Нестерова И.В.ФГУ «Учебно-научный медицинский центр Управления делами Президента РФ», Москва
Сопряженная работа врожденного и адаптивного иммунитета – соответственно неспецифических и специфических механизмов иммунной защиты, в том числе и базовой воспалительной реакции, лишенной специфичности, лежит в основе защиты организма человека от вирусной, бактериальной инфекции и опухолевой агрессии. Главной особенностью врожденного иммунитета является его неспецифичность и способность практически мгновенно включать механизмы уничтожения внедряющегося патогена. При этом вовлечение защитных факторов естественной резистентности не зависит от специфичности агрессивных молекул, однако связано с их чужеродностью, например, некоторых биологически активных веществ, РНК или ДНК вирусов, опухолевых клеток для системы интерферонов (ИФН).
Система ИФН
ИФН были открыты в 1957 г. Айзексом и Линдеманом как факторы, определяющие феномен интерференции, т.е. распространение явления невосприимчивости, возникшей при первом контакте с вирусом, к повторному заражению другими вирусами. ИФН относятся к классу индуцибельных белков позвоночных. Они представляют собой гликопротеиды с молекулярной массой 20–30 кД. Ранее по происхождению различали 3 вида ИФН (a, b и g) и 2 типа – I и II. ИФНa – вирусный или лейкоцитарный ИФН, в основном, продуцируется лейкоцитами, в том числе Т- и В-лимфоцитами, макрофагами, нейтрофильными гранулоцитами (НГ) и т.д. ИФНb – вирусный или фибробластный ИФН, продуцируется фибробластами, ИФНg – иммунный – регуляторный ИФН, в основном продуцируется Т-лимфоцитами и естественными киллерными клетками (ЕКК). ИФНa и ИФНb объединены в I тип, а ИФНg отнесен ко II типу ИФН. В настоящее время уже известно, что I тип семейства человеческих ИФН включает еще и дополнительные виды, например ?, k, w, n. ИФН I и II типа реализуют свои эффекты через когнитивные рецепторные комплексы – соответственно интерфероновый a-рецептор (IFNAR) и интерфероновый g-рецептор (IFNGR), присутствующие на поверхностных мембранах различных клеток. Кроме того, не так давно стал известен новый ИФН III типа – ИФНl, который проявляет активность и функции подобные тем, что имеют ИФН I типа, но действует через другие рецепторные комплексы – интерлейкиновые (ИЛ) 28R1 и 28R2. ИФНl называют еще и ИФН-подобными белками, поскольку они являются ИЛ-28A-, ИЛ-28B-, ИЛ-29-цитокинами.
ИФН имеют видотканевую специфичность. Их продукция закодирована в генетическом аппарате клеток. Гены, кодирующие ИФНa и ИФНb, расположены в 9-й хромосоме, ИФНg – в 12-й хромосоме. В настоящее время известно 14 генов человеческого ИФНa. При этом один из них является псевдодгеном (IFNAP22), а белок, продуцируемый геномIFNA13, идентичен ИФНa-1. Таким образом, за продукцию 12 различных ИФНa и их аллельных форм ответственны 14 генов (табл. 1). Следует отметить, что из всех известных ИФНa в терапевтических целях преимущественно используется ИФНa-2 (Pestka S., 2007).
Система ИФН обладает универсальным по своей сути механизмом уничтожения чужеродной ДНК и РНК. Действие ее направлено на распознавание, уничтожение и элиминацию любой генетически чужеродной информации (вирусов, бактерий, хламидий, микоплазм, патогенных грибов, опухолевых клеток и т.д.).
Таблица 1. Гены, кодирующие ИФНa
| Гены | Белки |
| IFNA1 | IFN-aD, IFN-a1 |
| IFNA2 | IFN-aA (IFN-a2a), IFN-a2 (IFN-a2b), IFN-a2c |
| IFNA4 | IFN a4a (IFN-a76), IFN-a4b |
| IFNA5 | IFN-aG, IFN-a5, IFN-a61 |
| IFNA6 | IFN-aK, IFN-a6, IFN-a54 |
| IFNA7 | IFN-aJ, IFN-aJ1, IFN-a7 |
| IFNA8 | IFN-aB2, IFN-aB, IFN-a8 |
| IFNA10 | IFN-aC, ψIFN-a10, ψIFN-aL, IFN-a6L |
| IFNA13 | IFN-a13 (последовательность идентична IFN-a1) |
| IFNA14 | IFN-aH, IFN-aH1, IFN-a14 |
| IFNA16 | IFN-aWA, IFN-a16, IFN-aO |
| IFNA17 | IFN-aI, IFN-a17, IFN-a88 |
| IFNA21 | IFN-aF, IFN-a21 |
| IFNAP22 | yIFN-aE |
Toll-подобные рецепторы (TLR) ответственны за распознавание различных консервативных патоген-ассоциированных паттернов инфекционных агентов. Активация системы TLR инициирует работу первичного врожденного и позднего адаптивного иммунного ответа. Активация TLR индуцирует сигнальный путь, что ведет, в конечном итоге, к экспресии генов провоспалительных цитокинов, хемокинов и ИФН. Существует TLR-зависимый и TLR-независимый пути активации синтеза и продукции ИФН. TLR7 и TLR9 экспрессируются на поверхности плазмацитоидных дендритных клеток, где они распознают вирусный материал и запускают продукцию ИФН I типа. Адаптерный протеин для TLR – MyD88 (миелоидный дифференцировочный фактор 88) и транскрипционный фактор- IRF7 (интерферон регулирующий фактор 7). Недавно показано, что серин-треонин киназы IKK-i/TBK1 – критичны для регуляции экспрессии ИФН-индуцибельных генов. ИФН I типа продуцируются в ответ на активацию TLR-3 и TLR-4 не только вирусами, но и бактериями. При этом необходимым условием для активации TLR-зависимого сигнального пути является активация и эссенциального адаптера TLR – миелоидного дифференцировочного фактора (MyD88). Таким образом, увеличение продукции ИФН I типа после активации TLR повышает и противовирусную, и антибактериальную защиту, особенно против внутриклеточных бактерий (Hertzog P.J. et al., 2003). В то же время показана активация продукции ИФНa и ИФНb макрофагами под влиянием экстрацеллюлярного патогена – живого или убитого стрептококка группы В через TLR-зависимый путь, при этом живые стрептококки группы В активировали TLR/NOD/RIG-подобный рецепторный независимый путь активации. Этот более поздний путь включал: бактериальный фагоцитоз, протеолитическую бактериальную деградацию, фаголизосомальную мембранную деструкцию токсином стрептококка группы В, формирующим поры, что приводило к высвобождению бактериальной ДНК в цитозоль макрофага и индуцировало через сенсоры или рецепторы продукцию ИФН посредством активации серин-треонинкиназы и фосфорилирования транскрипционного фактора ИФН-регулирующего фактора-3 (IRF-3) (Charrel-DennisM. et al., 2007).
Оба типа ИФН, I и II тип реализуют свое действие через когнитивные рецепторные комплексы, локализующиеся на поверхностной цитоплазматической мембране различных типов клеток, – IFNAR ( для ИФН?) и IFNGR (для ИФН?). ИФН-рецептор-медиированный сигнал запускает активацию латентных цитоплазматических факторов, – сигнальных трансдукторов и активаторов транскрипции (STAT) семейство белков. В активацию STAT семейства белков вовлечены члены семейства Янус тирозин киназы (JAK). STATs вместе с семейством транскрипционных факторов – ИФН регулирующими факторами IFR3, IFR7, IFR9 инициируют изменения в транскрипционном профиле клеток. Эти изменения в генной экспрессии отвечают за биологические активности ИФН, включая и индуцирование противовирусного статуса, что по мнению L.Malmgaard (2004) является краеугольным камнем врожденного противовирусного иммунитета и характеризует черты, благодаря которым и были описаны ИФН. ИФН играют центральную роль в исходе вирусных инфекций. Не так давно описаны врожденные дефекты IFNAR-2 и IFNGR, которые сопровождались клиническими проявлениями снижения противовирусной резистентности (L.Malmgaard, 2004).
Упрощенно действие ИФН можно представить следующим образом: ИФН индуцируют синтез протеинкиназы, которая фосфорилирует один из инициирующих факторов трансляции; в результате нарушается образование инициирующего комплекса, необходимого для начала трансляции. Избирательное подавление трансляции вирусных матриц обусловлено либо большей чувствительностью вирусной системы трансляции к фосфорилированию инициирующего фактора, либо специфическим выключением трансляции зараженной клетки. Кроме того, активируется специфическая внутриклеточная РНК клеток «хозяина», приводящая к быстрой деградации матричных РНК вируса. Таким образом, ингибирование процессов транскрипции и трансляции обусловливает прекращение репликации вирусов (антивирусный эффект) и торможение размножения неопластических клеток (антипролиферативный эффект). При этом несмотря на разнообразие генетического вирусного материала ИФН «перехватывают» репродукцию на стадии, обязательной для всех вирусов, – блокируют начало трансляции, т.е. синтез вирусспецифических белков, отличая вирусные мРНК от белков клеток организма «хозяина».
Загрузка …
