Д.м.н. Н.В. Зароченцева, д.б.н., проф. В.В. Малиновская, д.м.н., проф. О.Ф. Серова, Е.А. Метелёва, Л.В. Кешьян, З.В. Торшина.
Московский областной НИИ акушерства и гинекологии.
НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Н.Ф. Гамалея.
Московский областной перинатальный центр, родильный дом г. Наро-Фоминск.
На основании обследования 469 беременных с папилломавирусной инфекцией (ПВИ) представлены особенности течения этой инфекции во время беременности, ее распространенность среди беременных. Изложен алгоритм ведения беременных с ПВИ, включающий диагностику и тактику ведения во время беременности и после родов, а также методы лечения. Обращено внимание на применение иммунокорригирующей терапии — виферона.
В последнее время в России отмечается рост заболеваемости раком шейки матки (РШМ) у молодых женщин репродуктивного возраста, особенно в группе женщин моложе 29 лет. Как причина смерти женщин моложе 30 лет рак шейки матки составляет 8,5% [4]. Среди онкологических заболеваний у беременных он составляет 45%. По данным С.И. Роговской [10], среди 1000 беременных в 1,3 случая выявляют тяжелую дисплазию и рак in situ, в 0,45 случая — инвазивный РШМ.
Основным этиологическим фактором РШМ является вирус папилломы человека (ВПЧ), что было подтверждено результатами как эпидемиологических, так и молекулярно-биологических исследований [2, 5, 8, 11, 14]. ВПЧ является также причиной дистрофических и злокачественных заболеваний вульвы и влагалища у женщин и полового члена у мужчин [6]. Вероятность самопроизвольной элиминации ВПЧ при носительстве и возможность спонтанной регрессии как субклинических, так и клинических форм папилломавирусной инфекции (ПВИ) склоняет ряд исследователей к наблюдательной тактике [1, 3, 12]. Однако ВПЧ не считается нормальным представителем влагалищного биотопа [7, 9].
В настоящее время нет единого мнения о влиянии ВПЧ на течение и исход беременности. Известно, что беременность является фактором риска развития ПВИ и способствует активной репликации и персистенции вируса папилломы человека. Исследования A. Schneider и соавт. (1987) показали, что частота развития ПВИ у беременных в 2,3 раза превышает таковую у небеременных женщин, при этом количество вирусной ДНК у беременных в среднем в 10 раз больше того же количества у небеременных. Число случаев передачи ВПЧ от матери плоду, по данным разных исследователей, составляет от 4 до 87%, что зависит от чувствительности использованных методов диагностики [10, 13].
Имеются сведения о том, что ВПЧ-инфекция гениталий приводит к учащению самопроизвольных абортов, при этом ДНК ВПЧ находят в клетках синцитиотрофобласта [12]. Как происходит передача вируса от матери плоду неясно. Маловероятна передача через кровь, так как ВПЧ лишь иногда обнаруживается в лейкоцитах крови. Наиболее вероятна восходящая ВПЧ-инфекция околоплодных вод и плаценты. Настораживают сообщения об обнаружении ВПЧ в амниотической жидкости беременных, о возрастании частоты папилломавирусных поражений гортани и бронхов у детей, что свидетельствует об инфицировании их во время беременности. Так, ДНК ВПЧ обнаруживается у 33% новорожденных в аспирате из носоглотки, а также в амниотической жидкости у ВПЧ-позитивных женщин [13, 15]. Возможна передача и при непосредственном соприкосновении (кожный контакт), а также при родах — заражение новорожденного от инфицированной матери. Третий возможный путь — инфицирование во время зачатия через сперму.
Папилломатоз респираторного тракта, наиболее часто вызываемый 6-м и 11-м типами ВПЧ, имеет тяжелое течение у маленьких детей с наклонностью к рецидивированию. В 75—87% случаев признаки ювенильного респираторного папилломатоза регистрируются в первые 5 лет жизни, что, вероятно, связано с функциональной незрелостью иммунной системы [16].
Особенности течения ПВИ во время беременности. Эстрогены и прогестерон увеличивают экспрессию ВПЧ в цервикальном эпителии и способствуют клеточной пролиферации и канцерогенезу, а во время беременности отмечается чрезвычайно высокий выброс половых гормонов. Из-за усиления васкуляризации, активного метаболизма в тканях, изменения микробиоценоза влагалища, снижения компенсаторных возможностей систем иммунитета повышаются риск заражения и заболеваемость различными инфекциями. При этом латентная ПВИ может перейти в суб- и клинические формы [10].
Беременность может являться фактором риска развития ПВИ и способствовать активной репликации и персистенции ВПЧ. Во время беременности видимые кондиломы часто рецидивируют, имеют тенденцию к разрастанию, становятся рыхлыми, могут достигать гигантских размеров.
Распространенность ПВИ среди беременных. В Московском областном НИИ акушерства и гинекологии было проведено обследова,ние 700 последовательно поступивших на специализированный прием по заболеваниям шейки матки, беременных с целью выявления ПВИ. При скриннинговом обследовании этих беременных с использованием метода полимеразной цепной реакции клинико-лабораторные проявления ПВИ были выявлены у 46 (67%) беременных.
Результаты обследования беременных с различными заболеваниями шейки матки показали, что ПВИ чаще обнаруживается у пациенток с цервикальными интраэпителиальными неоплазиями (CIN) (95,5%), у беременных с осложненной эктопией (32,4%), с лейкоплакией (56%), после хирургического лечения CIN (42%), с полипами цервикального канала (38,8%). Следует отметить, что даже при неизмененной шейке матки ВПЧ выявляли у каждой третьей беременной (34%). Цитологические признаки папилломавирусного поражения шейки матки отмечались у 12% беременных с неизмененной шейкой матки только во II и III триместрах беременности. У беременных с осложненной эктопией койлоцитоз в сочетании с дискератозом многослойного плоского эпителия шейки матки был выявлен в I триместре у 7,4%, во II триместре — у 25,9% и в III триместре — у 31,5%. У беременных с полипами цервикального канала цитологические признаки папилломавирусного поражения шейки матки были обнаружены в 20,8% случаев.
Несмотря на хирургическое лечение CIN на этапе прегравидарной подготовки и последующее наблюдение за этими пациентками, число случаев рецидивов CIN у них во время беременности составило 4% на фоне ПВИ (наличие койлоцитов).
У беременных с лейкоплакией шейки матки койлоциты при цитологическом исследовании определялись в 56% случаев. Чаще всего признаки папилломавирусного поражения шейки матки были обнаружены у беременных с диагностированной CIN — в 73,3 и 77,7% случаях в I и II триместрах соответственно.
Представленные данные еще раз подтверждают, что цитологический метод исследования в настоящее время остается ведущим в диагностике заболеваний шейки матки. К сожалению, до сих пор среди гинекологов существует ошибочное мнение об опасности углубленного цитологического исследования шейки матки у беременных из-за возможных осложнений. В то же время высокая выявляемость заболеваний шейки матки во время беременности диктует необходимость обязательного цитологического исследования экто- и эндоцервикса у беременных при постановке их на учет.
Остроконечные кондиломы вульвы и влагалища были выявлены при кольпоскопическом исследовании у 62% беременных. Они представляли собой возвышающиеся над поверхностью слизистой оболочки фиброэпителиальные образования неправильной формы с пальцеобразными или конусовидными выступами на тонкой ножке, реже — на широком основании в виде одиночного узелка либо в форме множественных выростов, напоминающих цветную капусту или петушиные гребни. Поверхность кондилом была покрыта многослойным плоским эпителием и нередко кератинизирована. В подлежащей строме располагались сосуды. Возникающие в ряде случаев в строме воспалительные реакции, расстройство микроциркуляции и отек способствовали присоединению вторичной инфекции. У 5,3% беременных были выявлены кондиломы шейки матки в виде опухоли с почковидными сосочками, равномерно располагающимися по ее поверхности и образующими повторяющийся рисунок. У 9% беременных имелись гигантские кондиломы наружных половых органов и влагалища, величиной до7 см.
Состояние местного иммунитета. Наличие доброкачественных заболеваний шейки матки и ПВИ сопровождалось резким снижением местного иммунитета, наиболее выраженным у беременных с CIN. Оно проявлялось уменьшением продукции секреторного иммуноглобулина А (sIgA), который является основным показателем иммунной защиты, и увеличением продукции иммуноглобулинов А, M и G (IgA, М, G). Наиболее выраженные изменения в содержании иммуноглобулинов всех изотипов были у беременных с CIN. Характерными для них являлись крайне низкая продукция sIgA (2,2±0,5 мкг/мл) и высокий уровень IgМ (24,8±0,9 мкг/мл), который рассматривают как маркер воспаления. Средние уровни IgA составили 24,2±1,6 мкг/мл, IgG — 1248,6±46,5 мкг/мл. У здоровых беременных уровень sIgA составил 12,2±0,5 мкг/мл, IgA — 36,5±0,5 мкг/мл, IgM — 2,6±0,5 мкг/мл, IgG — 456,5±35,5 мкг/мл.
Полученные результаты подтверждают связь между заболеваниями шейки матки и нарушением местного иммунитета, что имеет большое значение для выбора адекватной иммунокорригирующей терапии, и свидетельствуют о том, что степень нарушения местного иммунитета прямо пропорциональна тяжести заболевания шейки матки.
Алгоритм ведения беременных с ПВИ
ООО ФеронI этап — обследование
— Диагностика и лечение других инфекций половых органов и дисбиоза влагалища.
— Расширенная кольпоскопия.
— Обнаружение ДНК ВПЧ с типированием.
— Цитологическое исследование (РАР-тест).
II этап — определение тактики ведения
— Показания к наблюдению: латентная форма ПВИ, вестибулярный папилломатоз.
— Показания к лечению: остроконечные кондиломы вульвы, влагалища, шейки матки.
— Тактика ведения беременных с CIN I должна быть контролирующе-выжидательная с динамическим кольпоскопическим наблюдением и цитологическим контролем, с окончательным лечением шейки матки после родов.
— При наличии признаков ПВИ и CIN I—III проводится противовоспалительное лечение, коррекция микробиоценоза влагалища, после чего необходимо повторить РАР-тест.
— При наличии после лечения признаков ПВИ, CIN II—III у беременных или при ухудшении результатов кольпоскопического или цитологического исследования показаны биопсия шейки матки с гистологическим исследованием и консультация онколога.
— При выявлении CIN III необходима обязательная консультация онколога, в случае выявления CIN III во II—III триместрах возможно пролонгирование беременности при динамическом цитологическом и кольпоскопическом контроле 1 раз в 3 нед с последующим лечением после родоразрешения.
— Показаниями к биопсии шейки матки при беременности являются атипические цитологические и кольпоскопические картины, подозрительные на рак (неоднородная поверхность, экзофит, эрозия или изъязвления и атипичная васкуляризация).
III этап — комплексное обследование и определение тактики ведения в послеродовом периоде на основании данных кольпоскопии, цитогистологической переоценке предшествующих данных.
Лечение заболеваний, ассоциированных с ВПЧ, во время беременности необходимо проводить дифференцировано по показаниям в любые сроки, но предпочтительно в I триместре [10]. Перед использованием деструктивных методов лечения рекомендуется провести комплексное обследование, лечение сопутствующих воспалительных заболеваний гениталий.
Методами выбора для лечения остроконечных кондилом у беременных являются радиоволновая терапия и применение химических коагулянтов — солкодерма, трихлоруксусной кислоты. Возможно применение лазерной терапии, электрокоагуляции, хирургического метода.
Наиболее приемлемым с позиции онкогинекологии является радиоволновый метод, так как весь удаленный материал доступен гистологическому исследованию. Это принципиально отличает его от лазерной и криодеструкции, при использовании которых материал полностью отсутствует, и от электроножевого лечения, при котором происходит обугливание тканей. Удалении крупных остроконечных кондилом вульвы, влагалища и шейки матки проводится под местным обезболиванием радиохирургическим методом («Surgitron») с использованием радиопетли в режиме «разрез и коагуляции» (мощность 2—4 ед), применение высокочастотных волн (3,8 МГц) обеспечивает более щадящий разрез ткани и позволяет удалять экзофитные образования бескровно, безболезненно, без травматизации окружающих тканей и получить полноценный материал для гистологического исследования.
В связи с риском неблагоприятного воздействия на плод во время беременности противопоказан прием цитостатических препаратов, которые, обладая антипролиферативной активностью, способствуют разрушению клеток, воздействуя как на поврежденные, так и на здоровые клетки.
Обязательным методом лечения ПВИ у беременных является иммунокорригирующая терапия. Перспективно применение интерферонов (ИФН) и их индукторов. ИФН — эндогенные цитокины, обладающие противовирусными, антипролиферативными и иммуномодулирующими свойствами. Имеются данные об отличиях иммунного ответа при инфицировании высоко- и низкоонкогенными типами ВПЧ. При наличии ВПЧ 16-го – 18-го типов отмечается снижение продукции ?- и ?-ИФН, увеличение концентрации сывороточного ИФН, спонтанной продукции ИФН, приводящее к дисбалансу в клеточном иммунитете и, как следствие, к тяжелому течению заболевания.
Во время беременности применяются внутривлагалищные, ректальные и наружные средства, системные препараты. Интерферонотерапия проводится со второй половины беременности. Виферон является оптимальным препаратом для иммунокоррекции при беременности. Он содержит рекомбинантный ?2-интерферон, а также мембраностабилизирующие компоненты — ?-токоферола ацетат и аскорбиновую кислоту. Виферон является иммуномодулятором, влияющим на процессы дифференцировки, рекрутирования, функциональную активность эффекторных клеток иммунной системы, а также эффективность иммунного распознавания антигена и усиление фагоцитарной и цитолитической активности. Чтобы исключить развитие явлений рефрактерности эффекторных клеток к действию ИФН, системное введение препарата должно быть прерывистым. Кроме того, доказана протективная эффективность ИФН при заболеваниях, вызванных внутриклеточными микроорганизмами-паразитами (хламидии, микоплазмы и др.). Очевидно, эффект в данном случае также связан с подавлением синтеза белков и активацией фагоцитоза.
Виферон выпускается в виде суппозиториев 150 000 МЕ, 500 000 МЕ и 1 000 000 МЕ для ректального применения. Беременным назначаются обычно свечи по 150 000 или 500 000 МЕ 2 раза в день в течение 10 дней. При применении виферона создается высокая концентрация интерферона в очаге инфекции, что способствует быстрому купированию субъективных симптомов, снижению доз и длительности курса антибиотикотерапии. Применение виферона в комплексном лечении ИППП у беременных оказывает положительное влияние на состояние иммунитета и повышает эффективность противомикробной терапии.
У больных с ПВИ часто наблюдается нарушение микробиоценоза влагалища — резкий дефицит лактобацилл, избыток условно патогенной микрофлоры. Отмечается значительная обсемененность дрожжеподобными грибами. В большом проценте случаев имеется инфицированность микроорганизмами, передающимися половым путем — хламидиями, генитальными микоплазмами и др. При наличии урогенитальной инфекции антибиотикотерапия проводится после 12 нед гестации. Коррекция микробиоценоза влагалища у беременных проводится с применением местных разрешенных препаратов. Во время беременности возможна терапия глицирризиновой кислотой, обладающей противовирусной активностью. Необходима также коррекция микробиоценоза влагалища с помощью эубиотиков.
Вопрос о родоразрешении у женщин с ПВИ решается индивидуально. Проведенные исследования свидетельствуют о том, что абдоминальное родоразрешение не снижает риск инфицирования плода (N. Sedlacek, S. Lindheim и соавт., 1989), описаны случаи рождения детей путем кесарева сечения с папилломатозом гортани.
Ввиду высокой частоты ПВИ у беременных, участия ВПЧ в процессах канцерогенеза, необходима оптимизация прегравидарной подготовки женщин, включающая комплексное обследование с целью выявления ВПЧ, проведение его типирования, а также лечение ВПЧ-ассоциированных заболеваний на этапе планирования беременности.
При планировании беременности субклинические формы инфекции, так же, как и CIN, должны быть вылечены еще до беременности.
Носительство ВПЧ не является противопоказанием к беременности.
Полностью излечить женщину от вирусоносительства не представляется возможным, поэтому адекватная прегравидарная подготовка является достаточной мерой профилактики обострения ПВИ при беременности.
Литература:
1. Александрова Ю.Н., Лыщев АА, Сафронникова Н.Р. ПВИ у здоровых женщин Санкт-Петербурга. Вопр онкол 2000; 6: 2: 175—179.
2. Башмакова М.А., Савичева А.М. Вирусы папилломы человека и их роль в образова-нии опухолей. М: Мед. книга 1999; 16.
3. Бебнева Т.Н., Прилепская В.Н. Папилломавирусная инфекция и патология шейки матки. Гинекология 2001; 3: 3: 77—81.
4. Злокачественные новообразования в России в 2003 (заболеваемость и смертность). Под ред. В.И. Чиссова, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. М: МНИОИ им. П.А. Герцена 2005; 256.
5. Киселев В.И., Ашрафян Л.А. Этиологическая роль вируса папилломы человека в развитии рака шейки матки: генетические и патогенетические механизмы, возможности терапии и профилактики. Гинекология 2004; 4: 6: 174—180.
6. Козаченко В.П. Рак шейки матки. Совр онкол 2001; 2: 2: 2—4.
7. Коломиец Л.А., Уразова Л.Н. Генитальная папилломавирусная инфекция и рак шейки матки. Томск: НТЛ 2002; 100.
8. Лялина Л.В. Эпидемиологические закономерности злокачественных новообразова-ний, ассоциированных с хроническими вирусными инфекциями, и развитие системы эпидемиологического надзора: Автореф. дис…. д-ра мед. наук. Ст-Петербург 2005; 48.
9. Минкина Г.Н., Манухин И.Б., Франк Г.А. Предрак шейки матки. М: Аэрограф-медиа 2001; 200.
10. Роговская С.И. Папилломавирусная инфекция у женщин и патология шейки матки. Руководство для практ. врача. М: ГЭОТАР-Медиа 2005; 144.
11. Трушина О.И., Новикова Е.Г. Роль папилломавирусной инфекции в генезе рака шейки матки. Рос онкол журн 2005; 1: 45—51.
12. Clifford G.M., Goncalves M.A., Franceschi S. Human papillomavirus types among women infected with human immunodeficiency virus. AIDS 2006; 20: 2337—2344.
13. Medeiros L.R., Ethur F.D., Zanini R.R. Vertical transmission of the human papillomavirus: a systematic quantitative review. Cad Saude Publica. Rio de Janeiro 2005; 21: 4: 1006—1015.
14. Parkin D.M., Bray F. The burden of HPV-related cancers. Vaccine 2006; 24: 3: 11—25.
15. Smith E.M., Ritchie J.M., Yankowitz J. Human papillomavirus and types in newborns and parents. Sexually transmitted diseases 2004; 31: 1: 57—62.
16. Wolda Ch., Huber A., Hudelist G. Prevalence of сervical and intrauterine human papillo-mavirus infection in the third trimester in asymptomatic women. J Soc Gynec Investig 2005; 12: 444—454.
Загрузка …
