И.В.Нестерова, Л.В.Ломтатидзе*, Л.Н.Кокова*
Российский Университет Дружбы Народов, г.Москва
* Кубанский государственный медицинский университет, г.Краснодар
Система ИФН является важнейшей частью противовирусного иммунитета и обеспечивает быстрый противовирусный и протективный эффекты. Многочисленными авторами показано, что вирусы простого герпеса I типа способны предпринимать контрмеры и осуществлять повреждение системы ИФН, что затрудняет их элиминацию и способствует их длительной персистенции. У 108 пациентов в возрасте от 20 до 55 лет, страдающих хроническим орофациальным герпесом (HSV1), с упорно-рецидивирующим течением изучалось состояние системы интерферонов и основных механизмов противовирусного иммунитета с целью дальнейшей разработки методов интерфероно- и иммунотерапии. У всех пациентов имели место комбинированные нарушения ИФН статуса, выраженные в первую очередь в дефектах индуцированного синтеза ИФН? и ИФН?, и имунной системы. Разработана программа комбинированной интерфероно – и иммунотерапии, включающая: а) проведение базисной системной дифференцированной интерферонотерапии с применением рекомбинантного ИФН?2 в комплексе с антиоксидантами – виферона, б) реставрацию Т звена иммунной системы с использованием 10-дневных курсов изопринозина , в) восстановление ЕКК, НГ и их фагоцитарной активности, гуморального звена – базисный и поддерживающий курсы ликопида, обладающего мультипотентными свойствами. Описаны особенности лечения HSV1 в периоде обострения. Показана значимость заместительной терапии адекватными дозами виферона на первом этапе лечения и необходимость в дальнейшем снижении доз для осуществления интерферонкорригирующих и модулирующих воздействий для лиц с приобретенными вторичными дефектами в системе ИФН. Первичные, генетически обусловленные, нарушения в системе интерферона требуют проведения базисной пролонгированной виферонотерапии с последующим назначением постоянной заместительной терапии. Продемострирована выраженная клинико-иммунологическая эффективность разработанных подходов интерфероно- и иммунотерапии при хроническом упорно-рецидивирующем орофациальном герпесе (HSV1).
Ключевые слова: интерферонкорригирующая терапия, герпес, заместительная терапия, противовирусный иммунитет, виферон.
ИФН были открыты в 1957 г. Айзексом и Линдеманом [8] как факторы, определяющие феномен интерференции, т.е. распространение явления невосприимчивости, возникшей при первом контакте с вирусом, к повторному заражению другими вирусами. ИФН относятся к классу индуцибельных белков позвоночных. Они представляют собой гликопротеиды с молекулярной массой 20–30 кД. Ранее по происхождению различали 3 вида ИФН (?, ?, и ?) и 2 типа – I и II. ИФН? – вирусный или лейкоцитарный ИФН, в основном, продуцируется лейкоцитами, в том числе Т- и В-лимфоцитами, макрофагами, нейтрофильными гранулоцитами (НГ), эпителиальными клетками, плазмацитоидными дендритными клетками (пДК) и т.д. ИФН? – вирусный или фибробластный ИФН, продуцируется фибробластами, ИФН? – иммунный – регуляторный ИФН, в основном, продуцируется Т-лимфоцитами и естественными киллерными клетками (ЕКК). ИФН? и ИФН ? объединены в I тип, а ИФН? отнесен ко II типу ИФН. В настоящее время уже известно, что I тип семейства человеческих ИФН включает еще и дополнительные виды, например λ, κ, ω, ν. ИФН I и II типа реализуют свои эффекты через когнитивные рецепторные комплексы – соответственно интерфероновый α-рецептор (IFNAR) и интерфероновый ?-рецептор (IFNGR), присутствующие на поверхностных мембранах различных клеток [18]. При первом контакте с вирусами происходит немедленная активация врожденного иммунитета, в частности, продукция интерферонов I типа (ИФН) и провоспалительных цитокинов, которые инициируют последующее более позднее включение в активную работу механизмов противовирусного адаптивного иммунитета. Сенсорами врожденной иммунной системы являются три класса рецепторов, распознающих одно- и двух-цепочечную РНК и ДНК вирусов: ретиноидной кислоты индуцибельный ген I (RIG-I)-подобные рецепторы (RLRs), Toll-подобные рецепторы (TLRs), и нуклеотид олигомеризующий домен (NOD)- подобные рецепторы (NLRs). NLRs играют важную роль в продукции интерлейкина–1? (ИЛ-1?) в ответ на стимуляцию РНК вирусов. Роль RLRs и TLRs важна для запуска продукции ИФН I типа и провоспалительных цитокинов в различных типах клеток. RLRs необходимы для распознавания РНК-вирусов в разных клетках, в то время как плазмацитоидные денритные клетки (пДК) используют TLRs для детекции вирусной инвазии [19]. За распознавание вирусных АГ на поверхностной мембране клеток отвечают TLR4, в то время как TLR3, TLR7, TLR8, TLR9 распознают вирусные нуклеиновые кислоты на эндосомальной мембране пДК. После активации TLRs взаимодействуют с цитозольными адаптерными молекулами и активируют внутриклеточный сигнальный каскад, транскрипционные факторы – нуклеарный фактор-kВ и семейство ИФН регулирующих факторов, что ведет к повышению экспрессии нескольких сотен генов провоспалительных цитокинов, в первую очередь, ИФН?/?-отвечающих генов, многие из которых обладают прямым или непрямым противовирусным действием. В тоже время показано, что существует и TLR-независимые пути активации синтеза и продукции ИФН. Выделившиеся из инфицированных вирусами клеток, ИФН I типа воздействуют на соседние незараженные клетки, активируя в них противовирусные защитные механизмы, создавая в них, таким образом, состояние, которое называют «противовирусным статусом». Вирусы, высвобождаемые из первично инфицированных клеток, неэффективно реплицируют в клетках, которые стали находиться в состоянии «противовирусного статуса» [6, 17].
Секретированные ИФН I типа связываются и активируют рецепторы ИФН I типа гетеродимеры IFNAR1 and IFNAR2 в аутокринной, паракринной и эндокринной манере. Это связывание ведет к активации ИФН стимулирующего генного фактора 3 (ISGF3) [4]. ИФН-рецептор-медиированный сигнал запускает активацию латентных цитоплазматических факторов, – сигнальных трансдукторов и активаторов транскрипции (STAT) семейство белков. В активацию STAT семейства белков (STAT1, STAT2) вовлечены члены семейства Янус тирозин киназы (JAK). STAT действуют совместно с семейством транскрипционных факторов – ИФН регулирующими факторами IFR3, IFR7, IFR9, которые транслоцируются в ядро и индуцируют транскрипцию сотен эффекторных молекул, называемых ИФН-индуцибельными генами. Именно эти изменения в транскрипционном профиле клеток, т.е. изменения в генной экспрессии, отвечают за биологические активности ИФН, включая и индуцирование противовирусного статуса. По мнению Malmgaard L. (2004) [11] ИФН являются краеугольным камнем врожденного противовирусного иммунитета и играют центральную роль в исходе вирусных инфекций. Таким образом, система ИФН обладает универсальным по своей сути механизмом уничтожения чужеродной ДНК и РНК. Действие ее направлено на распознавание, уничтожение и элиминацию любой генетически чужеродной информации (вирусов, бактерий, хламидий, микоплазм, патогенных грибов, опухолевых клеток и т.д.). Кроме выраженного противовирусного действия, система ИФН обладает также иммуномодулирующим, противоопухолевым, антипролиферативным эффектами.
Levin S. и Hahn T. (1981) [10] продемонстрировали, что при острой вирусной инфекции значительно повышаются уровни ИФН и более 70% клеток находятся в состоянии антивирусного статуса, т.е. защищены ИФН от заражения вирусами, в то время как при тяжелых вирусных инфекциях, система ИФН дефектна, т.е. находится в состоянии функционального дефицита. Описано, что острая вирусная инфекция может приводить к истощению системы ИФН, – транзиторной иммуносупресии, что может в свою очередь приводить к присоединению вторичной инфекции [5]. Не так давно описаны врожденные дефекты IFNAR-2 и IFNGR, которые сопровождались клиническими проявлениями снижения противовирусной резистентности [11, 21].
В тоже время показано, что вирусы могут не только ускользать от воздействия ИФН, но и ингибировать их действие, нарушать их продукцию посредством разнообразных механизмов [20]. Продемонстрировано, что большое количество вирусов продуцирует белки, имеющие возможность, ингибировать синтез и продукцию ИФН? и ИФН? [7]. Герпесвирусы используют контрмеры для борьбы с системой ИФН, блокируя активацию TLR3, ингибируя систему 2-5 олигоаденилат-синтетазы/РНКазы L, препятствуя активации JAK/STAT сигнального пути, что приводит к нарушению продукции ИФН ? и ИФН? [12, 13, 15]. Описаны вторичные (приобретенные) дефекты в системе ИФН у лиц, страдающих повторными ОРВИ и различными герпесвирусными инфекциями, при этом в ряде случаев частота рецидивов хронической герпетической (HSV1) инфекции может достигать 16-24 эпизодов в год [3, 14]. В то же время малоизученным, но чрезвычайно актуальным остается вопрос об особенностях состояния ИФН статуса и других базисных механизмов противовирусного иммунитета у лиц, страдающих хронической герпетической (HSV1) инфекцией c частыми рецидивами. Не менее актуальным, с нашей точки зрения, является определение значимости роли терапии ИФН? и поиск адекватных методов интерфероно- и иммунотерапии при указанной патологии.
Целью исследования явилось изучение состояния системы интерферонов и основных механизмов противовирусного иммунитета при хроническом орофациальном герпесе, характеризующемся упорно-рецидивирующим течением, с дальнейшей разработкой методов интерфероно- и иммунотерапии.
Материалы и методы
Под нашим наблюдением находилось 108 пациентов обоего пола ( 35 мужчин и 73 женщины), в возрасте от 20 до 55 лет, страдающих хроническим орофациальным герпесом, упорно-рецидивирующего течения. Частота рецидивов составила от 16 до 24 и более эпизодов в год. Давность заболевания колебалась от 1.5 до 10 и более лет. Ранее все пациенты получали лечение синтетическими противовирусными препаратами (зовиракс/ацикловир, валтрекс). Однако, проводимое лечение не предупреждало рецидива заболевания. Разработаны клинические критерии, характеризующие клинические особенности проявлений болезни, оценивающие тяжесть болезни, наличие и длительность продромального периода, лихорадку, длительность острого периода, болевой синдром, лимфоаденопатию, количество очагов и общую площадь кожно-слизистых поражений, быстроту выхода в ремиссию и длительность ремиссии. Наличие HSV1 в 100% случаев подтверждено методами ПЦР и серодиагностики в периоде обострения заболевания. Оценка состояния пациентов с использованием клинических критериев проводилась трижды: до лечения, сразу же после лечения и через год после окончания курса интерфероно- и иммунотерапии.
Для оценки ИФН статуса использовали метод Григорян С.С. и Ершова Ф.И (1996) [1], с определением, в том числе, индуцированной продукции ИФН? (индуктор – вирус Нью-Кастла) и ИФН? (индуктор – стафилококковый энтеротоксин) в культуре мононуклеаров. Тестирование состояния основных клеточных механизмов врожденного и адаптивного противовирусного иммунитета проводили методом проточной цитометрии, используя проточный цитометр FACScan (Becton Dickinson, USA), после пробоподготовки цельной крови. Были использовали панели специфических моноклональных антител производства Immunotech (Becman Coulter) к поверхностным антигенам лимфоцитов. Определяли количество CD3+, CD3+CD4+, CD3+CD8+, CD3+CD56+, CD4+CD25+ CD4+HLA-DR+, CD8+HLA-DR+, CD8+CD25+, CD3-CD16+CD56+, CD3-CD16-CD56+, CD56+HLA-DR+, CD19+. Определение концентрации сывороточных IgG, IgM, IgA проводили методом радиальной иммунодиффузии по Манчини, активность оксидазных микробицидных систем нейтрофильных гранулоцитов (НГ) методом хемилюминесценции. Исследования ИФН статуса и состояния иммунной системы проводили дважды: до и после лечения. Весь материал был подвергнут статистической обработке с использованием методов вариационной статистики с расчетом средних величин (М), ошибок средних величин (±m), средних квадратичных отклонений (±δ). Достоверность различия между отдельными средними величинами определялась с помощью t-критерия Стьюдента. Наблюдаемые различия считались не случайными, когда вероятность «p» ошибочного принятия нулевой гипотезы не превышала 0,05. Вычисления проводились с использованием компьютерной программы Biostat 4.0 для Windows и DOS IBM-PC.
Результаты и обсуждение
Проведено клинико-анамнестическое исследование, в котором были оценены особенности клинической картины хронического орофациального герпеса, имевшего упорно-рецидивирующее течение. Оценка проводилась в соответствии с разработанными нами клиническими критериями. Так, частота обострений хронического орофациального герпеса составила в среднем 19.6±0,5 эпизодов в год, при этом длительность продромального периода от 6 до 24 часов имела место у 67.6% пациентов, в то время как более длительный продромальный период, – от 25 до 48 часов, был отмечен у 32.4% пациентов. Тяжесть проявлений болезни в остром периоде была различной, однако следует отметить преобладание легкого течения болезни – в более чем 70% случаев. Длительность острого периода колебалась, на фоне лечения синтетическими противовирусными препаратами, от 7 до 14 дней и составила 10.9±0.3 дня. Повышение температуры, познабливание, головная боль изменение настроения в продромальном периоде и в первые 2-3 суток обострения болезни отмечены у 39.8%, выраженный болевой синдром, – у 66.6%, лимфоаденопатия, – у 52.8% пациентов. Как правило, кожно-слизистые очаги инфекции, локализовались в типичных для пациента местах (верхняя и нижняя губы, крылья носа, носовые ходы, подбородок, щеки, ротовая полость). Количество очагов колебалось от 1 до 3. Общая площадь кожно-слизистых поражений составляла от 2,0см2 до 6см2, в среднем – 4.9±0.1см2. Длительность ремиссии колебалась от 11 до 25 дней и составляла в среднем – 18.9±0.4 дня.
Дефекты ИФН статуса были выявлены в 100.0% случаев, при этом у всех пациентов имело место значительное нарушение индуцированной продукции ИФН?, а у 73.1% – ИФН?. Различные нарушения Т клеточного звена иммунной системы (дефицит CD3+и/или CD3+CD4+, и/или CD3+CD8+, и/или CD3+CD56+, повышение количества CD4+CD25+ лимфоцитов) обнаружены у 76.9% пациентов, дефицит ЕКК (CD3-CD16+CD56+, CD3-CD16-CD56+), – у 47.2%, гуморального звена ( дефицит IgG и/или IgM), – у 29.6%, нейтрофильных гранулоцитов (нейтропения и/или дефект оксидазных систем), – у 66.7% пациентов. Таким образом, у всех пациентов имели место комбинированные нарушения ИФН статуса и иммунной системы в тех, или иных комбинациях. Обращает внимание. Что нарушения индуцированной продукции ИФН? in vitro, были выявлены во всех наблюдаемых случаях хронического упорно-рецидивирующего орофациального герпеса, вызванного HSV1. Как правило, уровни индуцированного ИФН? были значительно ниже нижней границы референсных значений. Эта находка свидетельствует о невозможности системы ИФН больных с хронической HSV1 инфекцией при контакте с вирусной нагрузкой in vivo отвечать адекватным синтезом и секрецией ИФН?, т.е., фактически, о блокаде синтеза и секреции ИФН?. Из этого следует, что система ИФН таких больных не способна адекватно отвечать на индукторы. При этом можно предположить , что даже, если в первый момент их использования возможен минимальный ответ, то, в дальнейшем, система ИФН может быть надолго выведена из строя. Именно поэтому, с нашей точки зрения, просматривается отчетливая необходимость проведения на первых этапах лечения хронической упорно-рецидивирующей герпетической инфекции заместительной интерферонкорригирующей терапии, направленной на восстановления циркулирующего в крови ИФН? до уровня, который был бы достаточен для осуществления полноценной противовирусной защиты и , по-возможности, максимальной элиминации вируса.
Терапевтический потенциал препаратов интерферонов в настоящее время находится в зоне особого внимания. В первую очередь речь идет об их использовании при большинстве различных вирус-ассоциированных болезней [9]. Следует отметить, что из всех известных ИФНα в терапевтических целях преимущественно используется ИФНα-2 [16]. При выраженном дефекте в системе ИФН α сниженных или низких уровнях продукции ИФН? и/или ИФН? в ответ на индукцию в системе in vitro при вирусных инфекциях – показана заместительная, интерферонкорригирующая и иммуномодулирующая ИФН-терапия. При этом предпочтение отдается безопасному и высокоэффективному отечественному препарату для системного и локального использования – рекомбинантному ИФН-?2 в комплексе с антиоксидантами – виферону [2].
Виферон – человеческий рекомбинантный ИФН?-2 в сочетании с антиоксидантными добавками – витамином Е (? – токоферола ацетатом) и витамином С (аскорбиновой кислотой) в терапевтически эффективных дозах – выпускается в форме мази, геля и ректальных суппозиториев. В 1 г мази содержится 40 тыс. МЕ ИФН?-2 и в 1мл геля содержится 36 тыс МЕ ИФН-2?. Суппозитории виферона в настоящее время выпускаются в 4 дозировках: – 150 тыс. МЕ, 500 тыс. МЕ, 1млн.МЕ и 3 млн. МЕ ИФН?-2.
Разработанная нами программа комбинированной интерфероно-и иммунотерапии включала:
а) проведение базисной интерферонотерапии – непрерывной системной виферонотерапии (ректальные суппозитории), с использованием дифференцированных доз, – начиная с максимальных доз – 3-6млн.МЕ/сутки (заместительная интерферонкорригирующая терапия), с дальнейшим постепенным снижением доз каждые 3-4 недели (модулирующая интерферонотерапия) в течение 3-4 месяцев;
б) реставрацию Т звена иммунной системы с использованием ежемесячных 10-дневных прерывистых курсов изопринозина (из расчета 50мг/кг веса) в течение 3-4 месяцев;
в) восстановление количества ЕКК, НГ и их фагоцитарной активности, гуморального звена с применением мультипотентного иммунотропного препарата ликопид: 2мг в сутки ежедневно – базисный 10-дневный курс, а далее,- поддерживающие дозы препарата 2мг/сутки трижды в неделю в течение 1 месяца и дважды в неделю – 1 месяц.
При этом следует отметить, что использовалось последовательное чередование курсов изопринозина и ликопида.
С учетом того факта, что возможность элиминировать вирусы группы герпеса существует лишь в период их репликации, т.е. в период обострения, выстраивалась и тактика лечения. В остром периоде в начале проводимой терапии, или в периоде обострения герпетической инфекции на первых этапах лечения, доза виферона удваивалась и подключались дополнительно: синтетический противовирусный препарат – фамвир (750мг/сутки) на 5-7-10 дней, параллельно проводилась локальная терапия, – виферон гель с частотой обработки зоны слизисто-кожных поражений до 5-7 раз в сутки в течение 5-7-10 дней. Длительность терапии, проводимой в остром периоде, зависела от быстроты регрессии клинических проявлений.
На фоне проводимой терапии имела место позитивная клинико-иммунологическая динамика. Так, через год после окончания курса интерфероно- и иммунотерапии количество рецидивов хронического орофациального герпеса уменьшилось в 6.3 раза, – с 19.6±0.5 до 3.4±0.08 (р ? 0.001). При этом более чем у 50 % пациентов частота обострений составила не более 1-2 раз за год. Длительность продромального периода уменьшилась в 3.5раза , а в ряде случаев (47.2%) он не имел какой-либо выраженности вообще. Отмечено, что повышение температуры, познабливание, головная боль, изменение настроения в продромальном периоде и в первые 2-3 суток обострения болезни, выраженный болевой синдром, лимфоаденопатия, наблюдаемые ранее регрессировали полностью. Значительно уменьшилась выраженность клинических проявлений в остром периоде и его длительность. Так, если ранее длительность острого периода колебалась, на фоне лечения синтетическими противовирусными препаратами, от 7 до 14 дней и составляла в среднем 10.9±0.3 дней, то через год после лечения она уменьшилась до 4.2±0.3 (р?0.05). Площадь кожно-слизистых очагов поражений уменьшилась в 2-2.5 раза. Значительно увеличилась длительность ремиссии с 18.9±0.4 до 113.9±3.7 (р?0.001) дней.
Полное восстановление индуцированной продукции ИФН? имело место у 66.7% пациентов, выраженная тенденция к восстановлению – у 24.1%, а сохраняющееся нарушение ответа на индукцию в системе in vitro – у 9.2% пациентов. По всей видимости, в последних случаях наблюдались врожденные дефекты синтеза ИФН?, что коррелировало с клиническими проявлениями болезни – эти пациенты болели с детства, хуже всех ответили на лечение и нуждались в проведении дальнейшей заместительной интерферонотерапии. Восстановление уровней индуцированной продукции ИФН? продемонстрировали 81.5% больных. Позитивная динамика восстановления Т клеточного звена иммунной системы отмечена в 84.3% случаев, ЕКК – в 81.5%, гуморального звена – в 76.9%, количества и фагоцитарной активности НГ – в 86.1% и 91.6% случаев соответственно.
С нашей точки зрения, базисная пролонгированная терапия вифероном является патогенетически обоснованным методом лечения хронического орофациального герпеса, имеющего упорно-рецидивирующее течение, поскольку хронизация и упорное рецидивирование инфекционного процесса связаны, в первую очередь, с дефектами функционирования системы ИФН, и сочетающимися с ними различными повреждениями Т-клеточного звена иммунитета, ЕКК, гуморального звена, системы НГ, что можно трактовать как первичный или вторичный иммунодефицит (ИД) с вирусным инфекционным синдромом. В этих случаях базисная интерферонотерапия, – дифференцированная виферонотерапия высокими, средними и низкими дозами при комбинированных ИД, – должна сочетаться с направленной иммуномодулирующей терапией, способствующей оптимизации восстановления дефектных звеньев противовирусного иммунитета. При этом, с нашей точки зрения, необходимо учитывать и различную по степень выраженности вирусного инфекционного синдрома и особенности нарушений иммунной системы при ИД . Заместительная терапия вифероном показана лицам, имеющим первичные, генетически обусловленные, врожденные или приобретенные нарушения в системе ИФН. В случаях наличия первичных нарушений в системе ИФН пациенты нуждаются в проведении базисного курса восстановительной терапии, дающего возможность максимально элиминировать вирусные антигены, а далее необходимо осуществить подбор доз для проведения постоянной заместительной терапии вифероном. Лицам с приобретенными поражениями в системе ИФН после проведения курса базисной терапии, как правило, показана иммунопрофилактика в критические для пациента периоды. В таких случаях иммунопрофилактика должна проводиться более низкими дозами препарата.
В заключение хотелось бы подчеркнуть, что применение виферона у пациентов с упорно-рецидивирующими инфекциями, вызванными HSV1, имеет серьезное этио- и иммунопатогенетическое обоснование. Именно эти пациенты имеют глубокие нарушения в системе ИФН, выражающиеся в первую очередь в дефектах индуцированного синтеза ИФН? и ИФНy, что диктует необходимость проведения заместительной интерферонотерапии адекватными дозами виферона на первом этапе лечения. Использование у таких пациентов индукторов ИФН, по нашим наблюдениям, как правило, не оказывает должного долгосрочного позитивного клинического эффекта и, зачастую, не восстанавливает нарушенный индуцированный синтез ИФН? и ИФН?.
Литература:
1. Григорян С.С., Ершов Ф.И. Методические принципы определения интерферонового статуса. Система интерферона в норме и при патологии. – М.,1996. – С.147-155.
2. Нестерова И.В. Препараты Интерферона альфа в клинической практике // Российский Аллергологический Журнал. – 2010. – № 2. – C.43-52.
3. Нестерова И.В., Малиновская А.В., Тараканов В.А., Ковалева С.В. Интерфероно- и иммунотерапия в практике лечения часто и длительно болеющих детей и взрослых. – Изд.:Capricorn Publishing Inc., 2004. – 160c.
4. Akira S., Uematsu S., Takeuchi O. Pathogen recognition and innate immunity // Cell. – 2006. – Vol.124, №4. – P.783-801.
5. Alsharifi M., Alsharifi M., Lobigs M. et al. Interferon following an acute viral infection // The Journal of Immunology. – 2006. – Vol.177. – P.3235–3241.
6. Galiana-Arnoux D., Imler J.L. Toll-like receptors and innate antiviral immunity // Tissue Antigens. – 2006. – Vol.67, №4. – P.267-276.
7. Guidotti L.G., Chisari F.V. Noncytolytic control of viral infections by the innate and adaptive immune response // Annu.Rev.Immunol. – 2001. –Vol.19. – P.65-91.
8. Isaacs A., Lindenmann J. Virus interference I. The interferon. // Proc. R. Soc. London Ser. B Biol. Sci. – 1957 – Vol.147 – P.258–267.
9. Le Page C., Genin P., Baines M.G., Hiscott J. Interferon activation and innate immunity // Rev. Immunogenet. – 2000. – Vol.2, №3. – P.374-386.
10. Levin S., Hahn T. Evaluation of the human interferon sys- tem in viral disease // Clin. Exp. Immunol. – 1981. – Vol.46. – P.475-483.
11. Malmgaard L. Induction and regulation of IFNs during viral infections // J. Interferon Cytokine Res. – 2004. – Vol.24, №8. – P.439-454.
12. Melchjorsen J., Matikainen S., Paludan S.R. Activation and Evasion of Innate Antiviral Immunity by Herpes Simplex Virus // Viruses. – 2009. – Vol. 1. – P.737-759.
13. Mossman K.L., Ashkar A.A. Herpesviruses and the innate immune response // Viral Immunol. – 2005. – Vol.18, №2. – P.267-281.
14. Nesterova I. Local and system interferon therapy in treatment of immunocompromised patients with allergic rhinitis and bronchial asthma // J. Asthma. – 2009. – Vol.10, №1. – P.37-38.
15. Paladino P., Mossman K.L.. Mechanisms Employed by Herpes Simplex Virus 1 to Inhibit the Interferon Response // Journal of Interferon & Cytokine Research. – 2009. – Vol.29, №9. – P.599-608.
16. Pestka S. The Interferons: 50 years after their discovery there is much more to learn // J. Biol. Chem. – 2007. – Vol.282, №28. – P.20047-20051.
17. Randall R.E., Goodbourn S. Interferons and viruses: an interplay between induction, signalling, antiviral responses and virus countermeasures // J. Gen.Virol. – 2008. – Vol.89. – P.1-47.
18. Samuel C. E. Antiviral Actions of Interferons // Clin. Microbiol. Rev. – 2001. – Vol.14. – P.778–809.
19. Takeuchi O., Akira S. Innate immunity to virus infection // Immunol Rev. – 2009. – Vol.227, №1. – P.75-78.
20. Weber F., Kochs G., Haller O. Inverse interference: how viruses fight the interferon system // Viral Immunol. – 2004. – Vol.17, №4. – P.498-515.
21. Zhang S.Y., Boisson-Dupuis S., Chapgier A. et al. Inborn errors of interferon (IFN)-mediated immunity in humans: insights into the respective roles of IFN-alpha/beta, IFN-gamma, and IFN-lambda in host defense // Immunol. Rev. – 2008. – Vol.226. – P.29-40.
L.V. Nesterova, L.V. Lomtatidze* , L.N.Kokova*
The importance of correction interferon status in complex immunotherapy of chronic recurrent orofacial herpes.
Russian University Friendship of People , Moscow
* Kuban State Medical University, Krasnodar
IFN system is the major part in antiviral immunity provides fast antiviral and protective effects. By numerous authors it was shown that viruses of a simple herpes of I type are capable to undertake counter-measures and to carry out damage IFN system, that complicates them elimination and promotes their long persistens. We investigated 108 patients at the age from 20 till 55 years, suffering with chronic recurrent orofacial herpes (HSV1). The state of IFN system and the basic mechanisms of antiviral immunity were studied. All patients had had combine destroys of IFN? and IFN?-induced production, and some defects of immune systems. The combine program of interferon- and immunotherapy was developed. This program had included: a) carrying out basic system differentiated interferon therapy with application recombination IFN?2 in a complex with antioxidants -viferon, b) restoration of Т lymphocyte chain of immune system with using of 10-day izoprinozin course (4), c) restoration NK, humoral chain, neutrophilic granulocytes and their phagocytic activity by basic and supporting courses of licopid – drug with multi potential properties. Features of treatment HSV1 in acute period was described. The importance of replacement therapy by adequate doses of viferon at the first stage of treatment was demonstrated. It was shown necessity for the further decrease in doses viferon for realization of interferon correcting and modulating influences in persons with secondary defects in IFN system. Primary innate defects of IFN system were needed in replacement basic prolonged IFN therapy by viferon during long time and then in support viferon therapy during life. It was demonstrated expressive clinical and immunologic efficiencies of the developed program of interferon – and immunotherapy in chronic recurrent orofacial herpes (HSV1).
Key words: interferon, antiviral immunity, herpes, interferon therapy, immunotherapy, replacement therapy, viferon.
Адрес для переписки:
117513, г.Москва, Ленинский проспект, д.123, корп.1, кв.591,
Телефон: 8-916-187-7341, 8-962-902-2345,
Факс: 8-495-438-5294,
E-mail: inesterova1@yandex.ru
Загрузка …
