Г.Э.Баграмова, М.А.Гуреева, А.Н.Хлебникова, А.В.Молочков.
Кафедра дерматовенерологии ФПКМР РУДН,
Кафедра кожных и венерических болезней ФППОВ 1МГМУ им. И.М.Сеченова
В статье приводятся современные данные о этиопатогенезе папилломавирусной инфекции, рассматривается вопрос о роли иммунной системы в развитии клинических проявлений папилломавирусной инфекции, приводятся собственные данные о эффективности препаратов рекомбинантного интерферона альфа в профилактике рецидивов генитальной папилломавирусной инфекции.
Генитальная папилломавирусная инфекция (ПВИ) является одной из самых частых инфекций, передаваемых половым путем (ИППП). Только в США ею поражено около 20 млн и ежегодно заражается 5,5 млн человек /13/. Чрезвычайная опасность и важная социальная значимость этой инфекции обусловлена ее этиологической ролью в развитии практически всех случаев рака шейки матки, около 50% других раков аногенитальной области, а также целого ряда разновидностей злокачественных новообразований верхних дыхательных путей и кожи /15, 19/.
В России, где официально регистрируются лишь случаи аногенитальных (венерических) бородавок, интенсивный показатель заболеваемости ими, составивший в 2004-2005 гг 32,9-32,1 случая на 100 тысяч населения, свидетельствует об эпидемическом характере распространенности этой категории ПВИ /5/. В то же время даже с учетом 10-кратного роста регистрируемой за последние 10 лет заболеваемости ПВИ /7/, эти цифры не отражают масштабов ее истинной распространенности. Во многом это связано со сложностью диагностики субклинических и латентных форм инфекции.
При половом заражении ВПЧ-инфекция чаще всего приводит к развитию аногенитальных бородавок, классической формой которых являются остроконечные кондиломы – доброкачественные мягкие папилломатозные разрастания, расположенные, как правило, в аногенитальной области и обычно обусловленные ВПЧ-6 и 11 и реже другими, в том числе высокоонкогенными, типами ВПЧ. В целом же не менее 35 типов ВПЧ (16,18 и др.) вызывают дисплазию и рак половых органов (шейки матки, вульвы, влагалища, полового члена), гортани и заднего прохода /3/.
Пик частоты ВПЧ-инфекции гениталий приходится на 18-25 лет- возраст наивысшей половой активности. После 30 лет ее распространенность снижается, но существенно возрастает частота дисплазий и рака шейки матки, причем пик частоты последнего приходится на 45 лет.
К числу важных в эпидемиологическом и клиническом отношении особенностей ПВИ-инфекции, наряду с ее нередким субклиничексим течением, являются длительность инкубационного периода (от нескольких месяцев до нескольких лет), что также существенно затрудняет ее диагностику и лечение /9/.
В настоящее время доказано, что ВПЧ является онкогенным вирусом, связанным не только с цервикальными и аногенитальными раками, но и с плоскоклеточным раком гортани, предстательной железы, кожи /1/ и др. (особенно на фоне иммуносупрессии). Чаще всего в ткани генитальных опухолей обнаруживаются ВПЧ-6,11,16,18,31,33,35,41,42, причем у одного больного может быть несколько типов ВПЧ одновременно. ВПЧ инфицирует пролиферирующие эпителиальные клетки базального слоя эпителия через механические, бактериальные и другие микроповреждения.
Репликация ДНК ВПЧ происходит только в клетках базального слоя, поэтому методы лечения, направленные на удаление поверхностного слоя эпидермиса, неэффективны и сопровождаются рецидивом заболевания. Инфицированные клетки базального слоя служат постоянным источником инфицирования эпителиальных клеток, проходящих затем последовательные стадии дифференцировки с персистирующим репликативно неактивным вирусом.
После инфицирования ВПЧ в клетках эпидермиса нарушается нормальный процесс дифференцировки, особенно это касается клеток шиповатого слоя, в котором наблюдается клональная экспансия инфицированных ВПЧ клеток базального слоя, прошедших только первичную стадию дифференцировки. Эта клональная экспансия связана с их трансформацией и последующей иммортализацией. Трансформация и иммортализация клеток эпидермиса контролируется генами ВПЧ, кодирующими ранние (early) белки Е6 и Е7. При этом наблюдается деформация внутренних слоев эпидермиса и утолщение кожи, а клетки шиповатого слоя при переходе в зернистый оказываются наиболее активными в синтезе ДНК. Эта фаза жизненного цикла ПВИ включает 2-й этап репликативной дессиминации вируса внутри эпидермиса,
в результате чего значительно поражается зернистый слой эпидермиса, при отсутствии экспрессии поздних (late) генов L1и L2. Последняя, как показано, наступает на конечной стадии дифференцировки в ороговевающем слое, где и наблюдается активная сборка зрелых вирусных частиц, их выделение из клетки и почкование прямо на поверхности кожи. Именно эти участки кожи инфекционно опасны в отношении контактного заражения.
Иммунный ответ хозяина играет важную роль в предотвращении клинической манифестации ВПЧ-инфекции. ВПЧ вызывает как гуморальный, так и клеточный типы иммунного ответа. Клеточный иммунитет, особенно Т-клеточная иммунная система, играет основную роль как в персистенции очагов ПВИ, так и в их спонтанном регрессе, который имеет место в 90% cлучаев и может наступить через 6-8 месяцев после начала заболевания. Роль иммунных нарушений в патогенезе ВПЧ-инфекции подтверждается данными о более высокой частоте ВПЧ-ассоциированных заболеваний у реципиентов трансплантата внутренних органов /10/ и ВИЧ-инфицированных /17/, обнаружении нарушения Т-клеточного иммунитета у больных с генитальными бородавками, снижении количества клеток Лангерганса в очагах цервикальной интраэпителиальной неоплазии, а также большим количеством CD4+ и CD8+ Т-лимфоцитов в инфильтрате регрессирующих генитальных бородавок /18/, предотвращении ВПЧ-инфицирования экспериментальных животных и развития у них опухолевого процесса после иммунизации неструктурными белками ВПЧ (Е6 и Е7) /12/. Важная роль клеточного звена иммунитета в патогенезе ВПЧ-инфекции также подтверждается данными о полной ремиссии ВПЧ-ассоциированных заболеваний после специфической стимуляции Т-клеточного иммунного ответа на гиперэкспрессию онкобелков Е6 и Е7 (гиперэкспрессия онкобелков Е6 и Е7 на клеточной поверхности возникает при интеграции ВПЧ в геном клетки) /8, 16/.
Без лечения генитальные бородавки могут спонтанно инволюцировать (в 90% случаев), длительно персистировать или увеличиваться в размере и количестве, трансформируясь в рак (10%). Рак in situ без лечения переходит в инвазивный рак в 36% случаях за 3,8-5,7 лет /15/. С меньшей частотой спонтанной инволюции подвергаются более длительно существующие очаги поражений. Отсутствие спонтанной инволюции генитальных бородавок также может быть связано с повторным инфицированием новыми типами ВПЧ. Реинфекция же одним и тем же типом ВПЧ, встречается не часто, возможно благодаря приобретенному иммунитету.
Несмотря на то, что генитальные бородавки редко персистируют, а тем более увеличиваются в размере и количестве и обычно регрессируют спонтанно, выраженный онкогенный потенциал целого ряда типов ВПЧ, особенно в условиях иммуносупрессии, ставит проблему лечения гениталынх бородавок в разряд весьма актуальных проблем современной медицины. Исходя из биологических особенностей ПВИ, помимо удаления генитальных бородавок большое внимание должно быть уделено лечению субклинической и латентно протекающих ВПЧ-инфекции. Кроме того, решающее значение для предотвращения рецидива и приостановления процесса канцерогенеза имеет элиминация ВПЧ.
В настоящее время эффективность различных методов лечения генитальных бородавок, даже с учетом проведения повторных курсов, составляет 60-80% /11/. Рецидивы в 25-50% случаев наступают в течение первых 3-х месяцев после лечения и чаще всего обусловлены реактивацией вируса. При разработке стратегии лечения важно учитывать возраст больного, локализацию, количество элементов, площадь очагов поражения, частоту рецидивов, наличие сопутствующей соматической патологии (в том числе урогенитальных инфекций), переносимость метода лечения, а также клинический опыт врача.
Наиболее часто применяются следующие методы лечения остроконечных кондилом: физические методы (криодеструкция, электрокоагуляция, лазерная вапоризация), химическая цитодеструкция (подофиллотоксин, подофиллин, трихлоруксусная кислота и др.), антивирусная и иммуномодулирующая химиотерапия (цидофовир, имиквимод, интерфероны-?2 и –?, 5-фторурацил, ретиноиды), фотодинамическая терапия (с внутривенным применением фотосенсибилизатора, с местным применением фотосенсибилизатора).
В большинстве случаев бывает достаточно криодеструкции, электрокоагуляции, лечения лучами лазера или фотодинамической терапии (ФДТ). При распространенном, рецидивном процессе более эффективна комбинация местного и общего лечения. При этом обычно вначале проводится деструктивное лечение. Затем, в связи с тем, что латентная стадия жизненного цикла ВПЧ протекает в клетках базального слоя эпидермиса и физическими методами очаг поражения трудно удалить полностью (ДНК ВПЧ могут быть на расстоянии до1 смот видимых границ опухоли), сразу после регенерации эпидермиса, во избежание рецидива, осуществляется противовирусная терапия препаратами интерферона или кремом имиквимод. В случае рецидива применяют антивирусные и иммунотропные препараты.
Все интерфероны (ИФН) эффективны в отношении ВПЧ. При остроконечных кондиломах их применяют (инъекции внутрь очага или системно) в качестве терапии резерва, особенно при отсутствии эффекта от общепринятой терапии. ИНФ – это цитокины первой фазы иммунного ответа, обладающие антивирусными, антипролиферативными и иммуностимулирующими свойствами благодаря способности усиливать цитотоксическую активность Т-лимфоцитов и стимулировать их способность уничтожать клетки с измененной антигенной структурой.
Как известно, большинство вирусов индуцирует синтез интерферонов (ИНФ-? и ИНФ-?), обладающих выраженной противовирусной и иммуномодулирующей активностью. В клинической практике при лечении ВПЧ-ассоциированных заболеваний широко используется интерферон-?2.
Внутриочаговые инъекции под основание генитальных бородавок проводят препаратами ИНФ-?2 в дозе 5 млн. МЕ 3 раза в неделю в течение 3 недель. ИФН применяют также с целью предварительной терапии крупных очагов поражения для уменьшения их площади перед деструктивным методом, а также с целью профилактики рецидивов /14/.
Необходимо отметить техническую трудность проведения местного обкалывания генитальных бородавок, выраженный гриппоподобный синдром при парентеральном введении интерферона, а также выраженную болезненность при проведении таких манипуляций.
Подобных недостатков лишен препарат рекомбинантного интерферона-a2 «виферон». В его состав входят мембраностабилизирующие препараты – антиоксиданты – витамины Е и С в терапевтически эффективных дозах. Это усиливает противовирусную и иммуномодулирующую активность препарата в 10-14 раз по сравнению с препаратом интерферона-a2b реафероном /2/. Применение его позволяет снизить суточную дозу интерферона при однократном введении и пролонгировать его действие. Лекарственная форма препарата – ректальные суппозитории также обеспечивает уменьшение побочных реакций, характерных для парентерального введения препаратов интерферона, таких как повышение температуры, гриппоподобный синдром; и, кроме того, придает препарату новые фармакокинетические свойства: при сравнении титров интерферона в сыворотке крови здоровых добровольцев при внутривенном, внутримышечном и ректальном с антиоксидантами введении рекомбинантного интерферона-a2b, отмечено, что при введении 1 млн. МЕ интерферона ректально, титр интерферона в сыворотке крови превышал таковой при внутривенном или внутримышечном введении 2 млн. МЕ интерферона /4/. Существенно, что даже при длительном применении виферона (в течение 2 лет) не образуется антител, нейтрализующих антивирусную активность интерферона- a2b /6/.
При лечении эндоуретральных кондилом используют ежедневные инстилляции ИФН-?2 в дозе 25 млн. МЕ в течение 6 нед. и цитологическим контролем через 2 и 6 нед. после окончания курса лечения, а затем – каждые 3 мес. в течение года. Рецидив служит показанием к проведению повторного курса лечения /14/.
По нашему мнению для лечения эндоуретральных кондилом наиболее оправдано использование геля «виферон». Основной компонент препарата – человеческий рекомбинантный интерферон альфа-2 обладает выраженным противовирусным действием. Природный антиоксидант – витамин Е и его синергисты – бензойная и лимонная кислоты, метионин – способствуют стабилизации клеточных мембран, обладают ранозаживляющим действием. Гелевая основа обеспечивает пролонгацию воздействия препарата, а вспомогательные вещества – стабильность специфической активности и надлежащую микробиологическую чистоту препарата.
Под нашим наблюдением находилось 18 пациентов (12 мужчин и 6 женщин) с диагнозом остроконечные кондиломы аногенитальной области. Возраст пациентов варьировал от 19 до 38 лет, и в среднем составлял 24,7 года. Для идентификации типа ВПЧ в каждом случае проводилась ПЦР, необходимо отметить, что наиболее часто выявлялись ВПЧ 6, 11, 31 и 33 типов, при этом в группе женщин из 6 пациенток у 5 был выявлен ВПЧ 6 типа. Все пациенты ранее неоднократно проходили лечение по поводу остроконечных кондилом с применением различных методов деструкции: электрокоагуляция, криодеструкция, лазерная вапоризация и др. В среднем количество рецидивов составляло 2,8, при этом средний межрецидивный период составлял 2,1 месяца, и ни в одном случае его продолжительность не превышала 4 месяцев.
Всем пациентам проводился 14-дневный курс терапии ректальными суппозиториями «виферон» по 3 млн МЕ в сутки, местно применялся гель «виферон». На 15 день проводилась деструкция новообразований методом электрокоагуляции, после чего рекомендовалось продолжить применение ректальных суппозиториев «виферон» по 1 млн МЕ в сутки в течение еще 15 дней. Ближайшие результаты лечения в каждом случае были хорошими. В период наблюдения не менее 8 месяцев рецидивов заболевания не было отмечено ни в одном случае. Особо необходимо отметить хорошую переносимость применявшихся препаратов: побочных эффектов или осложнений не было отмечено ни в одном случае.
Полученные результаты позволяют рассматривать виферон как эффективный препарат для иммунотерапии ВПЧ-ассоциированных генитальных неоплазий и рекомендовать его широкое внедрение в практику специалистов.
Литература:
1. Давыдов М., Демидов Л., Поляков В. Современное состояние и проблемы онкологии //Врач-2007.-№13.-С.3-7.
2. Деленян Н.В., Ариненко Е.Н., Мешкова Е.Н. и др. Виферон // Руководство для врачей под ред. В.В.Малиновской М. 1997.
3. Дмитриев Г.А., Биткина О.А. Папилломавирусная инфекция.-М. «Медицинская книга»-2006.
4. Джуминго П.А. Интерферонообразование и продукция специфических антител в процессе комбинированной терапии реафероном и антиоксидантами у больных простым рецидивирующим герпесом // Дисс… канд. мед. наук М. 1990.
5. Евстигнеева Н.П. Папилломавирусная инфекция урогенитального тракта женщин: эпидемиология, факторы персистенции, оптимизация ранней диагностики и профилактики онкогенеза //Автореф. дис ..докт. мед. наук.-М.,2007.
6. Ершов Ф.И. Система интерферона в норме и при патологии // М., Медицина 1996.
7. Киселев В.И. Вирусы папилломы человека в развитии рака шейки матки, -Димитрейд График Групп- М.- 2004.
8. Киселев В.И., Киселев О.И. Вирусы папилломы человека в развитии рака шейки матки-С.-Пб.-М.,2003.
9. Allen AL, Siegfried EC. What’s new in human papillomavirus infection. Curr Opin Pediatr 2000;12:365-9.
10. Benton С., Shahidullah H., Hunter J.A.A. Hu¬man papillomavirus in the immunosuppressed // Papillomavirus Rep.- 1992.-Vol. –P.23-26.
11. Berman B., Ramires C.C. Anogenital warts/Treatment of Skin Disease/ Compehansive therapeutic strategies /Ed. M.G.Lebwohl et al.-2nd ed.-2006.-Mosbi –P.47-49.
12. Brandsma J.L. Animal models for HPV vaccine development // Papillomavirus Rep.-1994.-Vol. 5.-P.105-111.
13. Kirnbauer R., Lenz P., Okun M.M. Human papilllomavirus/In/ Dermatology-/Ed/ J.L.Bolognia et al.-Edinburg-Mosby-2002.-P.-1217-1234.
14. Koutsky L.A., Kiviar N.B. Genital human papilomavirus. In: Sexual Transmitted Diseases/ Ed. K. K. Holmes et al. –3rd ed.- Mc.Growhill.,1999.- New York,-P.347-360.
15. Munoz N. Human papillomavirus and cancer: the epidemiological evidence //J.Clin. Virol.-2000.-Vol.19.-P.1-90.
16. Munger K., Howley P.M. Human papillomavirus immortalization and transformation functions //Virus Res.-2002.-Vol.89.-P.213.
17. Palefski J.M. Anal sguamous cell intraepithelial lesions: relation to HIV and human papillomavirus infection //J.Acquir.Immun. Defic. Syndr.-1999.-Vol.21(Suppl. ).-Р.42-48.
18. Tagami H. Regression phenomenon of nu¬merous Hat wars – An experiment on the nature of tumor immunity in man // Int. J. Dermatol .- 1983.-Vol. 22.-P.570-571.
19. zur Hauzen H. Papillomavirus infection- a major cause of human cancer //Byochem. Biophys. Acta-1996.0-Vol.1288.-F.55-F.78.
Загрузка …
