Этот раздел сайта содержит профессиональную специализированную информацию. Согласно действующему законодательству данные материалы могут быть доступны только медицинским работникам. Я подтверждаю, что являюсь специалистом с медицинским образованием и информация, полученная на сайте, может быть использована только в профессиональной деятельности.

  Согласен  

Виферон / Специалистам / Акушерство/гинекология / Этиология, патогенез, диагностика и лечение внутриутробной инфекции

Этиология, патогенез, диагностика и лечение внутриутробной инфекции


П.В.Буданов, А.Н.Стрижаков
Московская медицинская академия имени И.М.Сеченова

В обзоре литературы представлен современный взгляд на проблемы внутриутробной инфекции, вытекающие из ее полиэтиологичности. При этом трудности ведения беременных связаны с недостаточными возможностями оценки активности инфекционного процесса и вариантов реализации заболевания для плода. Современные диагностические комплексы, оценивающие систему иммунитета и каскад цитокиновых реакций, позволяют установить степень активности воспалительного процесса, а иммунокорригирующая терапия – повысить эффективность этиотропного лечения.

Ключевые слова: внутриутробные инфекции, гуморальный и тканевый иммунитет, цитокины, интерлейкины, плацентарная недостаточность

В настоящее время наибольшее значение для акушерских осложнений и гинекологических заболеваний придают генитальным инфекциям и вирусным поражениям [1–5, 12, 30, 34, 37]. Однако возникающие во время беременности бактериальные и вирусные инфекции с экстрагенитальной локализацией имеют не меньший вес в поражении плода. В настоящее время необходимо рассматривать все подобные заболевания как репродуктивно значимые инфекции [6, 11, 23, 25, 48].

Перинатальные инфекции – одна из ведущих причин заболеваний женщин, новорожденных, детской патологии и смертности [3, 11, 12, 21, 24]. Внутриутробная инфекционная патология плода и новорожденного является одной из наиболее актуальных и сложных проблем современной перинатологии. Достоверных данных об истинной распространенности перинатальных инфекций нет. Однако какой бы не была их частота, нет сомнения в том, что выхаживание значительной части этих детей и последующая реабилитация выходят за рамки медицины и становятся социальной проб­ лемой [11, 38, 48, 57].

В России подтвержденная частота перинатальной смертности в результате инфекционно-воспалительных процессов составляет около 10–18%, уступая только внутриутробной асфиксии, респираторным расстройствам и врожденным аномалиям [2, 4–6, 12].

При этом в последние годы отмечается увеличение удельного веса инфекции в структуре перинатальной смертности. Особенно существенную роль инфекции играют в структуре ранней неонатальной смертности, где они занимают 2–3-е место [2, 3, 12, 46, 48]. Внутриутробные инфекции занимают от 10 до 61% в структуре младенческой смертности и относятся к группе заболеваний, диагностика которых связана с определенными трудностями. При этом в структуре перинатальной смертности инфекционная патология занимает одно из первых мест, обуславливая от 11 до 45% потерь, а мертворождаемость достигает 14–18%. В структуре антенатальной смертности вследствие внутриутробной инфекции 27,2% приходится на вирусную инфекцию, 26,3% – на смешанную и 17,5% – на бактериальную [2, 3, 6, 17, 21, 34]. Еще более значительную роль инфекционно-вос­ палительные заболевания играют в структуре перинатальной заболеваемости, где на их долю приходится 20–38%. В стационарах, специализирующихся по инфекционной патологии, почти каждый второй новорожденный (48%), поступающий в отделение реанимации или интенсивной терапии, имеет подтвержденный инфекционный диагноз [24, 30, 43, 59].

Внутриутробная инфекция остается актуальной проблемой акушерства и перинатологии. Это связано с полиэтиологичностью патологии, отсутствием четкой взаимосвязи между выраженностью клинических проявлений инфекции у матери и степенью поражения плода, многофакторным воздействием инфекционного агента на плод.

Этиологическая структура внутриутробной инфекции плода крайне разнообразна. Спектр возбудителей включает в себя десятки видов всех классов микроорганизмов – бактерии, вирусы, простейшие и грибы. Преобладают смешанные инфекции, в составе которых частота вирусных агентов и их ассоциаций достигает не менее 50% [3, 6, 10, 23]. Считается, что вопросы перинатальной инфектологии находятся под пристальным вниманием ученых и практических врачей с 40-х годов XIX столетия [22]. Однако нельзя не отметить значимость для своего времени отечественной монографии Н.М.Шустрова (1919), где наряду с вопросами о защитных функциях плаценты в отношении инфекций приводятся данные о роли «иммунных тел матери, что передаются плоду через плаценту» [13, 26].

В 1971 году A.J.Nahmias из множества инфекционных заболеваний, вызывающих внутриутробное поражение плода, выделил группу инфекций, которые при значительном многообразии структурных и биологических свойств возбудителей вызывают у детей сходные клинические проявления. Для обозначения инфекций этой группы была предложена аббревиатура «TORCH» [47]. В последнее десятилетие как за рубежом, так и в России наблюдается значительный рост инфекций, передаваемых половым путем, а в отдельных регионах ситуация близка к эпидемической. Значительная часть этих инфекций относится к TORCH-комплексу [4, 5, 13, 30, 34, 37]. При отсутствии адекватной терапии во время беременности до 50% новорожденных при наличии хотя бы одной TORCH-инфекции у матери рождаются с различными повреждениями: внутриутробные инфекции (ВУИ), задержка внутриутробного развития (ЗВУР), гипотрофия, врожденные уродства, нарушения мозгового кровообращения. При смешанной инфекции заболеваемость новорожденных достигает 50–100% [3, 5, 32]. Отсутствие специфических клинических проявлений, возможность появления вирусно-вирусных, вируснобактериальных и вирусно-бактериально-грибковых ассоциаций делают проблему точной верификации возбудителя и определения адекватных подходов к лечению смешанных перинатальных инфекций особенно значимой [4, 6, 18]. При ВУИ резко увеличивается частота ассоциированных с вирусными поражениями осложнений беременности. Преобладают потери беременности и плацентарная недостаточность [8]. Среди инфекционных причин антенатальной смертности вирусные и смешанные – вируснобактериальные инфекции – составляют 75%. Среди всех женщин, контаминированных вирусами, более 60% приходится на лиц репродуктивного возраста (20–25 лет) [2, 4–6, 24, 34].

Несмотря на широкий спектр возбудителей, нельзя не отметить того, что все ВУИ имеют общие черты: латентное или стертое течение, что существенно затрудняет диагностику (особенно при внутриклеточной локализации возбудителя – хламидии, микоплазмы, вирусы и др.) и не позволяет своевременно начать этиотропную терапию; активация латентно персистирующей инфекции возможна при любом нарушении гомеостаза у беременной (анемия, гиповитаминоз, переутомление, стрессовые ситуации, декомпенсация экстрагенитального заболевания неинфекционной природы) [4–6].

Внутриутробное инфицирование происходит следующими путями: восходящим (интраканаликулярным); гематогенным (трансплацентарным); трансдецидуальным (трансмуральным); нисходящим; смешанным.

Как и в гинекологической практике, во время беременности преобладает восходящий (интраканаликулярный) путь распространения инфекции. В то же время, различные экстрагенитальные воспалительные заболевания часто реализуются в ВУИ с помощью смешанных путей распространения инфекционной диссеминации [1, 18, 25]. Бактериальная ВУИ условно-патогенными микроорганизмами развивается, в основном, вследствие восходящей инфекции из родовых путей. Также этот путь характерен для микоплазм, хламидий, грибов рода Candida и лишь отдельных вирусов, в частности простого герпеса [4, 27, 28, 31, 47]. Предрасполагающими факторами являются урогенитальные инфекции, истмико-цервикальная недостаточность, частичный разрыв плодных оболочек, несвоевременное излитие вод, биопсия хориона, амниоцентез. Околоплодные воды женщины в поздние сроки беременности обладают антимикробной активностью, однако она выражена слабо и может только задерживать (но не подавлять) рост микроорганизмов. Бактериостатический эффект весьма непродолжителен (от 3 до 12 ч). Воспалительные изменения в участке оболочек, прилегающем к цервикальному каналу, всегда обнаруживаются раньше, чем в ворсинах плаценты. Однако из-за низкой вирулентности большинства условнопатогенных микроорганизмов плодные оболочки остаются внешне не поврежденными. В то же время оболочки оказываются проницаемы для многих условно-патогенных микроорганизмов, поэтому заражение плода может происходить и при целом плодном пузыре. Возбудитель проникает в околоплодные воды, происходит его интенсивное размножение и накоп­ ление. Формируется очаг инфекции и плод оказывается в инфицированной среде. Развивается так называемый «синдром инфекции околоплодных вод» [2, 4, 6, 51].

Заражение плода происходит при заглатывании и аспирации им инфицированных вод, что приводит к появлению у новорожденного признаков ВУИ (пневмония, энтероколит, везикулез, омфалит, конъюнктивит и др.) [2, 18, 24]. Одновременно микроорганизмы, распространяясь по оболочкам или между ними, достигают базальной пластины плаценты (децидуит). Хориальная пластина и элементы пупочного канатика инфицируются при контакте с зараженными околоплодными водами. Дальнейшее распространение воспалительной реакции приводит к развитию хорионита (плацентита), который проявляется лейкоцитарной инфильтрацией интервиллезного пространства и эндоваскулитами в хориальной пластинке. Васкулиты в децидуальной оболочке, стволовых и терминальных ворсинах приводят к облитерации сосудов, появлению инфарктов, кальцинатов, массивных отложений фибриноида, что может проявляться как преждевременное созревание плаценты [2, 4, 18, 40].

К проявлениям синдрома инфекции околоплодных вод, помимо хориоамнионита, относится многоводие, которое может быть выявлено у 5,5–63,6% пациенток уже в конце 1-го триместра беременности [4, 6]. Причиной его развития является изменение соотношения процессов продукции и резорбции околоплодных вод клетками амниотического эпителия на фоне амнионита. Маловодие при внутриутробном инфицировании обычно носит вторичный характер и является проявлением поражения почек (снижение диуреза при плацентарной недостаточности) или мочевыводящих путей плода (обструктивный гидронефроз).

Формирование плацентарной недостаточности. В генезе симптомокомплекса плацентарной недостаточности при ВУИ основная роль принадлежит сосудистым расстройствам (васкулиты и тромбоз сосудов плодовой части плаценты на фоне хорионита (плацентита). Немаловажное значение имеет и изменение морфофункционального состояния клеточных мембран вследствие активации процессов перекисного окисления липидов на фоне плацентита. Основными проявлениями плацентарной недостаточности являются хроническая гипоксия плода и задержка его внутриутробного роста, которая в зависимости от сроков инфицирования носит симметричный (инфицирование до завершения плацентации) или асимметричный характер [2–4, 46, 48, 57].

Восходящая внутриутробная инфекция может реализовываться для плода также путем прямого инфицирования кожи или слизистых, аспирации или заглатывания инфицированного субстрата в легкие или желудочно-кишечный тракт [18]. Не следует забывать и о гематогенном поражении инфекционными агентами плода при первичном возникновении плацентита или фуникулита [2, 4, 18].

То есть, восходящая ВУИ может проявляться не только классическим синдромом инфицирования околоплодных вод, но и поражением легких, желудочно-кишечного тракта, отдаленными очагами гематогенной диссеминации возбудителей (головной мозг, паренхиматозные органы).

Типичным проявлением ВУИ является невынашива­ ние беременности. Причем до завершения плацентации (14–16 нед) происходит самопроизвольный аборт или гибель эмбриона [51]. В 70% наблюдений самопроизвольное прерывание беременности и преждевременные роды в поздние сроки начинаются с преждевременного разрыва плодных оболочек и только в 30% – с повышения сократительной активности матки [18, 33]. Преждевременное развитие родовой деятельности и несвоевременный разрыв плодных оболочек обусловлены действием бактериальных фосфолипаз, запускающих простагландиновый каскад, и повреждающим действием воспалительных токсинов на плодные оболочки [36, 48, 50, 56]. В связи с тем, что фосфолипазы грамотрицательных бактерий способствуют разрушению сурфактанта в легких плода, у новорожденного развиваются респираторные расстройства [35, 43, 58]. Таким образом, последовательность развития восходящего инфицирования: кольпит, цервицит – инфицирование околоплодных вод – поражение эпителия околоплодного пространства – мембранит – амнионит хориальной пластинки – периваскулит пуповины – поражение дыхательных путей, легких, пищеварительного тракта и кожи – антенатальная гибель плода. При микробиологическом обследовании женщин групп повышенного риска развития ВУИ бактериальной этиологии установлена идентичность видового состава микрофлоры мочеполовых путей женщин и микроорганизмов, выделенных у рожденных ими детей. При этом у новорожденных с клиническими проявлениями ВУИ отмечается массивное обсеменение главным образом внутренних полостей (содержимое желудка, носоглоточные мазки). Посевы мазков с материнской поверхности плаценты и пуповинной крови чаще всего остаются стерильными, а околоплодные воды и плодовая поверхность плаценты имеют наивысший показатель микробной колонизации [6, 18, 23]. Это доказывает преимущественно восходящий путь инфицирования плода и ведущую роль околоплодных вод в заражении плода. Для гематогенного инфицирования плода часто характерно наличие очага в организме матери, расположенного экстрагенитально. Возбудитель, нарушая плацентарный барь­ ер, проникает в кровоток плода. При гематогенном инфицировании нередко возникает генерализованное поражение организма плода – внутриутробный сепсис [24]. Трансплацентарный путь инфицирования имеют все и

стинные врожденные вирусные инфекции, паразитарные поражения, инфекции, связанные с микоплазмами, а также такие специфические ВУИ, как листериоз, сифилис и токсоплазмоз [3–6, 30, 34, 37, 45].

Для гематогенного пути характерно преобладание васкулитов плацентарного ложа матки, затем – развитие интервиллузита, васкулитов хориальной пластинки, далее – флебита и эндартериита пуповины, инфицирование печени, мозга, поражение других органов плода – антенатальная гибель [2, 4]. Классический вариант гематогенной передачи инфекции плоду из кровеносного русла матери, характерный для истинно патогенных возбудителей (как вирусной, так и бактериальной или паразитарной флоры), при инфекциях, выз­ ванных условно-патогенными микроорганизмами, встречается в наиболее тяжелых случаях и имеет вторичный характер. Этот путь преобладает при генерализованной инфекции с массивной бактериемией, когда в результате деструкции ворсин хориона происходит нарушение барьерной функции плаценты [8, 12, 24].

Для реализации трансдецидуального (трансмурального) пути инфицирования необходимо наличие очага инфекции под эндометрием. Подобный путь инфицирования плода чаще всего имеет место у пациенток, перенесших гнойновоспалительные заболевания половых органов [1, 24, 25, 33]. С нисходящим путем внутриутробного инфицирования, при котором проникновение возбудителя к плодному яйцу происходит через маточные трубы, в клинической практике приходиться сталкиваться у пациенток с острой хирургичес­ кой патологией органов брюшной полости, острым или хроническим сальпингоофоритом гонорейной, микоплазменной или хламидийной этиологии [24]. Наиболее частой клинической ситуацией, характерной для нисходящего пути распространения инфекции, является острый аппендицит. Механизм поражения плода при этом напоминает таковой при восходящем инфицировании.

В патогенезе внутриутробного инфицирования плода существенная роль отводится непосредственному взаимодействию возбудителя и плода. Спектр повреждений, обнаруживаемых при внутриутробной инфекции, весьма широк и зависит от особенностей морфогенеза и ответных реакций плода в тот или иной период внутриутробного развития, специфических свойств и продолжительности действия повреждающего фактора.

Имеющиеся представления о патогенезе развития ВУИ позволяют сделать вывод о лишь частичной зависимости клинического варианта заболевания плода/новорожденного от пути распространения инфекции. Более выраженная связь имеется с этиологическим фактором. Так, при вирусной инвазии путем распространения инфекции почти всегда является гематогенная диссеминация (исключение составляют генитальный герпес и папилломавирусная инфекция). В случае бактериального инфицирования вне зависимости от пути заражения преобладает реализация заболевания для плода, ассоциированная с синдромом инфекции околоплодных вод.

Одним из механизмов, которые обеспечивают реализацию патологического воздействия инфекции на фетоплацентарную систему, является изменение иммунных реакций, характерных для гестационного процесса [15, 16, 19, 29]. Известно, что инфекции, наряду с другими вредными факторами, могут приводить к значительным, иногда малообратимым изменениям (адаптивным или патологическим) общего иммунного статуса, нарушать процессы образования многих видов антител, интерлейкинов, а также функциональную и митотическую активность разных типов и клонов иммунокомпетентных клеток [9, 10, 16, 20, 31, 39, 41, 42, 59]. Осложнения беременности на фоне инфекции могут развиваться вследствие нарушения естественной иммунологичес­ кой толерантности организма. Результатом является патологическая для беременности активация цитотоксического иммунитета [9, 19, 20]. Одна из последних концепций, объясняющих механизмы потери беременности, плацентарной недос­ таточности и преждевременных родов, описывает дисбаланс «Th1/Th2 парадигмы беременности», то есть системы цитотоксического/пролиферативного иммунитета [5, 6, 17, 19]. Однако роль инфекций в генезе нарушения иммунологичес­ кой толерантности остается недостаточно изученной Большинство исследователей, занимающихся вопросами перинатальной инфектологии, признают необходимость проведения иммунокоррекции у беременных с риском перинатального инфицирования [4, 6, 7, 10, 21]. Однако не решены вопросы индивидуализации программы иммуннокоррекции, основанные на выявлении дозозависимости эффектов иммунокорректора, подходе к определению разовой и курсовой дозы, повторении курсов лечения, наконец, выборе препарата, достаточно безопасного в перинатальном отношении. При истощении компенсаторно-приспособительных реакций всех звеньев, прежде всего иммунного, в единой функциональной системе «мать-плацента-плод» происходит заражение плода и развитие инфекционного процесса [5, 6, 20, 52]. Так, плацентарная недостаточность, являющаяся следствием неспецифического действия микробных токсинов и метаболитов, поступающих в материнский кровоток из очага инфекции, создает предпосылки для развития хронической гипоксии и гипотрофии плода, морфофункциональной недостаточности фетоплацентарного комплекса, что в целом снижает противоинфекционную сопротивляемость плода [3, 4, 8, 24, 52, 58]. Наряду с неспецифическим действием инфекции вовлечение в воспалительный процесс всех компонентов плаценты может привести к ее несостоятельности как органа дыхания и питания, нарушению барь­ ерной функции с развитием инфекционного процесса у плода [6, 8, 17, 24, 57, 58].

Таким образом, ведущим звеном патогенеза в реализации ВУИ является нарушение иммунных механизмов противоинфекционной резистентности матери, фетоплацентарного комплекса и плода.

Иммунная система плода. Зрелый иммунный ответ включает сложную последовательность взаимодействий между несколькими типами клеток. Процесс созревания индивидуальных клеток, участвующих в иммунном ответе, начинается на ранних этапах жизни плода. Клеткипредшественники иммунной системы человека образуются в костном мозге и печени плода. Характерные для Т- и В-лимфоцитов маркеры и антигены гистосовместимости могут быть выявлены на лимфоцитах уже на 8–10-й нед беременности. По мере созревания клеток иммунной системы на макрофагах, а также на Т- и В-лимфоцитах появляется все большее число рецепторов и маркеров гистосовместимости. Однако полное созревание завершается лишь примерно через 2 года после рождения [14, 21, 23, 49, 52]. В типичных случаях можно наблюдать ответы на инфекционные агенты, которые проходят через плаценту уже во 2-й половине беременности. Такого рода иммунный ответ обычно проявляется в форме образования иммуноглобулинов (Ig) класса M, однако могут также образовываться антитела класса IgG. Выявление иммунного ответа плода в форме антител IgG является более трудной задачей в связи с наличием пассивных IgG-антител матери [2, 6, 52].

Антитела класса IgG материнского организма начинают проходить через плаценту примерно в середине беременнос­ ти. Во время родов концентрация IgG в крови у ребенка (это в основном иммуноглобулины матери) равна соответствующей концентрации в крови матери или даже превышает ее. Это означает, что у ребенка присутствуют все антитела класса IgG, образованные в организме матери. Антитела классов IgA и IgM материнского организма не проходят через плаценту и, если антитела этих классов обнаружены у ребенка, это означает, что они образовались в организме ребенка [2–4]. Образование антител класса IgA часто не устанавливается полностью к моменту родов. Было показано, что полное развитие этой системы может продолжаться в течение первых 7 лет жизни [2, 10, 24]. Таким образом, основным источником иммунитета у плода является перенос материнских IgG-антител через плаценту, хотя уже на достаточно ранних этапах развития его иммунная система способна вырабатывать собственную защиту. В то же время, формирующаяся во время беременности физиологическая Th2-направленность иммунного ответа с преобладанием Т-хелперных (противовоспалительных, пролиферативных реакций) препятствует развитию полноценного Th1-типа иммунного ответа (с формированием полноценных цитотоксических воспалительных реакций) [6, 19, 20, 53, 54].

Патогенез внутриутробной инфекции

Связь вирулентности возбудителя и тяжести поражения плода не является прямо пропорциональной. Нередко стерто протекающая или легкая инфекция у матери, вызванная токсоплазмами, лис­ териями, микоплазмами, хламидиями, вирусами или грибами, может вести к гибели плода или рождению тяжелобольного ребенка. Данный факт обусловлен тропизмом возбудителей к определенным эмбриональным тканям, а также тем, что клетки плода, обладающие высокой метаболической активностью, представляют собой благоприятную среду для размножения микробов [2, 4, 6, 12, 21].

Повреждающее действие бактериального инфекционного агента может реализоваться через развитие деструктивного воспалительного процесса в различных органах с формированием структурного или функционального дефекта и путем прямого тератогенного действия с образованием стойких структурных изменений в виде пороков развития. Вирусные агенты обычно вызывают летальные нарушения или дефекты развития за счет подавления митотического деления клеток или при прямом цитотоксическом воздействии. Репарационные процессы, которые развиваются вслед за воспалением, нередко ведут к склерозированию и кальцификации тканей, что также нарушает процесс гистогенеза [3, 21].

Период эмбриогенеза охватывает первые 3 мес беременности, причем наиболее чувствительной фазой к воздействию повреждающих факторов являются первые 3–6 нед органогенеза (критический период развития). Во время имплантации значительно повышается чувствительность к действию повреждающих факторов. Чаще происходит потеря беременности. Инфекционные эмбриопатии, возникающие в это время, характеризуются возникновением уродств (тератогенный эффект), реже наблюдается эмбриотоксичес­ кое действие. В первую очередь поражаются ткани, которые на момент действия агента находились в процессе активной дифференцировки. У различных органов периоды закладки не совпадают по времени, поэтому от длительности воздействия повреждающего агента будет зависеть множественность поражения [2–4, 6, 12, 21, 24].

С началом раннего фетального периода у плода появляется неполноценная неспецифическая чувствительность к возбудителям инфекций. Поражения плода, возникающие в период после 13 нед, проявляются фетопатиями. При фетопатиях септической этиологии возможно формирование пороков развития. Морфологической основой для этого служат альтеративные и пролиферативные процессы, приводящие к облитерации или сужению естественных каналов и отверстий. Подобные изменения ведут к нарушению дальнейшего развития уже сформированного органа. Так, инфекция мочевыводящих путей может привести к гидронефрозу, перенесенный менингоэнцефалит – к гидроцефалии на фоне сужения или облитерации Сильвиева водопровода [2–4, 6, 12, 21, 24]. При инфицировании после 27 нед гестации плод приобретает способность к специфическому (хоть и неполноценному) иммунному ответу, выражающемуся в лейкоцитарной инфильтрации, гуморальных и тканевых изменениях. Поражающее действие инфекционного агента реализуется в данном случае в виде функциональных дефектов, в основном – в виде плацентарной недостаточности или клиничес­ кой форме ВУИ плода [2–4, 6, 12, 21, 24].

Следует отметить и то, что немаловажными звеньями патогенеза ВУИ являются интоксикация продуктами метаболизма инфекционного агента, гипертермия и гипоксемия. Влияние вышеуказанных факторов на внутриутробное развитие плода проявляется задержкой роста и дифференцировки легких, почек и головного мозга, даже при отсутствии других проявлений ВУИ.

То есть клинические проявления ВУИ зависят от вида и вирулентности возбудителя, массивности обсеменения, путей проникновения инфекции в организм беременной, иммунологической реактивности женщины, срока гестации в момент инфицирования.

В большинстве случаев (при отсутствии потери беременности), вне зависимости от варианта возбудителя, поражение плода реализуется в виде общих патологических процессов, ассоциирующихся с воспалением. Таким образом, клинические проявления ВУИ, регистрируемые во время беременности и постнатальном периоде, реализуются в типичных неспецифических нозологических формах. В последнее время стало понятным, что без использования современных достижений фундаментальной и клиничес­ кой иммунологии решение проблемы вирусной патологии практически невозможно. Успехи в области молекулярной и биохимической вирусологии связаны с раскрытием стратегии вирусного генома, выявлением особенностей биосинтеза вирусоспецифических макромолекул. Тем не менее, проб­ ема профилактики и лечения различных острых и хрол нических, в том числе персистирующих вирусных инфекций, еще далека от окончательного разрешения. Основными регуляторами иммунитета не только гуморального, но и клеточного являются цитокины. Цитокины представляют собой белковые продукты преимущественно активированных клеток иммунной системы, лишенные специфичности в отношении антигенов и обусловливающие межклеточные коммуникации при гемопоэзе, воспалении, иммунном ответе и межсистемных взаимодействиях [6, 9, 10, 14–16, 19, 27, 39, 51, 55].

К цитокинам относятся интерлейкины, интерфероны, хемокины, факторы некроза опухолей, колониестимулирующие факторы. Они составляют систему (цитокиновую сеть), характеризующуюся сильным взаимодействием компонентов и избыточностью – плейотропностью (одна и та же функция обеспечивается разными цитокинами). Цитокины являются универсальными регуляторами иммунной системы, которые можно достоверно оценивать. Как правило, клеточные и гуморальные эффекты цитокинов являются близкодействующими факторами. Цитокины действуют на основе рецепторного механизма в отличие от гормонов, связывающихся с интрацитоплазматическими рецепторами и реализующих свое действие через синтез ДНК. Концентрация цитокинов в кровотоке ниже эффективного порога. Активностью цитокинов обусловлена пролиферативная экспансия клеток иммунной системы, вовлеченных в иммунный ответ [10, 41, 44, 50, 51, 55].

Важнейшей функцией системы цитокинов в развитии реакции воспаления является обеспечение согласованного действия иммунной, эндокринной и нервной систем. На стадии альтеративного воспаления в месте инвазии инфекционного агента обычно происходит выброс провоспалительных цитокинов: ИЛ-1?, ИЛ-6, ИЛ-12, ФНО-?. При превышении в сыворотке крови пороговых концентраций эти цитокины способны преодолевать в преоптической области головного мозга гематоэнцефалический барьер и стимулировать высвобождение кортикотропин-рилизинг-гормона. Затем происходит увеличение выработки адренокортикотропного гормона (АКТГ) гипофизом и усиление синтеза кортизола надпочечниками. Одновременно происходит активация симпатической нервной системы, что сопровождается повышением высвобождения «стрессовых» гормонов – катехоламинов (адреналина и норадреналина) [10, 21, 39, 41, 51]. Глюкокортикоиды и катехоламины являются активными регуляторами течения воспалительного процесса. Осно­ вными мишенями кортизола и норадреналина являются моноциты/макрофаги и Th1-лимфоциты. Происходит торможение продукции макрофагами провоспалительных цитокинов и стимулируется синтез противовоспалительного цитокина ИЛ-10, который вместе с кортизолом и норадреналином тормозит продукцию ИЛ-2 и интерферона (ИФН)-g Th1-лимфоцитами [27, 31, 38, 55].

Таким образом, активация гипоталамо-гипофизарнонадпочечниковой системы и симпатической нервной системы снижает интенсивность воспалительного процесса, отграничивает инфекционный очаг и предотвращает повреждение внутренних органов медиаторами воспаления. Однако в ряде случаев, например при хронической инфекции, подавить реакцию воспаления не удается. В очаге воспаления продолжается рекрутирование лимфоцитов, и синтез цитокинов остается высоким. Формируется порочный круг – нарушается равновесие между про- и противовоспалительными цитокинами. При этом продолжающаяся экспрессия противовоспалительных агентов значительно угнетает цитотоксические Th1-клетки, практически не действуя на Th2-лимфоциты. В результате образовавшегося сдвига в пользу Th2-ответа повышается выработка ИЛ-4 и ИЛ-5, которые являются медиаторами синтеза низкоаффинных IgEантител В-лимфоцитами [6, 9, 19, 31, 38, 51].

В возникновении осложнений беременности главную роль играют нарушения в межклеточном взаимодействии на уровне плацентарного барьера, где основные иммунологические реакции происходят в материнской части плаценты – децидуальной оболочке, которая, как установлено, инфильтрирована многочисленными популяциями клеток-продуцентов медиаторов иммунного ответа.

В связи с этим проводились исследования особенностей продукции цитокинов (ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-8, ИФН-a, ИФН-g) в децидуальной оболочке у женщин при внутриутробном инфицировании и при преждевременной спонтанной родовой деятельности. Проведенные исследования позволили установить, что у женщин с внутриутробным инфицированием достоверно снижался по сравнению с параметрами конт­ рольной группы уровень ИФН-a, что может свидетельствовать об ослаблении цитокинового ответа у женщин данной группы, а содержание ИФН-g, ИЛ-4 и ИЛ-8, напротив, возрастало, что свидетельствует об активации фагоцитоза. Хемокины могут изменить направление дифференцировки Т-хелперов и определять клеточный состав лейкоцитарного инфильтрата децидуальной оболочки плаценты. У женщин при развитии преждевременной спонтанной родовой деятельности уровни ИЛ-4, ИЛ-6 были достоверно выше, чем у женщин группы сравнения [6, 9, 27, 39, 40, 44, 50, 51]. Одним из основных маркеров эндогенной интоксикации, отражающей степень тяжести патологического процесса, являются продукты деструкции тканей. Они включают средние молекулы, активные продукты, взаимодействующие с тиобарбитуровой кислотой, и кислоторастворимые фракции нуклеиновых кислот. При определении повышения уровня данных показателей в сыворотке крови матери и амниотичес­ кой жидкости с достаточной степенью достоверности можно прогнозировать осложнения инфекционного процесса у новорожденных. Однако указанные показатели информативны при тяжелых внутриутробных поражениях плода и не дают возможности мониторинга за его состоянием на фоне терапии [6, 28, 36, 48, 51, 57, 59].

Основная задача системы врожденного иммунитета – обнаружение инфекционного агента с помощью антигенраспознаюших рецепторов. При бактериальных инвазиях в первую очередь распознаются специфические консервативные субмолекулярные структуры, экспрессируемые широким спектром микроорганизмов [35, 36]. Например, для грам­ трицательных бактерий основным компонентов клео точной стенки является липополисахарид [56]. В настоящее время принято считать, что центральными патоген-распознающими рецепторами системы антибактериального врожденного иммунитета являются Toll-likeрецепторы (TLR). На сегодняшний день у млекопитающих выделено 13 членов семейства TLR, получивших свое название из-за гомологичности с Toll-белками плодовой мушки. Рецепторы TLR представляют собой трансмембранные рецепторы, состоящие из внеклеточного домена и цитоплазматического TIR-домена, при связывании которого с цитозольным белком MyD88 в результате каскада межбелковых взаимодействий происходит активация ядерного транскрипционного фактора NF-kB. Он представляет собой активатор транскрипции таких провоспалительных цитокинов, как ИЛ-1b, ИЛ-6, ФНО-a. ИЛ-12, хемокинов. NF-kB индуцирует экспрессию антиген-презентирующими клетками костимулирующих молекул (CD80, CD86, CD40), активирующих Т-лимфоциты при представлении антигена главному комплексу гистосовместимости 2-го класса, частью которого являются молекулы HLA-DR [10, 31, 39, 41, 44, 49, 53, 54]. То есть, экспрессируемые макрофагами рецепторы семейства TLR способствуют вовлечению в процесс элиминации инфекции приобретенного звена иммунитета.

Характерный для моноцитов/макрофагов поверхностный антиген CD14 также функционирует как патогенраспознающий рецептор. Однако ввиду отсутствия трансмембранного и цитоплазматического доменов для передачи сигнала он нуждается в ко-рецепторах, роль которых выполняют TLR-2 и TLR-4 [10, 31, 49].

Интерфероны представляют собой разновидность цитокинов и являются белками первой фазы иммунного ответа. Впервые они были описаны в 1957 г. A.Issacs и J.Lindemann, а в 1979 г. L.A.Arden ввел термин «интерлейкин», подчеркивая способность цитокинов служить регулирующими мессенджерами для различных субпопуляций лейкоцитов [10]. Общее свойство ИФН – способность неспецифически индуцировать резистентность клетки к последующему инфицированию вирусом (явление интерференции). Интерфероны обладают также антипролиферативным, дифференцировочным и иммунорегуляторным действием [10].

Интерфероновый статус – это понятие, отражающее функциональное состояние системы ИФН. Оценка ИФНстатуса проводится по совокупности данных трех парамет­ ров: уровень циркулирующего ИФН в крови; уровень продукции ИФН-a лейкоцитами при его индукции вирусными индукторами in vitro; уровень ИФН-? лимфоцитами периферической крови, индуцированными in vitro митогенами [10]. При возникновении инфекции в организме человека развиваются иммунные реакции со сложными клеточными взаимодействиями. Регуляторами этих взаимодействий являются специальные белки – цитокины. Одним из ключевых цитокинов является ИФН. Существует 3 типа природного ИФН: ИНФ-?, ИНФ-b, ИНФ-?. Это ИФН первого поколения [10]. Диагностическую ценность имеет выявление уровня ИФН в сыворотке крови и определение способности лейкоцитов периферической крови продуцировать различные типы ИФН в ответ на активирующий сигнал (вирусные частицы или иммуномодуляторы) [10, 21].

Такое исследование и имеет название ИФН-статус. Для его полной оценки имеет значение взаимосвязь формирующих его компонентов.

Циркулирующий ИФН, варьирующий в норме от 2 до 8 ед/мл, характеризует суммарное «фоновое» количество всех типов ИФН, циркулирующих в крови, смесь ИФН различных типов. У здоровых взрослых и детей старшего возраста в кровотоке определяется незначительная часть ИФН в результате его разведения и быстрого выведения. Процессы продукции и элиминации ИФН находятся в равновесии, и уровень сывороточного ИФН в кровотоке не выходит за пределы нормы. Уровень (циркулирующего) сывороточного ИФН служит объективным суммарным показателем количества данного белка in situ, повышенный уровень – показатель остроты процесса [10, 21, 55]. Анализ информативен, когда необходимо оценить общее количество ИФН: подозрение на генерализованный герпес, гепатит и др.

Определение уровня продукции ИНФ-a и ИНФ-? дает важную информацию о потенциальной активности системы ИНФ. Взрослые доноры способны к значительной их продукции (до 640 ед/мл для ИНФ-?) [10, 55].

Нормализация показателей уровня ИНФ является критерием эффективности терапии и, как правило, коррелирует с положительной динамикой заболевания.

Определение ИНФ-статуса позволяет:

1. исследовать способность иммунной системы к развитию адекватных иммунологических реакций в ответ на этиологический фактор;

2. выявить уровень продукции ИНФ в настоящий момент (в норме или на фоне заболевания);

3. подобрать иммуномодулирующий препарат, на который развивается максимальный ответ иммунокомпетентных клеток для применения в терапевтических целях.

Показатели ИНФ-статуса в целом дают возможность судить об общей иммунореактивности организма и адекватности течения воспалительной реакции.

Обосновать необходимость проведения не только специфической антибактериальной, но и иммунокорригирующей терапии беременным с выявленной генитальной инфекцией помогает оценка цитокиновой активности околоплодных вод, что, в свою очередь, позволяет добиться снижения перинатальной заболеваемости и смертности новорожденных [9, 10, 16, 27, 39–42, 50, 51].

По значимости система ИНФ приближается к системе иммунитета, а по универсальности превосходит ее. Во время беременности происходит сложная перестройка сис­ темы ИНФ, характеризующаяся активацией ИНФ-генеза в первом триместре и снижением уровня ИНФ во 2-м и 3-м триместрах беременности, которое принимает патологичес­ кий характер при вирусно-бактериальных инфекциях у матери [10, 21, 51].

Более низкая выработка ИНФ у новорожденных детей свидетельствует о неполноценности этого защитного механизма и служит одной из причин частого возникновения тяжелого течения перинатальных инфекций, что свидетельствует о необходимости сочетания проводимого лечения с коррекцией функционирования системы ИНФ [6, 7, 14, 21]. Среди всех беременных с вирусно-бактериальными инфекциями выявляются нарушения в системе ИНФ, при этом степень их выраженности взаимодействует с тяжестью перинатальных осложнений.

Итак, параметры ИНФ-статуса можно использовать в качестве прогностических критериев реализации внутриутробного инфицирования в инфекционный процесс/заболевание плода и новорожденного.

К снижению защитной функции организма приводит срыв его адаптационно-компенсаторных механизмов организма, извращение реакций местного и системного воспаления. Характерно отсутствие адекватной реакции со стороны гуморального и подавление клеточного иммунитетов у беременных с наличием очагов острой и хронической инфекции. Важным показателем при определении уровня поражения иммунитета и степени тяжести патологического процесса является количество лимфоцитов в периферической крови. Показано, что у беременных с инфекционно-воспалительными заболеваниями снижено количество Т-лимфоцитов, причем у женщин с наиболее выраженной иммуносупрессией чаще отмечаются осложненное течение заболевания и более длительный период выздоровления [6, 10, 14, 31, 44]. Значительный прогресс в изучении ВУИ стал возможен благодаря достижениям в области молекулярной биологии: разработке технологий получения моноклональных антител, рекомбинантных белков, расшифровке генома многих микроорганизмов. На основе этих разработок были созданы эффективные методы – иммуноферментный анализ и полимеразная цепная реакция, являющиеся на сегодняшний день основными в рутинной диагностике ВУИ.

Плод развивается в сложных условиях взаимоотношений с организмом матери, поэтому наличие у беременной очагов инфекции является фактором риска для развития различных патологических состояний плода и новорожденного. Необходимо более тщательно подходить к диагностике внутриутробного инфицирования при использовании инвазивных методов, учитывая возрастание риска инфекции. Перс­ пективным для прогнозирования и диагностики ВУИ представляется определение уровней противовоспалительных цитокинов и ИНФ-статуса беременной.

Таким образом, оценка цитокинового статуса для диагнос­ тики ВУИ обладает весомыми перспективами. В то же время, большое количество выделенных и изучаемых цитокинов и других медиаторов воспаления, плейотропность их биологических эффектов не позволяют широкого использовать иммунологические реакции в клинической практике. В настоящее время не существует комплексных исследований, отражающих иммунный ответ матери и плода на протяжении всей беременности для различных этиологических и патогенетических вариантов ВУИ.

Еще одним нерешенным вопросом является выбор метода контроля за эффективностью лечения, определение критериев бактериологической, вирусологической излеченнос­ ти. Неадекватная оценка тяжести течения инфекционного процесса и неправильно разработанная стратегия терапии приводят к развитию аутоиммунной патологии и хронизации воспалительных заболеваний.

Итак, в структуре патологии, связанной с персистирующими, рецидивирующими инфекциями, глобальной проблемой являются нарушения иммунитета. В настоящее время более трети всей патологии человека протекает в сочетании с клиническими признаками иммунной недостаточности, что определяет тяжесть клинических проявлений заболевания, развитие осложнений и ухудшение прогноза. Именно снижение локальной и общей резистентности организма приводят к длительно существующим заболеваниям. Кроме того, герпетическая, цитомегаловирусная, вызванная вирусом Эпштейна–Барр, папилломавирусная инфекция, в первую очередь, приводят к патологии самой иммунной системы. При этом клинические проявления заболеваний возникают при иммунодефицитных состояниях.

Физиологический иммунодефицит, возникающий во время гестации, создает длительно существующее повышение риска манифестации и рецидивирования персистирующих инфекций у беременных и новорожденных.

В настоящее время основой правильной врачебной деятельности является использование принципов доказательной медицины, основывающейся на знании сочетания доказанной эффективности лечебных воздействий и подтверждения их безопасности. Именно оценка соотношения предполагаемой пользы к прогнозируемому (ожидаемому) риску является краеугольным камнем качественной клинической практики. Особенно высокие требования к безопасности назначаемого медикаментозного лечения предъявляются в акушерстве и педиатрии.

В то же время, все имеющиеся в литературе положения о принципах назначения иммуномодулирующей терапии носят лишь рекомендательный характер и требуют обязательной коррекции у каждого конкретного пациента с учетом многих факторов (возраст, сопутствующие заболевания и их тяжесть, особенности проводимой базисной терапии по поводу основного заболевания и многие другие).

Исследование иммунного и ИНФ-статуса беременных, страдающих инфекционными заболеваниями, представляют большой интерес как для теоретической, так и практической медицины. В литературе имеется немало работ, посвященных изучению взаимосвязи иммунологических показателей с тяжестью инфекционно-воспалительного процесса во время беременности [6, 7, 10, 21]. Тем не менее, комплексный подход к изучению этого звена патогенеза внутриутробного инфицирования встречается достаточно редко.

Обнаружено, что иммунная депрессия у новорожденных при ВУИ плода сохраняется в течение 6 и более мес, являясь платформой для формирования иммуноопосредованной патологии [2, 3, 10, 21].

Результаты иммунологического обследования беременных позволяют оценить не только состояние противомикробной защиты, на фоне которого развиваются инфекционные осложнения, но и понять возможные причины осложнений. Выявлено, что достоверно более выраженные нарушения клеточных и гуморальных защитных реакций во время беременности (угнетение Т-клеточного звена иммунитета, снижение сывороточных IgG и IgA) отмечается у женщин, послеродовый период которых впоследствии осложняется гнойно-воспалительными заболеваниями [6, 9, 12, 24]. Лечение ВУИ должно быть направлено на этиотропное подавление роста возбудителей как при терапии любого инфекционного заболевания. Лечение необходимо проводить в любом сроке гестации [2–4, 6, 11, 48].

При наличии острых респираторных заболеваний, острого бронхита и/или пневмонии в качестве этиотропной терапии предпочтение отдают полусинтетическим пенициллинам, защищенным ингибиторами ?-лактамаз, или цефалоспоринам первого или второго поколения. Таким же является стратегический выбор антибактериальной терапии и у женщин с инфекциями мочевыделительной системы (с присоединением уроантисептиков) [2–4, 6, 17, 21, 34]. В лечении острых инфекционных заболеваний верхних дыхательных путей могут использоваться макролиды.

При наличии генитального герпеса используют ацикловир по 200 мг ? 5 раз в сут на протяжении 7–10 дней в сочетании с внутривенным введением нормального человеческого иммуноглобулина из расчета 0,02 г/кг массы тела (в среднем: 50,0 мл 5% раствора) 3 раза с интервалом 48 ч [2–4, 6, 17, 21, 34].

При вираже (более чем двукратное повышение IgG в парных сыворотках) антител к токсоплазме антибактериальную терапию препаратом спирамицин по 3 млн ЕД ? 2 раза в сут или джозамицин по 500 мг ? 3 раза в сут на протяжении 10 дней, с последующим контролем за уровнем специфичес­ ких антител [3, 4]. Использование спирамицина приводит к уменьшению риска передачи токсоплазмоза плоду во время беременности с 25 до 8% при использовании в 1-м тримест­ ре, с 54 до 19% – во 2-м и с 65 до 44% – в 3-м триместре. Кроме того, в отличие от эритромицина в метаболизме спирамицина не принимают участие изоферменты системы P450 печени [6].

При нарастании уровня противоцитомегаловирусных антител в парных сыворотках применяют валиновый эфир ацик­ ловира (валцикловир) по 500 мг ? 2 раза в сут в течение 7–10 дней в сочетании с нормальным человеческим иммуноглобулином из расчета 0,02 г/кг массы тела (в среднем: 50,0 мл 5% раствора) 3 раза с интервалом 48 ч или специфический антицитомегаловирусный иммуноглобулин (цитотект) 100 мл 10% раствора с интервалом 48 ч 4 раза [4, 30]. На утверждение 68 Этиология, патогенез, диагностика и лечение внутриутробной инфекции Лечение беременных с генитальными инфекциями, относящимися к группе ИППП, основано на антибактериальной терапии макролидами. В качестве препарата выбора при хламидиозе используют спирамицин по 3 млн ЕД ? 2 раза в сут или азитромицин (в 3-м триместре гестации) по 250 мг ? 2 раза в сут на протяжении 10 дней. В случае инфекций, ассоциированных с патогенными микоплазмами или уреаплазмами, используют джозамицин по 500 мг ? 3 раза в сут на протяжении 10 дней [6, 12, 18, 22].

Лечение женщин с трихомониазом всегда требует сис­ темной терапии антипротозойными препаратами. Применяли метронидазол по 250 мг ? 3 раза в сут на протяжении 10 дней или орнидазол по 500 мг ? 2 раза в сут на протяжении 4 дней. Только в 1-м триместре беременности допустимо применение интравагинальных препаратов с последующей системной терапией после завершения плацентации (18–19 нед) [1, 4, 18, 23, 25].

В случае нарушений микроценоза влагалища, существовавших в качестве микст-инфекции или монопоражения, назначают местные (интравагинальные) препараты. При бактериальном вагинозе: клиндамицин вагинальный крем 2% – 7,0 г интравагинально на ночь No6, метронидазол по 500 мг во влагалище ? 2 раза в сут No5. При генитальном кандидозе: эконазал, натамицин, циклопирокс оламин, кетоконазол по общепринятым схемам [6, 11, 18].

В состав лечения беременных как с вирусными, так и с бактериальными поражениями часто включают иммунокоррекцию. К применению во время беременности разрешены иммуноглобулины и ИНФ (некоторые – с 14 нед гестации). Эффекты, присущие ИНФ, делают их универсальным фактором неспецифической резистентности, обеспечивающим защиту организма от чужеродной информации (вирусы, бактерии, хламидии, микоплазмы, патогенные грибы, онкогены). Кроме непосредственного действия на системы репродукции вирусов ИНФ являются важными медиаторами иммунитета, что позволяет отнести их к семейству регуляторных цитокинов [7, 10, 21].

Среди проявлений иммуномедиаторных свойств ИНФ особо стоит выделить следующие:

1. под действием ИФН-? увеличивается число Fc-рецеп­ торов к IgG на мембранах макрофагов, что способствует выполнению ими таких важных функций, как фагоцитоз и антитело-зависимая цитотоксичность;

2. ИФН-? является мощным ингибитором Т-супрессоров, а ИФН-? инициирует синтез растворимого фактора супрессии иммунного ответа;

3. ИФН-? и ИФН-? являются основными модуляторами системы естественной цитотоксичности, воздействуя на активность естественных киллеров;

4. под действием ИФН-? и ИФН-? усиливается экспрессия на поверхности клеток антигенов гистосовместимости 1-го класса;

5. под действием ИФН-? усиливается экспрессия антигенов гистосовместимости 2-го класса, что приводит к увеличению функциональной активности антиген-презен­ тирующих клеток, усилению сенсибилизации Т-хелперов, увеличению цитотоксичности моноцитов, повышению сек­ реции других лимфокинов, таких как фактор некроза опухолей и ИЛ-2 [7, 10].

Препарат рекомбинантного человеческого ИНФ-?2 (Виферон®) назначают с 14 нед в виде ректальных свечей, содержащих 500 000 МЕ, по 1 свече через 12 ч (20 свечей в течение 10 дней), затем по 1 свече через 12 ч каждые 48 ч (10 свечей в течение 1 нед). Требуется минимум 2 курса ИНФ-коррекции. Поддерживающая ИНФ-терапия может повторяться 3–4 раза [4, 7, 10].

Таким образом, исследование иммунного и ИНФ-статуса на протяжении беременности может являться эффективным методом обнаружения активного воспалительного процесса. Для профилактики и лечения ВУИ недостаточно антибактериальных и противовирусных препаратов. Смешанная этиология предполагает необходимость проведения комплексной терапии. Изменения иммунного статуса при внутриутробной инфекции изучены недостаточно, а для повышения эффективности лечения необходима иммунокорригирующая терапия, проводимая под контролем показателей резистентности организма (иммунитета).

Литература

1. Адаскевич В.П. Инфекции, передаваемые половым путем. Н.Новгород: НГМА; М.: Медицинская книга, 2004; 416.

2. Володин Н.Н. Актуальные проблемы неонатологии. М.: ГЭОТАР-МЕД, 2004; 448.

3. Гриноу А., Осборн Дж., Сазерленд Ш. Врожденные, перинатальные и неонатальные инфекции. М.: Медицина, 2000; 288.

4. Стрижаков А.Н., Давыдов А.И., Баев О.Р., Буданов П.В. Генитальные инфекции. М.: Издательский дом «Династия», 2003; 140.

5. Долгушина Н.В. Патогенез и профилактика плацентарной недостаточности и синдрома потери плода у беременных с вирусными инфекциями. Автореф. дисс. … докт. мед. наук. М.: ГОУ ВПО ММА им. И.М.Сеченова, 2009; 310.

6. Макаров О.В., Алешкин В.А., Савченко Т.Н. Инфекции в акушерстве и гинекологии. МЕДпресс-информ, 2007; 464.

7. Краснопольский В.И., Тареева Т.Г., Малиновская В.В. и др. Система иммунокоррекции при хронических инфекционно-воспалительных заболеваниях у беременных. Российский вестник акушера-гинеколога 2004; 4–1.

8. Кулаков В.И., Орджоникидзе Н.В., Тютюнник В.Л. Плацентарная недостаточность и инфекция. М., 2004; 494.

9. Кулаков В.И., Сухих Г.Т., Кан Н.Е. и др. Содержание цитокинов в амниотиче ской жидкости, пуповинной крови и сыворотке крови женщин с внутри­ утробной инфекцией. Акушерство и гинекология 2005; 5: 14–7.

10. Малиновская В.В., Деленян Н.В., Ариненко Р.Ю., Мешкова Е.Н. Виферон. Комплексный противовирусный и иммуномодулирующий препарат для детей и взрослых. Руководство для врачей. М.: Изд-во «ИНКО-ТНК», 2005; 64.

11. Матвиенко Н.А. Профилактика внутриутробных инфекций. Трудный пациент 2006; 9.

12. Сенчук А.Я., Дубоссарская З.М. Перинатальные инфекции: практич. пособие. М.: МИА, 2005; 318.

13. Радзинский В.Е., Чистякова М.Б. TORCH-комплекс и его роль в перинатоло гии. Акуш. и гин. 1992; 8(12): 4–7.

14. Сафронова В.Г., Матвеева Н.К., Мальцева В.Н. и др. Генерация активных форм кислорода клетками пуповинной крови и иммунный статус новорожденных детей с риском инфекционно-воспалительных заболеваний. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2006; 142(9): 304–8.

15. Сельков С.А. Цитокиновая сеть плаценты. Цитокины и воспаление. 2003; 2(3): 55–6.

16. Сельков С.А., Павлов О.В Роль цитокинов фетоплацентарного комплекса в невынашивании беременности. Цитокины и воспаление 2002; 1(2): 154.

17. Сидорова И.С., Макаров И.О., Эдокова А.Б., Макарова И.И., Матвиенко Н.А. П.В.Буданов, А.Н.Стрижаков / Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии, 2010, т. 9, No3, с. 61–71 Состояние фетоплацентарной системы при высоком риске внутриутробного инфицирования плода. Росс. вест. перинат. и педиат. 2000; 2: 5–8.

18. Стрижаков А.Н., Баев О.Р., Буданов П.В. Система обследования и лечения беременных с нарушениями микроценоза родовых путей, инфекциями, передаваемыми половым путем, и восходящим инфицированием плода. Акушерство и гинекология 2003; 1: 47–52.

19. Сухих Г.Т., Ванько В.Л. Механизмы иммунной защиты при острых и хроничес­ их заболеваниях органов репродуктивной системы. Акушерство и к гинекология 2006; (Прил.): 17–24.

20. Сухих Г.Т., Вихляева Е.М., Ванько Л.В. и др. Эндотелиальная дисфункция в генезе перинатальной патологии. Акушерство и гинекология 2008; 5: 3–7.

21. Фареева Т.Г., Малиновская В.В., Шугинин И.О. и др. Система иммунокоррекции при хронических инфекционно-воспалительных заболеваниях у беременных. Российский вестник акушера-гинеколога 2004; 4(5): 82–7.

22. Фламм Г. Пренатальные инфекции человека. М.: Медицина, 1962; 167.

23. Фризе К., Кахель В. Инфекционные заболевания беременных и новорожден ных. М.: Медицина, 2003. 423.

24. Цинзерлинг В.А., Мельникова В.Ф. Перинатальные инфекции (Вопросы патогенеза, морфологической диагностики и клинико-морфологических сопоставлений). Практич. руководство. СПб.: Элби СПб, 2002; 352.

25. Чеботарев В.В. Дискуссионные вопросы урогенитальных инфекций. Росс. журнал кож. и венер. болезней 2002; 1: 53–9.

26. Шустров Н.М. Заражение плода инфекционными болезнями. Значение плаценты. М., 1919; 52.

27. Athayde N., Romero R., Maymon E., et al. Interleukin 16 in pregnancy, parturition, rupture of fetal membranes, and microbial invasion of the amniotic cavity. Am J Obstet Gynecol. 2000; 182(1 Pt 1): 135–41.

28. Chaiworapongsa T., Romero R., Espinoza J., et al. Macrophage migration inhibitory factor in patients with preterm parturition and microbial invasion of the amniotic cavity. J Matern Fetal Neonatal Med. 2005; 18(6): 405–16.

29. De la Torre E., Mulla M.J., Yu A.G., Lee S.J., Kavathas P.B., et al. Chlamydia trachomatis infection modulates trophoblast cytokine/chemokine production. J Immunol. 2009; 15; 182(6): 3735–45.

30. DeVries J. The ABCs of CMV. Adv Neonatal Care. 2007; 7(5): 248–55; quiz 256–7.

31. Espinoza J., Chaiworapongsa T., Romero R., et al. Evidence of participation of soluble CD14 in the host response to microbial invasion of the amniotic cavity and intra-amniotic inflammation in term and preterm gestations. J Matern Fetal Neonatal Med. 2002; 12(5): 304–12.

32. Gombos R.B., Wolan V., McDonald K., Hemmings D.G. Impaired vascular function in mice with an active cytomegalovirus infection. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2009; 30.

33. Grigsby P.L., Novy M.J., Waldorf K.M., Sadowsky D.W., Gravett M.G. Choriodecidual inflammation: a harbinger of the preterm labor syndrome. Reprod Sci. 2010; 17(1): 85–94.

34. Haun L. Kwan N. Hollier LM. Viral infections in pregnancy. Minerva Ginecol. 2007 Apr;59(2):159-74.

35. Himes K.P. Simhan HN. Genetic susceptibility to infection-mediated preterm birth. Infect Dis Clin North Am. 2008; 22(4): 741–53, vii.

36. Hodges R., Salvador L., D’Antona D., Georgiou H.M., Wallace E.M. Activin A as a marker of intrauterine infection in women with preterm prelabour rupture of membranes. J Perinatol. 2010; 30(1): 22–6. Epub 2009 Jul 30.

37. Hollier L.M., Grissom H. Human herpes viruses in pregnancy: cytomegalovirus, Epstein-Barr virus, and varicella zoster virus. Clin Perinatol. 2005; 32(3): 671–96.

38. Horne A.W., Stock S.J., King A.E. Innate immunity and disorders of the female reproductive tract. Reproduction 2008; 135(6): 739–49.

39. Hsu C.D., Aversa K., Meaddough E. The role of amniotic fluid interleukin-6, and cell adhesion molecules, intercellular adhesion molecule-1 and leukocyte adhesion molecule-1, in intra-amniotic infection. Am J Reprod Immunol. 2000; 43(5): 251–4.

40. Jacobsson B., Holst R.M., Mattsby-Baltzer I., et al. Interleukin-18 in cervical mucus and amniotic fluid: relationship to microbial invasion of the amniotic fluid, intra-amniotic inflammation and preterm delivery. BJOG 2003; 110(6): 598–603.

41. Kazimierczak I.A., Korzeniewski J., Grybos M. Evaluation of congenital infection risk on the basic of cytokines Il-1 beta, Il-6 and TNF alpha levels in blood serum and amniotic liquid in pregnant women and in umbilical blood of neonates. Ginekol Pol. 2003; 74(4): 297–302.

42. Kemp B., Winkler M., Maas A., et al. Cytokine concentrations in the amniotic fluid during parturition at term: correlation to lower uterine segment values and to labor. Acta Obstet Gynecol Scand. 2002; 81(10): 938–42.

43. Malaeb S., Dammann O. Fetal inflammatory response and brain injury in the preterm newborn. J Child Neurol. 2009; 24(9): 1119–26.

44. Mazzucchelli I. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/

45. Мorel O. Gynecol Obstet Fertil. 2007; 35(11):1095–104.

46. Murthy V., Kennea N.L. Antenatal infection/inflammation and fetal tissue injury. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. 2007; 21(3): 479–89.

47. Nahmias A.S., Josey W.E., Halbz M., et al. Perinatal risk associated with maternal genital herpes simplex virus infection. Am. J Obstet. Gynec. 1971; 110(1): 825–37.

48. Romero R., Gotsch F., Pineles B., Kusanovic J.P. Inflammation in pregnancy: its roles in reproductive physiology, obstetrical complications, and fetal injury. Nutr Rev. 2007; 65(12 Pt 2): 194–202.

49. Schuster C., Vaculik C., Fiala C., et al. HLA-DR+ leukocytes acquire CD1 antigens in embryonic and fetal human skin and contain functional antigen-presenting cells. J Exp Med. 2009; 206(1): 169–81.

50. Splichal I., Trebichavsky I. Cytokines and other important inflammatory mediators in gestation and bacterial intraamniotic infections. Folia Microbiol (Praha). 2001; 46(4): 345–51.

51. Suzuki Y., Yamamoto T., Kojima K., et al. Evaluation levels of cytokines in amniotic fluid of women with intrauterine infection in the early second trimester. Fetal Diagn Ther. 2006; 21(1): 45–50.

52. Szekeres-Bartho J. Immunological relationship between the mother and the fetus. Int Rev Immunol. 2002; 21(6): 471–95.

53. Szekeres-Bartho J. Regulation of NK cell cytotoxicity during pregnancy. Reprod Biomed Online. 2008; 16(2): 211–7.

54.Tabiasco J., Rabot M., Aguerre-Girr M., еt al. Human decidual NK cells: unique phenotype and functional properties – a review. Placenta 2006; 27(A): 34–9.

55. Relez D.R. Fortunato S.J. Morgan N, Patterns of cytokine profiles differ with pregnancy outcome and ethnicity. Hum Reprod. 2008; 23(8): 1902–9.

56. Williams E.J., Sibley K., Miller A.N., et al. The effect of Escherichia coli lipopolysaccharide and tumour necrosis factor alpha on ovarian function. Am J Reprod Immunol. 2008; 60(5): 462–73.

57. Windham G., Fenster L. Environmental contaminants and pregnancy outcomes. Fert Ster. 2008; 89(2): 111–6.

58. Yafeng D., Weijian H., Jiaxue W., Weiner C.P. Chronic hypoxemia absent bacterial infection is one cause of the fetal inflammatory response syndrome (FIRS). Reprod Sci. 2009; 16(7): 650–6.

59. Yuan T.M., Yu H.M. Notch signaling: key role in intrauterine infection/ inflammation, embryonic development, and white matter damage? J Neurosci Res. 2010; 88(3): 461–8.

Для корреспонденции:
Буданов Павел Валерьевич, кандидат медицинских наук, доцент кафедры акушерства, гинекологии и перинатологии лечебного факультета Московской медицинской академии имени И.М.Сеченова
Адрес: 119991, Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2
Телефон: (499) 782-3307

Информация о соавторе:
Стрижаков Александр Николаевич, академик РАМН, профессор, заведующий кафедрой акушерства, гинекологии и перинатологии лечебного факультета Московской медицинской академии имени И.М.Сеченова
Адрес: 119991, Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2
Телефон: (499) 782-3307
Etiology, pathogenesis, diagnosis and treatment of intrauterine infection
P.V.Budanov, A.N.Strizhakov I.M.Sechenov Moscow Medical Academy
A review of literature presents modern understanding of the problems of intrauterine infection implied by its polyetiological nature. Difficulties of the follow-up of pregnant women are related to insufficient possibilities of assessing the activity of infectious process and variants of disease outcomes for the fetus. Modern diagnostic complexes assessing the immune system and a cascade of cytokine reactions permit to determine the degree of activity of inflammatory process, and immunity correction therapy – to enhance the efficacy of etiotropic treatment.
Key words: intrauterine infections, humoral and tissue immunity, cytokines, interleukins, placental insufficiency

Популярные статьи

Наверх

Перед применением ознакомьтесь с инструкцией. О возможных противопоказаниях проконсультируйтесь со специалистом