М.Г.Газазян, А.В. Хардиков.
Кафедра акушерства и гинекологии Курского государственного медицинского университета, Курск
E-mail: khardikov-alex@mail.ru
Хронические воспалительные процессы придатков матки являются одной из основных причин стремительного ухудшения репродуктивного потенциала женщин, приводя не только к снижению фертильности и бесплодию, но и оказывая отрицательное влияние на течение беременности. Многими исследованиями доказано наличие изменений иммунитета на локальном и системном уровнях при хронических сальпингоофоритах (ХСО) во время обострения и обоснована целесообразность применения иммунокорригирующих препаратов в курсе лечения ХСО [1,2,3,7,8,9]. Обоснована необходимость иммунокоррекции во время беременности с целью профилактики перинатальной патологии при инфекционно-воспалительных заболеваниях у беременных[4]. Однако состояние иммунитета у пациенток с ХСО во время ремиссии изучено недостаточно, и нет четких рекомендаций по иммунокоррекции, как элемента прегравидарной подготовки у данной категории пациенток.
Целью работы явилось улучшение исходов беременности у женщин с ХСО путем изучения состояния иммунной системы и разработки иммунокорригирующей прегравидарной подготовки.
Пациенты: исследовано состояние иммунной системы у 240 пациенток с эндоскопически верифицированным диагнозом ХСО без сопутствующей гинекологической и тяжелой соматической патологии. На втором этапе проведено наблюдение за течением беременности, родов и послеродового периода у 175 пациенток с ХСО, разделенных на 2 группы: 1 группа – 84 женщины, беременность у которых наступила без прегравидарной подготовки и 2 группа – 91 пациентка, беременность у которых наступила после иммунокорригирующей прегравидарной подготовки. Контрольная группа представлена 80 женщинами без воспалительных заболеваний женских половых органов, сопоставимыми с пациентками исследуемых групп по возрасту, паритету, соматическому статусу.
Методы: с целью оценки иммунного статуса у пациенток с ХСО в сыворотке крови определяли субпопуляционный состав лимфоцитов: CD4, CD8, CD16, CD95, клетки HLA-DR; концентрацию ФНО-?, ИЛ-1?, ИЛ-4, ИЛ-6, ИФН-?. Фенотип лимфоцитов определяли непрямым иммунопероксидазным методом с использованием моноклональных антител (ТОО «Сорбент», г.Москва). Количественная оценка уровней ФНО-?, ИЛ-1?, ИЛ-4. ИЛ-6, ИФН-? проводилась методом твердофазного иммуноферментного анализа с использованием тест-систем Рrосоn (ООО «Протеиновый Контур», г. Санкт-Петербург). Для наблюдения за течением беременности применяли ультразвуковой метод (УЗИ) с допплерметрией (Аппарат Алока-3500). Гистологический метод использован при исследовании плаценты после родов.
Для коррекции иммунной системы нами использованы препараты, обладающие избирательным действием на наиболее измененные звенья данной системы. По литературным данным Виферон способствует увеличению выработки ИФН-?, активирует Т- и В- лимфоциты, восстанавливая их фенотипический состав [4,5,6]. Деринат нормализует содержание клеток CD16 и HLA-DR, снижает количество CD95 лимфоцитов, не влияет на содержание цитотоксических Т-клеток, снижает концентрацию ФНО-? в сыворотке крови, повышает уровень ИЛ-4 [8,3]. Иммунофан нормализует содержание CD4, CD16 лимфоцитов, снижает концентрацию ФНО-?, ИЛ-1?, ИЛ-6 в плазме крови [2,3]. Лонгидаза нормализует в периферической крови абсолютное содержание Т-хелперов, клеток CD16 и CD95, корригируя представительство HLA-DR лимфоцитов, нормализует выработку ИФН-? и ИФН-?, снижает содержание ФНО-?, ИЛ-1?, ИЛ-6 и не влияет на концентрацию ИЛ-4 [1,3].
Статистическая обработка полученных данных проводилась с использованием критерия Стъюдента и критерия z. Различия средних величин считали достоверными при р?0,05.
Полученные результаты
Клиническое течение ХСО в исследуемой группе имело следующие особенности: обострения возникали 1–2 раза в год, протекали с умеренным тазовым болевым синдромом, умеренной или незначительной экссудацией в области малого таза по данным УЗИ. При бактериологическом исследовании и обследовании методом ПЦР выявлялась моноинфекция, вирусная, микст-инфекция, баквагиноз. В яичниках эпизодически возникали функциональные кисты, поддававшиеся консервативной терапии, апоплексии. При лапароскопии обнаруживались перитубарные спайки, гидатиды, деформация, окклюзия труб, атрофия фимбрий, гидросальпинкс, спаечный процесс 1-2 степени в малом тазе, функциональные кисты яичников, что требовало выполнения реконструктивно-пластических операций на придатках матки. Изменения репродуктивной функции проявлялись высокой частотой невынашивания, хронической фетоплацентарной недостаточности, внутриутробного инфицирования, наличием бесплодия в течение 1-3 лет.
У 100% пациенток с ХСО вне беременности были выявлены достоверные (р?0,05) изменения иммунного статуса во время ремиссии заболевания, затрагивавшие различные звенья, что иллюстрируют таблицы 1 и 2. У 95,8% пациенток имелись стойкие изменения фенотипического состава лимфоцитов сыворотки крови, достоверное снижение количества клеток CD4, обладающих хелперной активностью, и увеличение содержания цитотоксических Т-лимфоцитов CD8 (р?0,05). Иммунорегуляторный индекс (CD4/CD8) у женщин с ХСО был снижен до 1,0 (у здоровых -1,8 ±0,2). У пациенток с ХСО наблюдалось существенное (р?0,05) увеличение количества NК-клеток (CD16), клеток-индукторов апоптоза (CD95) и количества клеток, несущих маркеры поздней активации (HLA-DR), по сравнению со здоровыми женщинами (Таблица1).
Таблица 1
Фенотипический состав лимфоцитов в сыворотке крови у женщин с ХСО во время ремиссии и при беременности в исследуемых группах (без прегравидарной подготовки и после иммунокоррекции)
| Фенотип лимфоцитов |
Здоровые женщины n=80 |
Пациентки с ХСО во время ремиссии n=240 |
1 группа (без прегравидарной подготовки) |
2 группа (после прегравидарной подготовки) |
| CD4 % | 42,9±3,5 | 32,4±2,9* | 33,7±3,3** | 41,0±2,7 |
| CD8 % | 23,5±2,0 | 32,2±2,1* | 31,5±2,2** | 26,3±2,0 |
| CD16 % | 7,4±0,5 | 9,7±0,8* | 9,4±0,5** | 8,0±0,4 |
| CD95 % | 9,3±0,6 | 11,5±0,6* | 10,8±0,6** | 8,9±0,5 |
| HLA-DR % | 20,4±2,5 | 26,5±1,4* | 42,9±3,5** | 42,9±3,5 |
*р?0,05 при сравнении со здоровыми женщинами
** р?0,05 при сравнении между 1 и 2 группами
При ХСО во время ремиссии у 87,9% пациенток сохранялись существенные (р?0,05) изменения в содержании интерлейкинов в сыворотке крови в виде гиперпродукции ФНО-?, ИЛ-1?, ИЛ-6, изменения концентрации ИЛ-4 (достоверное (р?0,05) повышение у 37,1% и снижение у 49,2% по сравнению со значениями у здоровых женщин. У 85,8% пациенток с ХСО выявлено значительное снижение концентрации ИФН–? в сыворотке крови по сравнению с пациентками контрольной группы (р?0,05) (Таблица 2).
Таблица 2
Концентрация ФНО-?, ИЛ-1?, ИЛ-4, ИЛ-6 и ИФН-? у пациенток с ХСО во время ремиссии и при беременности (без прегравидарной подготовки и после иммунокоррекции)
| Показатель |
Здоровые женщины n=80 |
Пациентки с ХСО во время ремиссии n=240 |
1 группа (без прегравидарной подготовки) |
2 группа (после прегравидарной подготовки) |
| ФНО-?пкг/мл | 198,5±15,8 | 237,8±16,1* | 234,5±14,8** | 196,2±12,5 |
| ИЛ-1? пкг/мл | 133,6±15,3 | 203,6±*14,8* | 199,3±18,6** | 141,9±11,5 |
| ИЛ-4 пкг/мл | 124,9±10,8 | 137,2±15,6 | 182,6±14,7** | 147,3±10,6 |
| ИЛ-6 пкг/мл | 61,2±8,5 | 89,4±8,7* | 86,4±8,9** | 69,3±7,2 |
| ИФН-?пкг/мл | 52,65 ±2,41 | 43, 28±2,88* | 44,91±2,34** | 51,48±2,19 |
*р?0,05 при сравнении со здоровыми женщинами
** р?0,05 при сравнении между 1 и 2 группами
Выявленные у пациенток с ХСО изменения в виде нарушения фенотипического состава лифоцитов, выработки регуляторного ИЛ-4, гиперпродукции провоспалительных цитокинов и снижения продукции ИФН –?, сохраняющиеся во время ремиссии, свидетельствуют о стойком нарушении процессов регуляции в иммунной системе и необходимости их адекватной коррекции, заключающейся в восстановлении фенотипического состава лимфоцитов, снижении концентрации провоспалительных цитокинов путем элиминации продуктов, активирующих их перманентную гиперпродукцию и путем непосредственного воздействия на иммунокомпетентные клетки, нормализации выработки ИЛ-4 и активации выработки эндогенного интерферона. Различными авторами доказано наличие стойких нарушений в антиоксидантной системе у пациенток с ХСО и их взаимосвязь с функционированием системы иммунитета, что требует применения антиоксидантов при проведении иммунокоррекции [2,3,9,10].
На основании полученных результатов, а также учитывая данные литературы, была использована следующая методика прегравидарной иммунокорригирующей подготовки у пациенток с ХСО: в течение 1-го менструального цикла 3 сеанса дискретного плазмофереза с интервалом 48 часов, ректальные свечи Виферон-500 через 12 часов в течение 14 дней. В течение следующего цикла – Деринат- 1,5% раствор по 5,0 мл внутримышечно с интервалом 48 часов – №10, Энтеросгель по 30,0 3 раза в день в течение 7 дней и Мексикор (Мексидол) по 2,0 мл внутримышечно с интервалом 24 часа-№15. Во время 3-го менструального цикла- Иммунофан 0,005% раствор по 1,0 через 48 часов внутримышечно №5 или Лонгидаза по 3000 МЕ внутримышечно через 48 часов №7 и Токоферола ацетат по 100мг внутрь через 48часов №15.
При анализе течения беременности, родов и послеродового периода установлено, что иммунокорригирующая подготовка оказывает существенное положительное влияние на данные показатели, что иллюстрирует Таблица 3.
Таблица 3
Частота осложнений беременности и родов у пациенток с ХСО без прегравидарной подготовки и после иммунокоррекции
|
Показатель |
1 группа (без прегравидарной подготовки) |
2 группа (после прегравидарной подготовки) |
|
Частота осложнений в 1 триместре |
86,9% |
52,7%* |
| Угроза прерывания беременности в 1 триместре |
47,6% |
37.4%* |
|
Частичная отслойка хориона и ретрохориальная гематома |
23,8% |
15,4%* |
| Замершая беременность |
8,3% |
2,2%* |
|
Внематочная беременность |
8,3% |
3,3%* |
|
Самопроизвольное прерывание во втором триместре |
8,3% |
3,3%* |
|
Угроза прерывания беременности во 2 триместре |
60,7% |
23,1%* |
|
Преждевременные роды |
16,7% |
5,5%* |
|
Хроническая фетоплацентарная недостаточность и задержка внутриутробного развития плода |
56,0%, |
31,9%* |
|
Внутриутробное инфицирование |
50,0% |
15,4%*. |
|
Перенашивание беременности |
8,3% |
3,3%* |
|
Гестационный пиелонефрит |
22,6% |
8,8%* |
|
Осложненное течение родов- всего |
83,3% |
52,7%* |
|
Преждевременное излитие околоплодных вод |
56.0% |
36,2%* |
|
Аномалии родовой деятельности |
66,7% |
18,7%,* |
|
Меконий в околоплодных водах |
50,0% |
20,9%* |
|
Гипоксия плода в родах |
27,4% |
15,4%* |
|
Кесарево сечение |
– 34,5% |
14,3%.* |
|
Разрывы мягких родовых путей |
63,1% |
37,4%* |
|
Осложнения в послеродовом периоде |
29,8% |
12,1%* |
*р?0,05
Частота осложнений во всех триместрах беременности в группе без прегравидарной подготовки была значительно выше, чем у женщин после иммунокоррекции (р?0,05). Осложненное течение родов существенно чаще наблюдалось у беременных без прегравидарной подготовки по сравнению с пациентками, которым проводилась прегравидарная иммунокорригирующая подготовка (р?0,05). Родоразрешение путём кесарева сечения также значительно чаще производилось у женщин 1 группы (р?0,05). Проведение прегравидарной иммунокорригирующей терапии способствовало уменьшению травматизации мягких родовых путей в 1,7 раза. В послеродовом периоде осложнения в виде субинволюции матки, эндометрита, метротромбофлебита наблюдались в 2,5 раза реже у женщин 2 группы (р?0,05). Средняя масса новорождённых детей у пациенток с ХСО в 1 группе составила 3041 ±136 г., во 2 группе масса детей при рождении была достоверно выше – 3352 ±128 г (р?0,05).
В группе без прегравидарной подготовки у 28,9% новорожденных при рождении оценка по шкале Апгар была менее 7 баллов, у женщин после прегравидарной подготовки только 18,2% детей имели при рождении оценку 6 баллов и ниже (р?0,05). У пациенток 1 группы наблюдалась более высокая заболеваемость новорожденных, чем во 2 группе – 94,44% и 69,43% соответственно (р?0,05). Спектр заболеваний практически не различался. Превалировали желтухи новорожденных и нарушения гемоликвородинамики, несколько реже наблюдались пневмопатии, гипотрофии, манифестация внутриутробных инфекций (врожденные пневмонии, омфалит, везикулопустулез, конъюнктивит). У 2,4% детей в 1 группе имелись врожденные пороки развития: косолапость и гипоспадия, во 2 группе врожденных пороков не было зарегистрировано. При гистологическом исследовании плаценты патологические изменения значительно чаще выявлялись у женщин 1 группы – в 88,9% случаев, во 2 группе данный показатель составил 64,8% (р?0,05). Преобладали изменения в виде отложения материнского фибриноида – 44,4% и 27,5%, дегенеративно-дистрофические изменения выявлены у 27,8% и 14,3% женщин и воспалительные – плацентиты, базальные децидуиты и амниониты у 16,7% и 8,8% пациенток соответственно.
При сравнении показателей клеточного звена иммунитета у беременных исследуемых групп установлено, что проведение прегравидарной иммунокоррекции способствовало увеличению содержания лимфоцитов СD4, и существенному (р?0,05) снижению количества лимфоцитов СD8, СD16 и СD95 и клеток HLA-DR, количество которых достоверно не отличалось от показателя у здоровых женщин (р?0,05) У пациенток без прегравидарной иммунокоррекции содержание лимфоцитов СD4, СD8, СD16, СD95, а также клеток HLA-DR при беременности практически не изменялось по сравнению со значениями, имевшимися до беременности (Таблица 1). Иммунорегуляторный индекс (CD4/CD8) у пациенток 1 группы оставался сниженнным до 1,1 во 2 группе он увеличивается до 1,5.
У беременных без прегравидарной иммунокоррекции выявлялись достоверно более высокие концентрации ФНО-?, ИЛ-1?, ИЛ-6 и ИЛ-4 по сравнению с пациентками после ее проведения(р?0,05). Содержание ФНО-?, ИЛ-1?, ИЛ-6 и ИЛ-4 в сыворотке крови у беременных с ХСО после проведения прегравидарной подготовки не отличалось от аналогичных показателей у женщин контрольной группы (Таблица 2).
У женщин с замершей беременностью и при самопроизвольном аборте абсолютные значения концентраций ФНО-?, ИЛ-1? и ИЛ-6 были максимальными и составили соответственно 363,7±12,5пкг/мл, 295,7±9,9пкг/мл и 198,5±9,7пкг/мл, существенно не различаясь в сравниваемых группах (р?0,05).
Проведение иммунокорригирующей прегравидарной подготовки способствовало увеличению выработки сывороточного ИФН–?, концентрация которого во 2 группе была существенно выше, чем в 1 группе (р?0,05), что свидетельствует об эффективности предложенного метода иммунокоррекции (Таблица 2).
Проведенное исследование доказывает наличие стойких изменений в системе иммунитета при ХСО, сохраняющихся при ремиссии, которые оказывают неблагоприятное влияние на течение беременности, родов, послеродового периода и состояние новорожденных у данного контингента женщин. Проведение доказательной иммунокорригирующей прегравидарной подготовки обеспечивает снижение частоты осложнений беременности, родов и в послеродовом периоде, улучшает перинатальные исходы. Проведение иммунокорригирующей прегравидарной подготовки целесообразно и при отсутствии патологических изменений со стороны исследуемых показателей иммунной системы. Основаниями для этого являются во-первых наличие хронического воспаления, которое всегда существует на фоне нарушений функционирования данной системы, а во вторых невозможность проведения полного всестороннего обследования иммунной системы для выявления ведущего патогенетического звена. Все звенья системы иммунитета функционируют в тесной взаимосвязи и корригирующее воздействие на любое звено всегда нормализующе отражается и на работе других[3, 10].
Выводы: У пациенток с ХСО имеются стойкие нарушения в системе иммунитета в виде изменения фенотипического состава лимфоцитов, гиперпродукции провоспалительных цитокинов, нарушения выработки ИЛ-4 и снижения концентрации ИФН-?.
Беременность на фоне ХСО протекает с высокой частотой осложнений и неблагоприятных исходов.
Прегравидарная иммунокорригирующая подготовка по предложенной схеме способствует нормализации фенотипического состава лимфоцитов, восстановлению цитокинового баланса, увеличению выработки интерферона и позволяет снизить частоту осложнений и неблагоприятных исходов беременности у женщин с ХСО.
Литература
Караулов А.В., Юдина Е.А., Конопля А.А. Местный иммунитет при хроническом сальпингоофорите: коррекция лонгидазой //Российский иммунологический журнал. – 2008. – Т. 2 (11), № 2 -3. – С. 24-26.
Князева С.Г., Лазарев А.И., Рыбников В.Н. и др. Эффективность использвания мексидола и иммунофана у больных хроническим сальпингоофоритом // Фундаментальные исследования. – 2007. – № 12 (часть вторая). – С.347.
КонопляА.А., КарауловА.В., Конопля А.И., Гаврилюк В.П. Взаимосвязь коррекции иммунных и антиоксидантных нарушений со структурно-функциональными свойствами эритроцитов при хронических сальпингоофоритах – Курск: ГОУ ВПО КГМУ Росздрава, 2009. – 180 с.
Краснопольский В.И., Тареева Т.Г., Шугинин И.О., Малиновская В.В. и др. Профилактика перинатальной патологии при инфекционно-воспалительных заболеваниях у беременных. Пособие для врачей – М.,2004. – 20 с.
Малиновская В.В. Виферон–новый противовирусный и иммуномодулирующий препарат // Лечащий врач. -1998. – №1. – С34-37.
Малиновская В.В. Новый комплексный препарат Виферон и его применение в иммунореабилитации в педиатрической и акушерской практике // International Journal of Immunorehabilitation. – 1998. – №10. – С.76-85.
Нестеров И.П., Тотолян А.А. Иммунокорригирующая терапия инфекционно-воспалительных заболеваний женской половой сферы. – СПб., 2007. – 80 с.
Петров С.В.,Конопля А.И., Газазян М.Г. и др. Деринат как иммунокорректор нарушений иммунного статуса у больных хроническим сальпингоофоритом // Современные наукоемкие технологии. – 2005. – № 4. – С.96 – 97.
Юдина Е.А., Конопля А.А., Авершина О.В. и др. Антиоксидантная и иммуномодулирующая терапия хронического сальпингоофорита // Аллергология и иммунология. – 2008. – Т. 9, № 1. – С.76-77.
Ярилин А.А. Основы иммунологии: Учебник. – М.: Медицина, 1999. – 608 с.
Резюме
Влияние иммунокорригирующей прегравидарной подготовки на течение и исходы беременности у больных с хроническими сальпингоофоритами
М.Г.Газазян, А.В. Хардиков.
Кафедра акушерства и гинекологии Курcкого государственного медицинского университета, Курск
Целью работы явилось улучшение исходов беременности у женщин с хроническими сальпингоофоритами (ХСО) путем изучения состояния иммунной системы при ХСО и разработки иммунокорригирующей прегравидарной подготовки.
Исследовано состояние иммунной системы у 240 пациенток с ХСО во время ремиссии заболевания. На втором этапе прослежено течение беременности, родов,послеродового периода и перинатальные исходы у 175 женщин с ХСО, разделенных на 2 группы: у 84 пациенток беременность наступила без прегравидарной подготовки, 91 женщине проводилась имунокорригирующая подготовка.
Доказано, что у пациенток с ХСО имеются стойкие нарушения в системе иммунитета в виде изменения фенотипического состава лимфоцитов (CD4, CD8, CD16, CD95, клетки HLA-DR), гиперпродукции провоспалительных цитокинов (ФНО-?, ИЛ-1?, ИЛ-6), нарушения выработки ИЛ-4 и снижения концентрации ИФН-?. Беременность на фоне ХСО протекает с высокой частотой осложнений и неблагоприятных исходов. Прегравидарная иммунокорригирующая подготовка по предложенной схеме способствует нормализации фенотипического состава лимфоцитов, восстановлению цитокинового баланса, увеличению выработки интерферона и позволяет снизить частоту осложнений и неблагоприятных исходов беременности у женщин с ХСО.
Ключевые слова: сальпингоофорит, беременность, иммунокоррекция.
Summary
The influence of the immunocorrective pre-pregnancy treatment in patients with chronical salpingooophoritis on pregnancy and its outcomes.
M.G Gazazyan, A.V Khardikov.
Obstetrics & Gynecology Department of the Kursk State Medical University, Kursk
Objective: improvement of pregnancy outcomes in patients with chronic salpingooophoritis by studing of their immune status before and during pregnancy, developing of immunocorrective pre-pregnancy treatment.
Subjects: immune system in 240 patients with chronical salpingooophoritis in remission was studied on the first part of the study. Then pregnancy and its outcomes were studied in 175 patients with chronical salpingooophoritis, divided into two groups: 84 – without and 91 with immunocorrective pre-pregnancy treatment.
Methods: clinical, ultrasound, histological, immunological and statistical.
Results: It was proved, that patients with chronic salpingooophoritis have persistent disorders in immune system: disproportion in lymphocytes CD4, CD8, CD16, CD95, HLA-DR-cells, hyperproduction of pre-inflammatory cytokines (TNF-?, IL-1?, IL-6), disorders in production of IL-4 and decresed levels of interferon-?. The pregnancy in patients with chronic salpingooophoritis is characterized with high frequency of complications and unfavourable outcomes. Immunocorrective pre-pregnancy treatment leads to normalization of phenotypical proportion of lymphocytes, production of cytokines, increases level of interferon-? and allows to decrease incidence of pregnancy complications and unfavourable outcomes.
Key words: salpingooophoritis, pregnancy, immunocorrection.
Сведения об авторах
Газазян Марина Григорьевна
член-корр. РАЕН, доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой акушерства и гинекологии лечебного факультета Курcкого государственного медицинского университета. Тел. кафедры: 8 (4712) 52-98-80
Хардиков Александр Владимирович, кандидат медицинских наук, ассистент кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета Курcкого государственного медицинского университета.
305018 г. Курск, ул. Краснополянская д. 39, кв. 25.
Тел 8-905-042-68-04 e-mail: khardikov-alex@mail.ru
Загрузка …
