Ершов Ф.И., Григорян С.С., Орлова Т.Г., Семененко Т.А., Мазанкова Л.Н., Чеботарева Т.А., Нестерина Л.Ф., Исаева Е.И.
ГУ НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Н.Ф. Гамалеи РАМН, Москва
Кафедра детских инфекционных болезней ГОУ ДПО РМАПО Росздрава, Москва
ГУ НИИ вирусологии им Д.И. Ивановского
Актуальность проблемы ОРВИ не вызывает сомнения и определяется, прежде всего, высоким уровнем заболеваемости среди детей всех возрастных групп. По данным Федерального центра Госсанэпиднадзора России в разные годы она составляет от 50 000 до 72 000 случаев на 100 тысяч детского населения до 14 лет [1]. Кроме этого у детей наиболее высок риск возникновения тяжелых синдромов (синдром крупа, нейротоксикоз, судорожный синдром, бронхит и др.) и бактериальных осложнений, которые определяют тяжесть, длительность и исход заболевания.
ОРВИ – полиэтиологическая группа инфекций дыхательных путей, где ведущую роль играют многочисленные респираторные вирусы (вирусы гриппа типов А,В,С, парагриппа, респираторно-синцитиальный вирус, аденовирусы, коронавирусы) и другие агенты, тропные к эпителию респираторного тракта. При оценке тяжести и выборе терапевтической тактики ОРВИ необходимо учитывать повреждающий эффект возбудителя заболевания, особенности клинических проявлений, свойственных вирусной инфекции, динамику клинической картины. Известно, что вирусы (особенно вирус гриппа) вызывают дегенерацию, некроз и метаплазию эпителия, влияют на проницаемость кровеносных и лимфатических сосудов, нарушают фагоцитоз и хемотаксис, уменьшают мукоцилиарный клиренс, увеличивают бактериальную адгезию и колонизацию патогенными микробами.
Различные респираторные вирусы могут вызвать однотипную, сходную клиническую картину, что затрудняет дифференциальную диагностику заболевания. С другой стороны, каждой вирусной инфекции характерны признаки, позволяющие по клинической картине заподозрить и поставить правильный диагноз. Так, например, в клинической диагностике гриппа надо учитывать два механизма агрессии вируса: эпителиотропность (преимущественное поражение гортани, трахеи, крупных и средних бронхов – развитием характерной клинической картины ларингита, крупа, бронхита) и токсичность (токсикоз, судорожный синдром, возможное развитие инфекционно-токсического шока и синдрома Рейе при наиболее тяжелых вариантах заболевания) [2].
При парагриппозной инфекции решающее значение имеет остро возникающий синдром крупа при умеренно выраженном токсикозе. Не исключается развитие обструктивного бронхита, бронхиолита. Наиболее часто поражаются дети первых двух-трех лет жизни [3,4].. Наиболее широк диапазон клинических проявлений аденовирусной инфекции из-за особых свойств аденовирусов: поражаются дыхательные пути (преимущественно, крупные и средние бронхи), лимфоидная ткань при умеренно выраженном общетоксическом синдроме, который, в основном, проявляется фебрильной лихорадкой. При респираторно-синцитиальной инфекции ведущим клиническим симптомом является бронхиолит, симптомы токсикоза не выражены.
При манифестных формах ОРВИ имеются типичные признаки заболевания, позволяющие клинически заподозрить ту или иную вирусную инфекцию. Вместе с тем, при легких и среднетяжелых формах все респираторные вирусы могут вызвать сходную клиническую картину, весьма затрудняющую дифференциальную диагностику между ними, и, как следствие, выбор этиотропного средства для терапии.
Противовирусные препараты различаются по механизму действия на этиопатогенез ОРВИ: химиопрепараты подавляют внеклеточные вирионы (оксолин, бонафтон), способны препятствовать адсорбции вирусов на клетки-мишени (ремантадин, арбидол) и угнетать синтез вирусных РНК и ДНК (рибавирин, виразол); интерфероны (природные, рекомбинантные) активируют внутриклеточные ферменты, в следствие чего снижается синтез вирусных белков и выход вирионов из клетки, способны активировать натуральные киллеры, макрофаги.
Ограничения для проведения специфической химиотерапии ОРВИ обусловлены не только трудностями клинической диагностики. Различная чувствительность вирусов, быстро развивающаяся их резистентность к препаратам, высокая частота смешанных форм ОРЗ, высокая токсичность лекарственных средств этой группы делают терапию неэффективной, а иногда и невозможной из-за возрастных ограничений [5]. Лишены подобных недостатков используемые в клинике препараты интерферонов, обладающие широким спектром противовирусной активности и иммуномодулирующими эффектами. В последнее время для терапии ОРВИ предлагаются и гомеопатические препараты. Мировой опыт показывает, что безусловный приоритет принадлежит противовирусным препаратам и интерферонам, выбор которых в настоящее время достаточно широк [6]. Несмотря на это, отсутствуют четкие рекомендации для рационального выбора конкретного препарата, так как большинство исследований проводится без учета законов доказательной медицины (двойной слепой контроль, применение плацебо и препаратов сравнения, мониторинг лабораторных показателей и пр.).
В настоящем исследовании проведен сравнительный анализ эффективности терапии ОРВИ у детей трех известных отечественных препаратов: арбидола, виферона и анаферона. Арбидол – химиопрепарат этиотропного действия – ингибирует слияние липидной оболочки вирусов гриппа А и В с мембранами клеточных эндосом, обладает иммуномодулирующим эффектом. Виферон суппозитории – комбинированный препарат, в состав которого входят рекомбинантный интерферон ?2b, токоферол ацетат, аскорбиновая кислота. Обладает широким спектром антивирусной и иммуномодулирующей активности.
Анаферон – гомеопатический препарат, содержащий сверхмалые дозы антител к ?-интерферону человека. Предлагается разработчиками как детский иммуномодулятор, обладающий антивирусной активностью. Учитывая схожесть механизма действия названных препаратов, их противоречивую оценку в литературе [7-9] мы попытались сопоставить клиническую эффективность арбидола, виферона и анаферона с показателями интерферонового (ИФН) и иммунного статуса детей, больных гриппом и др. ОРВИ.
Материалы и методы
Исследование проводилось в период с 1998 по 2005 гг. на базе Тушинской детской городской больницы г. Москвы.
С целью выявления клинической эффективности виферона, арбидола, анаферона было обследовано 88 детей с ОРВИ различной этиологии в возрасте от 1 года до 7 лет. Дети I-ой группы в дополнение к базисной терапии получали виферон (28 пациентов), II – арбидол (20 детей), III – анаферон (22 ребенка), IV – получали только базисную терапию (группа контроля – 18 детей). Виферон назначался в дозе 500 тысяч МЕ интерферона в суппозитории (Виферон-2) по 1 суппозиторию 2 раза в день; арбидол в дозе 0,05 г. 3 раза в день; анаферон назначался по схеме – в первые 2 часа лечения по 1 растворенной в воде таблетке каждые 2 часа (5 табл.), затем еще 3 таблетки через равные промежутки времени, со 2-х суток лечения по 1 таблетке 3 раза в день. Лечение препаратами проводилось 5-дневным курсом во всех группах детей.
Для этиологической расшифровки диагноза применяли метод твердофазного иммуноферментного анализа индикации и идентификации вирусных антигенов и специфических антител в сыворотке крови больных. Этиологическая структура ОРВИ была представлена ведущими респираторными вирусами – вирусом гриппа, парагриппа, аденовирусом и др. В среднем частота регистрации гриппа как моноинфекции или смешанной с парагриппом инфекции по группам составила 51,1% случаев. Однако, у больных, получавших виферон, грипп регистрировался достоверно чаще, чем у детей, получавших арбидол и анаферон (72,9% против 25% и 25% соответственно). Пациенты поступали в стационар в первые двое суток заболевания с жалобами на фебрильную лихорадку, плохое самочувствие и головную боль у старших детей; беспокойство, нарушение ритма сна, бледность, отказ от еды у детей младшего возраста. У всех больных отмечался респираторный синдром: заложенность носа до выраженного ринита, кашель, хрипы в легких. У 57% больных отмечалась клиника крупа I-II, II степени, практически у всех отмечался бронхит разной степени выраженности. У 23,7% больных состояние было тяжелым.
Наряду с клинической оценкой больным проводилось иммунологическое обследование: определяли интерфероновый (ИФН) статус, отдельные параметры иммунного статуса. Исследование ИФН-статуса проводилось всем больным в 1-2, 3-4 и 6-8-й дни болезни и включало определение сывороточного ИФН, а также способности лейкоцитов к продукции ?- и ?-ИФН в интерфероновой реакции лейкоцитов (ИРЛ) биологическим методом. У 40 пациентов был использован иммуноферментный метод для определения уровней сывороточного, спонтанного и индуцированного ?- и ?-ИФН. Особое внимание уделялось оценке функционального состояния клеточного звена иммунитета – учитывалось число активированных Т-лимфоцитов (CD38, CD71) и натуральных киллеров (CD16), изученных методом ИФА.
Результаты исследований обработаны методами вариационной статистики и корреляционного анализа с использованием пакета стандартизированных программ «Paradox», «Qwatro». Статистический анализ данных проводился в лаборатории медицинской информатики ГУ НИИ неврологии РАМН (рук. – д.м.н. Реброва О.Ю.) с использованием коммерческого пакета программ STATISTICA 6.0 (StatSoft Inc., США).
Проверка гипотез о виде распределений признаков осуществлялась с помощью методов Лиллефорса, Колмогорова-Смирнова, Шапиро-Уилка. Для количественных и качественных порядковых признаков сравнение несвязанных групп проводилось с использованием теста Манна-Уитни. Для качественных признаков с целью сравнения несвязанных групп проводился анализ таблиц сопряженности с использованием критерия Хи-квадрат с поправкой Йетса и точного критерия Фишера. При сравнении связанных групп (анализ динамики) применялся метод Вилкоксона.
Во всех видах статистического анализа различия считались статистически значимыми при достигнутом уровне значимости рРезультаты исследования и их обсуждение
Критериями клинической эффективности препаратов при ОРВИ являлись сроки и темпы обратного развития основных проявлений болезни.
Прежде всего мы оценили влияние препаратов на темп снижения и длительность лихорадки. Оказалось, что у больных, получавших виферон и арбидол, критическое снижение температуры отмечалось значительно чаще, чем у детей в группе контроля (53,6% и 55% соответственно против 33,3%, р0,05) не выявлено влияния на продолжительность лихорадки всех вариантов терапии.
Токсикоз у получавших виферон и арбидол проявлял тенденцию к более быстрому купированию. Клинически это проявлялось улучшением самочувствия, аппетита, исчезновением бледности кожи и видимых слизистых, нормализацией пульса. Длительность интоксикации у больных, получавших виферон составляла 2,33 ± 0,55 дня, у получавших арбидол – 2 [1;3] дня по сравнению с группой контроля – 3,29 ± 0,66 (р>0,05). Заметного влияния анаферона на длительность интоксикации также не выявлено – 2,84 ± 0,35 дня. Вместе с тем, значимым оказалось различие в сроках восстановления двигательной активности у пациентов I группы – 1,67 ± 0,41 дня на фоне виферонотерапии, 2,84 ± 0,35 –контроль, рЧто касается влияния виферона, арбидола и анаферона на респираторный синдром, то воздействие их было неоднозначным. Так продолжительность кашля, бронхита, ринита при назначении виферона была наименьшей, чем в контрольной группе больных или у больных, получавших арбидол и анаферон (рис.2). Хотя достоверного влияния препаратов на сроки купирования синдрома крупа не выявлено, тем не менее интенсивность проявлений каждого симптома (голос, кашель, стенотическое дыхание) заметно снижалась при назначении всех препаратов.
Бактериальные осложнения (пневмония, отит, гайморит) отмечались, как правило, у детей с неблагоприятным преморбидным фоном, но у больных, получавших виферон или арбидол, при прочих равных условиях регистрировались достоверно реже, чем в контрольной группе (3,3% против 8,8%, рВыводы
Таким образом, целесообразно рекомендовать при гриппе и других ОРВИ детям 1-7 лет терапию вифероном-2 при тяжелом дебюте заболевания пятидневным курсом с 1-2-го дня болезни. Для лечения пациентов с клиническими симптомами гриппа, а также имеющим указание на контакт с больным гриппом в период эпидемического подъема заболеваемости препаратами выбора являются арбидол и виферон.
Литература:
Ленва И. Механизм вирусспецифического действия препарата арбидол. Получение и характеристика арбидолрезистентных мутантов / Ленва И., Хей А./ Актуальные вирусные инфекции –теоретические и практические аспекты. СПб, 2004, C.41.
Таблица 1.
Динамика иммунологических показателей при разных видах терапии
| Показатель (%) |
Базисная терапия + … |
|||
|
Виферон |
Арбидол |
Анаферон |
Контроль |
|
|
CD16 до лечения |
12,82±0,36 |
9,25±4,13 |
14,57±7,09 |
12,71±6,63 |
|
CD16 после лечения |
17,37±3,21 |
8 [7,5;11] |
10,92±5,96 |
11,67±5,57 |
|
р |
>0,05 |
>0,05 |
|
|
|
CD38 до лечения |
12,82±0,36 |
11,5 [9;16,5] |
18±6,2 |
20[12;40] |
|
CD38 после лечения |
17,37±3,21 |
10,5[9,5;26] |
17,69±7,74 |
25[11;50] |
|
р |
>0,05 |
>0,05 |
>0,05 |
|
|
CD71 до лечения |
2[0;4] |
0[0;1] |
1,5[0;3] |
0[0;3] |
|
CD71 после лечения |
7,39±2,23 |
0[0;2] |
2[0;4] |
0[0;2] |
|
р |
>0,05 |
>0,05 |
|
|
Примечание:
Статистическое различие (р) приводится в сравнении с группой контроля после лечения.
Загрузка …
