55% – пятнами, узелками и бляшками, у 12% – на фоне пятнистых и инфильтративных элементов имелись опухолевые узлы. В 38% случаях были выявлены признаки лимфостаза стоп и/или голеней.
При комплексном иммунологическом обследовании у 67% больных выявлена супрессия естественной цитотоксичности, проявляющаяся снижением числа NK, CD16-56+ клеток и зрелых В-лимфоцитов (CD20+) в 2 – 2,5 раза, что определяет недостаточность противовирусной и противоопухолевой защиты организма и является основанием для иммунокорригирующей терапии в комплексном лечении СК. Только у 17% больных повышен уровень готовности к апоптозу (CD95+ клеток, экспрессирующих маркер апоптоза). В то же время для больных СК важен повышенный уровень апоптоза как механизма элиминации опухолевых клеток. У 83% больных идиопатическим типом СК выявлено снижение митоген-индуцированного ИФН?, что требует обязательной иммунокоррекции.
С учетом вышеизложенного, нами был разработан метод терапии больных хронической формой идиопатического типа СК, основанный на внутримышечном введении проспидина по 0,1 г в день (на курс 3,0г) в сочетании с ректальными суппозиториями “виферон” по 1 свече 3 млн. МЕ 2 раза в день (через 12 часов) в течение 10 дней (на курс 60 мл МЕ).
Оценка эффективности проводилась на основании динамики клинической картины заболевания, показателей иммунного и интерферонового статуса, а также продолжительности периода ремиссии.
Переносимость такого лечения в каждом случае была удовлетворительной, только у 5 больных отмечались побочные эффекты в виде головокружения после инъекций проспидина, проходившие самостоятельно и не требовавшие отмены препарата.
Метод показал достаточно высокую клиническую эффективность: у каждого из больных отмечалось уплощение и снижение интенсивности окраски большинства очагов поражения, разрешение некоторых пятнистых и узелковых очагов, уменьшение явлений лимфостаза. В сроки наблюдения от 7 до 14 месяцев (в среднем 11,6±2 месяца) обострение заболевания было отмечено в 2 случаях, на 8 и 9 месяцы; средняя продолжительность ремиссии составляла 11,4±1,8 месяца.
Включение виферона в комплексное лечение больных СК привело к коррекции числа В-звена и нормализации цитотоксического потенциала (NK и CD8+кл. – цитотоксических Т-лимфоцитов), определяющего противоопухолевый эффект иммуномодуляторов. При анализе показателей интерферонового статуса после лечения отмечалась нормализация сывороточного ИФН и вирус-индуцированная продукция ИФНa у 67% больных, у 33% она оставалась сниженной, что требовало повторных курсов виферонотерапии. Сниженные уровни ИФНg не изменялись, однако размах колебаний min-max показателей относительно Ме уменьшался, что свидетельствовало об увеличении числа больных с нормализацией или тенденцией к нормализации продукции интерферонов.
Таким образом, после лечения вифероном отмечалась тенденция к нормализации иммунного и интерферонового статуса у больных СК. Повышалось число больных с нормальными уровнями CD3+кл., CD4+кл., CD8+кл., CD20+кл., NK, CD16-56+кл., IgG, IgM, сИФН. Уровень CD95+кл. превышал показатели контрольной группы (здоровые доноры) в 2 раза. Полученные данные показывают, что включение виферона в комплексную терапию позволяет достигнуть высокой клинической эффективности и продолжительных периодов ремиссии (11,4±1,8 мес.), однако сниженный уровень ИФН? у ряда больных является основанием для продолжения виферонотерапии.
Иммунологический мониторинг за эффективностью иммунокоррекции в комплексной терапии СК должен включать оценку противовирусной защиты (NK, цитотоксические Т-лимфоциты – CD8+кл., спонтанную оксидазную активность нейтрофилов, IgG).
Литература
1. Деленян Н.В., Ариненко Е.Н., Мешкова Е.Н. и др. Виферон // Руководство для врачей под ред. В.В.Малиновской М. 1997.
2. Джуминго П.А. Интерферонообразование и продукция специфических антител в процессе комбинированной терапии реафероном и антиоксидантами у больных простым рецидивирующим герпесом // Дисс… канд. мед. наук М. 1990.
3. Ершов Ф.И. Система интерферона в норме и при патологии // М., Медицина 1996.
4. Карташова М.Г. “Тактика коррекции нарушений иммунного и интерферонового статуса у больных саркомой Капоши с сопутствующими инфекциями урогенитального тракта”// Автореф… дисс. канд. мед. наук, М. 2004.
5. Молочков А.В., Казанцева И.А., Гурцевич В.Э. Саркома Капоши // М.: «БИНОМ», 2000, 144 с.
6. Плейфер Дж. Наглядная иммунология // М., «ГЭОТАР Медицина» 1998, 95 с.
7. Фараджев З.Г., Бухова В.П., Авербах Е.В. Изучение взаимосвязи показателей интерферонового и иммунного статуса у больных злокачественными лимфомами кожи и саркомой Капоши и их коррекция реафероном // Вестн. дерматол. и венерол. 1991, №8, с.20-23.
8. Chang.J., Renne R., Dittmer D., Ganem D. Inflammatory cytokines and the reactivation of KSHV lytic replication // Virology 2000 vol.266, #1, p.17-25.
9. Corey L. First – episode, reccurent, and asymptomatic herpes simplex infectiones. J. Am Acad Dermatol. 1988; 18: 169-172.
10. Hamilton R. // The Herpes Book – Los Angeles, 1980, 206 p.
11. Karp J., Pluda J., Yarchoan R. AIDS-related Kaposi;s sarcoma:A template for the transketion of molecular pathogenesis into targetid therapeutic approaches // Hematol. Oncol. Clin. North Am. 1996, vol.10, p.1031.
12. Oliwce P.T., Friedman R.M. // Lab. Invest. 1983, vol.49, p.4-18.
13. Pandollei F., Capobianchi M., Matricardi P. // Scand. J. Immunol. 1985, vol.21, p.310-315.
14. Pereira F.A. Herpes simplex: evolving concepts. J. Am Acad Dermatol 1996; 35: 503-520.
15. Tur E., Brenner S.W. Classic Kaposi’s sarcoma: Low dose Interferon alfa treatment //Austral.J. Dermatol. 1997, vol.38(Suppl.), Abstr.2374.
Загрузка …
