Вирусные инфекции, вызываемые цитомегаловирусом (ЦМВ) и вирусом простого герпеса (ВПГ) занимают одно из ведущих мест в перинатальной патологии, создавая серьезный риск внутриутробного инфицирования плода и неблагоприятного исхода беременности: до 30% спонтанных абортов на ранних и свыше 50% на поздних сроках гестации, развитие неврологических, соматических и эндокринных проблем у новорожденных и детей более старшего возраста. Известно, что серьезную угрозу для здоровья беременной и ее ребенка представляют не только клинически выраженные, но и так называемые инаппарантные формы инфекции, для выявления которых требуются комплексные исследования [1, 3,]. Герпесвирусы, как известно, склонны к длительному персистированию в организме с формированием медленно текущего хронического инфекционного процесса. Исследования последних десятилетий показали, что у детей раннего возраста нарушения иммунного реагирования на патологические процессы в организме в значительной мере обусловлены инфицированием вирусами семейства Herpesviridae еще внутриутробно [4]. Частота выявления маркеров герпесвирусной инфекции зависит от применяемых диагностических методик (вирусологических, молекулярно-биологических, серологических) и исследуемых сред (кровь, моча, урогенитальные соскобы). Наибольшую результативность при обследовании беременных женщин на присутствие вируса или его частиц имеют молекулярно-биологические методы при исследовании урогенитальных соскобов и мочи [2]. На состояние здоровья новорожденных, родившихся у матерей с герпесвирусной инфекцией существенно влияет комплекс терапии дородовой подготовки.
Целью проведенного нами исследования явилось уточнение эффективности иммунотерапии рекомбинантным интерфероном альфа2b человека (ВИФЕРОН®) при герпесвирусной инфекции у беременных в качестве препарата антенатальной иммунокоррекции для плода и новорожденного на основе сопоставления клинико-иммунологических показателей. Для статистической обработки результатов использовали пакет прикладных компьютерных программ STATISTICA 6,0 и BIOSTAT. Статистические различия анализировали. Различия показателей считали статистически значимыми при р
Основную группу составили 166 новорожденных, матери которых во время беременности получали препарат ВИФЕРОН® в комплексе терапии герпесвирусной инфекции по схеме: 500000 МЕ по 1 суппозиторию 2 раза в сутки через 12 ч ежедневно в течение 10 суток, затем в течение 9 дней 3 раза с интервалом в 3 дня (на четвертый день) по 1 суппозиторию 2 раза в сутки через 12 часов. Далее каждые 4 недели до родоразрешения ВИФЕРОН® 150000 МЕ по 1 суппозиторию 2 раза в сутки через 12 ч ежедневно в течение 5 суток. Основная группа была разделена на 2 подгруппы: в 1 подгруппу были включены 104 новорожденных, матери которых получали ВИФЕРОН® с 28 недель беременности, 2 подгруппу составили 62 новорожденных, чьим матерям ВИФЕРОН® был назначен с 14 недель беременности.
Группу сравнения составили 80 новорожденных, родившихся у матерей без интерферонокоррекции.
По течению настоящей беременности (табл. 1) сравниваемые группы были статистически сравнимы, лишь многоводие, являющееся одним из антенатальных диагностических критериев ВУИ, чаще выявлялось у беременных без интерферонокоррекции.
Оценка состояния плода к моменту родоразрешения достоверно чаще свидетельствовала о его удовлетворительном состоянии у беременных с интерферонокоррекцией. Роды (табл. 2) у матерей основной группы протекали с меньшим числом осложнений, чем в группе без применения виферона.
При исследовании состояния иммунитета у новорожденных в первые сутки жизни после виферонотерапии матери (табл. 3) отмечалась тенденция к нормализации количества лимфоцитов, повышались уровни зрелых т-лимфоцитов, т-хелперов и клетокпродуцентов Ил-2 и они были выше, чем в группе контроля.
При одинаковом уровне СД8 в обеих обследованных группах увеличение числа т-хелперов приводило к повышению иммунорегуляторного индекса.
Несмотря на лечение препаратом ВИФЕРОН® матерей, сохранялось высоким количество ранних предшественников т-и В-лимфоцитов, клеток, экспрессирующих рецепторы к Ил-2, свидетельствующих о сохраняющейся активации клеточного иммунитета ребенка к моменту рождения.
Интерферонокоррекция у матери приводила к нормализации экспрессии HLADR антигена мононуклеарными клетками крови новорожденных, обеспечивающих презентацию антигена т-хелперам и контакт с клетками-мишенями. Сравнительный анализ субпопуляций лимфоцитов с фенотипом цитотоксичности показал, что на фоне терапии вифероном во время беременности происходила нормализация уровней Ек и клеток с фенотипом CD16+CD8+ , а также отмечалась тенденция к увеличению фракции клеток с фенотипом активированных цитотоксических лимфоцитов (CD8+DR+).
В гуморальном звене иммунитета (табл. 4) сохранялось низким число дифференцированных В-лимфоцитов, обусловленное, повидимому, повышенным апоптозом их незрелых предшественников на фоне высоких доз антигена при внутриутробном инфицировании. Отмечалось увеличение уровня IgG за счет его трансплацентарного переноса из крови матери и снижение уровней IgA и IgM (0,06 г/л и 0,2 г/л, соответственно), хотя их значения и превышали показатели контрольной группы.
При оценке антимикробного потенциала клеток (табл. 5) новорожденных после виферонотерапии матери отмечалось уменьшение дефицита нейтрофилов и некоторое повышение фагоцитарного индекса, однако их значения оставались достоверно ниже аналогичных показателей контрольной группы.
Не было выявлено влияния интерферонокоррекции у матери на процент незрелых нейтрофилов, которые оставались значительно выше показателей группы контроля.
При оценке ИФС (табл. 6) у новорожденных леченых препаратом ВИФЕРОН® матерей было отмечено повышение способности лимфоцитов к продукции гамма-ИФН почти в 2 раза по сравнению с детьми, чьи матери не получали ВИФЕРОН® во время беременности.
Способность лейкоцитов к продукции альфа-ИФН на фоне лечения матери снижалась и приближалась к таковой у новорожденных контрольной группы. Уровни сывороточного ИФН у новорожденных всех обследованных групп достоверно не отличались.
При анализе продукции медиаторов иммунного ответа (табл.7) было установлено, что виферонотерапия матери приводила к повышению стимулированной продукции цитокинов с провоспалительной направленностью и уменьшению индуцированной продукции Ил-4 у новорожденных.
Оценка состояния прои противовоспалительных цитокинов на основании индуцированной продукции гамма-ИФН и Ил-4 позволила выявить их разнонаправленную динамику у детей на фоне использования препарата, ВИФЕРОН в комплексе, терапии УГИ у матерей с сохранением баланса про и противовоспалительных цитокинов к моменту рождения.
Таким образом,лечение препаратом ВИФЕРОН® в комплексе терапии дородовой подготовки беременных с инфекционно-воспалительными заболеваниями урогенитального тракта способствовало антенатальной иммунокоррекции у плода, проявлявшейся повышением стимулированной продукции лимфоцитами гамма-ИФН, увеличением числа зрелых т-лимфоцитов, т-хелперов, клеток-продуцентов Ил-2, что характеризовало нормализацию иммунорегуляторных механизмов Th1 иммунного ответа. Кроме того, лечение препаратом ВИФЕРОН® беременных снижало антигенную стимуляцию иммунитета у плода, что приводило к снижению количества Ек, клеток с фенотипом CD16+CD8+, а также уровней IgA и IgM, которые, однако, оставались повышенными. Нормализовалась экспрессия HLADR антигена мононуклеарными клетками крови новорожденных, обеспечивающих презентацию антигена т-хелперам и контакт с клетками-мишенями. Виферонотерапия матери способствовала увеличению стимулированной продукции иммуноцитокинов с провоспалительной направленностью и уменьшению индуцированной продукции Ил-4.
В целом, лечение препаратом ВИФЕРОН® инфицированных матерей уменьшало антигенную стимуляцию иммунитета плода и нормализовало иммунологические реакции у новорожденных, способствуя развитию физиологического иммунного ответа в условиях высокого инфекционного риска.
Положительный клинический эффект антенатальной иммунокоррекции препаратом ВИФЕРОН® характеризовался (табл. 8) снижением частоты инфекционно-воспалительных заболеваний у новорожденных в 1,5 раза, как за счет тяжелых форм (с 20% до 12%), так и за счет локальных инфекционных процессов (с 17,5% до 9%), а также патологии неинфекционного характера – асфиксии при рождении с 23,75% до 12,65%, гипоксически-ишемических поражений ЦНС с 47,5% до 21%, ЗВУР с 22,5% до 13,25%, морфо-функциональной незрелости 18,75% до 12%.
В целом, после виферонотерапии матерей во время беременности отмечено статистически значимое улучшение состояния здоровья их новорожденных (количество здоровых детей увеличилось с 35% до 68,7%).
У 21 новорожденного основной группы в раннем неонатальном периоде отмечались симптомы перинатального повреждения ЦНС разной степени тяжести. По результатам нейросонографии у 10 новорожденных (9,4%), матери которых получали ВИФЕРОН® с 28 недели беременности (1 подгруппа) были диагностированы структурные нарушения в виде перивентрикулярных и паравентрикулярных кист, вентрикуломегалии, участков кальциноза в таламусе, что позволило предположить перенесенную внутриутробную инфекцию. В 7 наблюдениях был уточнен ишемический характер повреждения ЦНС. Во 2 подгруппе основной группы повреждения ЦНС были диагностированы у 4 новорожденных (6,4%) и имели гипоксически-ишемический характер, структурных изменений не выявлялось.
По результатам патоморфологических исследований признаки восходящей инфекции были обнаружены в 29 (36,2%) последах из группы сравнения, 11 (10,5%) последах из 1 подгруппы основной группы и 5 (8%) последах из 2 подгруппы основной группы. Признаки гематогенной инфекции были выявлены в 20 (25%) в последах группы сравнения и 9 (8,6%) последах из 1 подгруппы основной группы. В последах 2 подгруппы основной группы признаков гематогенной инфекции не было. Отсутствие структурных изменений в ЦНС у новорожденных, матерям которых проводилась антенатальная иммунокоррекция препаратом ВИФЕРОН®, а также отсутствие морфологических признаков гематогенного инфицирования в последах новорожденных этой группы позволяет заключить, что ВИФЕРОН® в полной мере проявляет себя в качестве противовирусного препарата.
Выводы
Использование препарата ВИФЕРОН® при лечении герпесвирусных инфекций во время беременности способствует антенатальной иммунокоррекции у плода, проявляющейся в виде повышения стимулированной продукции провоспалительных иммуноцитокинов, уменьшением антигенной нагрузки, что приводит к снижению частоты внутриутробной инфекции в 1,5 раза и патологии неинфекционного характера – в 2 раза.
Отсутствие структурных изменений в ЦНС у новорожденных, а также признаков гематогенного инфицирования в последах при использовании препарата ВИФЕРОН® у беременных с герпесвирусными инфекциями с 14 недель беременности, позволяет заключить, что ВИФЕРОН® в полной мере проявляет себя в качестве противовирусного препарата и позволяет предотвратить серьезные повреждения ЦНС у плода и новорожденного.
Загрузка …
