Этот раздел сайта содержит профессиональную специализированную информацию. Согласно действующему законодательству данные материалы могут быть доступны только медицинским работникам.

Я подтверждаю, что являюсь специалистом с медицинским образованием и информация, полученная на сайте, может быть использована только в профессиональной деятельности.

Согласен

Специалистам

Виферон
Статьи и материалы для специалистов
Акушерство/гинекология - специалистам
Современный подход к лечению герпесвирусных инфекций у беременных

Современный подход к лечению герпесвирусных инфекций у беременных

Л.Б. Кистенева, С.Г. Чешик, Н.Р. Ревазян, Л.Н. Бондарева, В.В. Малиновская, Л.В. Колобухина, Н.А. Малышев, А.В. Девяткин

Введение

В структуре вирусных инфекций лидирующие позиции занимает герпесвирус. Восемь представителей семейства Herpesviridae из 100, известных в настоящее время, способны инфицировать человека. Герпесвирусные инфекции у беременных представляют актуальную проблему здравоохранения, поскольку их роль в формировании перинатальной патологии очевидна [1–3]. Наиболее коварным представителем семейства Herpesviridae считается цитомегаловирус (ЦМВ) человека. В большинстве случаев вызываемая им инфекция протекает субклинически, без специфических симптомов, вследствие чего ее своевременная диагностика затруднена. Как правило, врожденная ЦМВинфекция является результатом антенатальной трансплацентарной передачи вируса от матери с первичной или реактивированной инфекцией. Высокий 50%-ный риск перинатальной передачи ЦМВ при острой ЦМВ-инфекции у беременной связан с незрелостью адаптивного и противовирусного иммунитета плода. При реактивированной форме инфекции у беременной этот показатель значительно ниже – 5%. Кроме того, риск инфицирования плода ЦМВ зависит от патологии течения беременности (гестоз, фетоплацентарная недостаточность), способа родоразрешения. 15–20% младенцев инфицируются внутриутробно, 80–85% – интранатально [4]. К плоду ЦМВ попадает через пупочный кровоток. Распространяясь по различным органам, ЦМВ приводит к генерализации инфекции. Находясь в сосудистом русле, вирус достигает ворсин хориона или плаценты и при повреждении эпителия плодной оболочки проникает в околоплодные воды. Частота трансплацентарного инфицирования ЦМВ новорожденных колеблется от 0,2 до 14% [5]. Возможен и трансцервикальный путь инфицирования плода (3–5%). Частота обнаружения ЦМВ в генитальном тракте беременных, по данным разных авторов, – 7,4–9,7% [5, 6].

До настоящего времени окончательно не решена проблема терапии герпесвирусных инфекций во время беременности. Активизация герпесвирусной инфекции в ранние сроки беременности представляет наибольшую опасность для развивающегося эмбриона. Однако не все известные противовирусные химиопрепараты могут быть использованы у беременных из-за высокой токсичности и потенциального негативного влияния на детородную функцию. Сложность поиска адекватных схем терапии обусловлена жесткими требованиями к безопасности противовирусных средств, исключающими риск нежелательного воздействия на плод [7–9]. Не случайно клинические исследования и поиск схем иммунокорригирующей терапии, способствующей подавлению или снижению активности инфекции во время беременности, продолжаются. Одним из приоритетных направлений исследовательской работы сотрудников НИИ вирусологии им. Д.И. Ивановского (в настоящее время входит в состав ФНИЦЭМ им. Н.Ф. Гамалеи) на базе ИКБ № 1 г. Москвы является разработка новых диагностических и профилактических препаратов при герпесвирусных инфекциях, а также их клиническая апробация. На протяжении многих лет беременным, направляемым в акушерское отделение ИКБ № 1 г. Москвы для сохранения беременности или родоразрешения, проводятся комплексное вирусологическое и иммунологическое обследование, лечение активных форм герпесвирусной инфекции (ЦМВ-инфекция, герпесвирусная инфекция, ассоциированная с вирусом простого герпеса 1-го и 2-го типов). Кроме того, осуществляются обследование детей, рожденных женщинами с разными формами герпесвирусных инфекций, и клиническое наблюдение в течение раннего неонатального периода. Целью иммунокорригирующей терапии является установление контроля иммунной системы организма по недопущению активизации инфекции. Лечению подлежат беременные, у которых обнаружен инфекционный вирион в крови, моче или соскобе со слизистой оболочки шейки матки, в сочетании со специфическим маркером активной инфекции – антителами класса М [10]. Лечение беременных с активными формами ЦМВ-инфекции направлено:

на ликвидацию активности инфекции;
прекращение вирусной репликации и экскреции;
элиминацию анти-ЦМВ IgMантител из крови;
трансформацию реактивированной и персистирующей форм инфекции в латентную форму.

Как известно, у большинства доноров в крови содержатся специфические антитела к ЦМВ вследствие широкого распространения вируса в популяции. Поэтому с целью пассивной иммунопрофилактики и лечения ЦМВ-инфекции у беременных применяют иммуноглобулины – гипериммунные препараты, содержащие антитела к ЦМВ [11–13]. Иммуноглобулины оказывают иммуномодулирующее и антитоксическое действие и активируют фагоцитарные реакции. Положительный эффект иммунотерапии у беременных на фоне применения нормального иммуноглобулина человека выражается в элиминации вируса и рождении детей без клинических признаков врожденной ЦМВ-инфекции. Иммуноглобулин для внутримышечного введения вводят по 3,0 мл/сут в течение трех дней, затем по 1,5 мл/сут в течение четырех дней. Способность интерферона подавлять репликацию вируса в организме человека и слабая индукция при ЦМВ-инфекции послужили основанием для применения препаратов интерферона или его индукторов [14–17]. На фоне применения интерферонов, в частности препарата Виферон®, с противовирусной и иммуномодулирующей целью у беременных с ЦМВ-инфекцией отмечается положительный терапевтический эффект (табл. 1). Виферон® вводили по следующей схеме: по одному суппозиторию 500 000 МЕ ректально два раза в сутки через 12 часов в течение десяти суток (суточная доза 1 000 000 МЕ), далее по одному суппозиторию 500 000 МЕ дважды в неделю – десять суппозиториев.

Материал и методы исследования

В акушерское отделение ИКБ № 1 г. Москвы на протяжении нескольких лет было направлено в общей сложности 636 беременных в возрасте от 15 до 45 лет на разных сроках беременности с диагнозом ЦМВ-инфекции для сохранения беременности и родоразрешения. Для определения формы ЦМВинфекции использовали серологические (выявление специфических анти-ЦМВ антител классов IgG и IgM в сыворотке крови посредством непрямой иммунофлуоресценции) и вирусологические (выявление антигена ЦМВ в культуре фибробластов легких эмбриона человека, зараженных кровью и/или мочой беременных (быстрый культуральный метод с инкубацией 48 часов)) методы. Для обнаружения антигена ЦМВ использовали моноклональные антитела к предраннему рр72 и раннему рр65 антигенам. Детекция антигена проводилась непрямым методом иммунофлуоресценции. У 60 пациенток определена ДНК цитомегаловируса в соскобах со слизистой оболочки шейки матки методом полимеразной цепной реакции (ПЦР). Этот метод основан на выявлении генома ЦМВ в образцах материала, полученного от пациентов. Сочетание вирусологических и серологических методов оптимально, поскольку позволяет не только диагностировать ЦМВ-инфекцию, но и определить ее активность.

Результаты и их обсуждение

Маркеры ЦМВ выявлены у 620 (97,5%) из 636 пациенток (табл. 2). Антитела к ЦМВ класса IgM имели место в 12,4% случаев, класса IgG – в 94,1%. Следует отметить, что IgMантитела всегда выявлялись одновременно с антителами класса IgG. Антиген ЦМВ в клеточной культуре, зараженной кровью, обнаружен у 10,3% обследованных, антиген ЦМВ в клеточной культуре, зараженной мочой, – у 13,6%.

В соскобе со слизистой оболочки шейки матки методом ПЦР определена ДНК ЦМВ у 9,1% беременных. У двух серопозитивных женщин обнаружены антиген ЦМВ в моче и ДНК ЦМВ в соскобе со слизистой оболочки шейки матки. В соответствии с принятой в нашей клинике классификацией, у беременных, находившихся под наблюдением, выделены три формы ЦМВ-инфекции (рис. 1). Преобладала латентная форма инфекции, без признаков репликации вируса – 459 (74,1%) пациенток. Под реактивацией вирусной инфекции понимают возобновление у серопозитивного пациента репродукции вируса, находившегося ранее в латентном состоянии. Реактивированная форма инфекции диагностирована у 71 (11,5%) беременной при выявлении специфических IgM-антител в сочетании с антицитомегаловирусными IgG-антителами (в большинстве случаев) и одновременным обнаружением других маркеров ЦМВинфекции. Выделение вируса из клинических материалов и наличие специфических антител класса IgG в отсутствие антицитомегаловирусных IgM-антител обозначаются как персистирующая форма ЦМВ-инфекции в стадии продуктивной репликации. Она зарегистрирована у 90 (14,5%) пациенток. Входящие в группу риска по внутриутробной передаче ЦМВ беременные с реактивированной и персистирующей формами инфекции подлежали лечению. С целью разработки новых схем лечения беременных с герпесвирусными инфекциями было проведено рандомизированное контролируемое клиническое исследование. В ходе исследования сравнивали две схемы терапии, анализировали результаты включения в комплексную терапию беременных с ЦМВ-инфекцией в качестве иммуномодулирующего и интерферонкорригирующего компонента препарата Виферон®. Рандомизация больных проводилась методом случайной выборки. Лечение получили 71 беременная с реактивированной формой ЦМВинфекции и 90 пациенток с персистирующей формой ЦМВ-инфекции на 15–39-й неделе гестации. С целью прекращения вирусной экскреции и элиминации специфических IgM-антител из крови, конверсии реактивированной и персистирующей форм инфекции в латентную 101 беременной с активной формой ЦМВ-инфекции назначали нормальный человеческий иммуноглобулин для внутривенного введения в дозе 25,0 мл № 3 через день (схема 1, рис. 2). Препарат переносился хорошо, каких-либо побочных явлений не зафиксировано. Через четыре недели после окончания лечения пациенткам повторно провели вирусологическое и серологическое обследование. После терапии трансформация активных форм ЦМВ-инфекции в латентную наблюдалась в 81 (80,2%) случае. Реактивированная форма диагностирована у семи (6,9%), персистенция вируса сохранялась у 13 (12,9%) пациенток. Нормальный человеческий иммуноглобулин назначали в сочетании с препаратом Виферон®, суппозитории ректальные, по 500 000 МЕ 60 беременным (схема 2, рис. 2). Виферон® вводили по схеме: по одному суппозиторию 500 000 МЕ ректально два раза в сутки через 12 часов в течение десяти суток (суточная доза 1 000 000 МЕ). Далее по одному суппозиторию 500 000 МЕ дважды в неделю – десять суппозиториев. Оба препарата переносились хорошо, каких-либо побочных явлений не зафиксировано. После лечения трансформация активных форм ЦМВ-инфекции в латентную отмечалась у 56 (93,3%) пациенток. Реактивированная форма диагностирована у одной (1,7%) (р

Заключение

Конверсия форм ЦМВ-инфекции у беременных, получавших разные схемы терапии, отображена на рис. 2. Клиническую эффективность двух представленных схем лечения активных форм ЦМВ-инфекции у беременных можно считать сопоставимой. Максимальные значения элиминации ЦМВ были зарегистрированы на фоне применения нормального человеческого иммуноглобулина в сочетании с препаратом Виферон®. Все 24 пациентки с сохраняющейся активной формой ЦМВ-инфекции, подтвержденной репликацией ЦМВ и наличием маркеров активности инфекционного процесса, получили второй курс лечения в соответствии со схемой 2. Результаты диагностического исследования через четыре недели после окончания курса иммунотерапии показали, что конверсия активных форм ЦМВ-инфекции в латентную после повторного курса лечения по схеме 2 произошла у всех пациенток. Это свидетельствовало об эффективности комбинации двух препаратов с разным механизмом действия по предотвращению внутриутробного инфицирования, улучшении прогноза для плода и новорожденного. Схему 2 можно рекомендовать в качестве средства выбора.

Литература

Кистенева Л.Б. Роль цитомегаловирусной инфекции в формировании перинатальной патологии // Детские инфекции. 2013. Т. 12. № 3. С. 44–47.
Баринский И.Ф., Махмудов Ф.Р. Герпес. Баку: Victory, 2013.
Исаков В.А., Рыбалкин С.Б., Романцев М.Г. Герпесвирусная инфекция. СПб., 2006
Симеон Х.Г. Клинико-лабораторная характеристика и диагностические критерии внутриутробных инфекций у новорожденных: автореф. дисс. … канд. мед. наук. М., 2000
Землянский О.А. Эпидемиология внутриутробных инфекций плодов и новорожденных и оптимизация системы слежения за ними: автореф. дисс. … докт. мед. наук. М., 2004.
Царегородцев А.Д., Рюмина И.И. Заболеваемость новорожденных внутриутробными инфекциями и задачи по ее снижению в Российской Федерации // Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2001. Т. 46. № 2. С. 4–7.
Бочарова И.И., Малиновская В.В., Аксенов А.Н. и др. Влияние виферонотерапии у матерей в комплексе лечения урогенитальных инфекций во время беременности на показатели иммунитета и состояние здоровья их новорожденных // Российский вестник акушера-гинеколога. 2009. Т. 9. № 5. С. 20–25.
Галегов Г.А., Андронова В.Л. Химиотерапия вирусных инфекций / Львов Д.К. Медицинская вирусология. Руководство. М., 2008. С. 87–92.
Andrei G., De Clercq E., Snoeck R. Novel inhibitors of human CMV // Curr. Opin. Investig. Drugs. 2008. Vol. 9. № 2. P. 132–145.
Кистенева Л.Б. Клинико-лабораторные особенности цитомегаловирусной и НС-вирусной инфекций у беременных и новорожденных. Разработка системы лечебно-профилактических мер: автореф. дисс. … докт. мед. наук. М., 2010
Biron K.K., Biron K.K. Antiviral drugs for cytomegalovirus diseases // Antiviral Res. 2006. Vol. 71. № 2–3. P. 154–163.
Jückstock J., Rothenburger M., Friese K., Traunmüller F. Passive immunization against congenital cytomegalovirus infection: current state of knowledge // Pharmacology. 2015. Vol. 95. № 5–6. P. 209–217.
Mercorelli B., Sinigalia E., Loregian A., Palù G. Human cytomegalovirus DNA replication: antiviral targets and drugs // Rev. Med. Virol. 2008. Vol. 18. № 3. P. 177–210.
Тареева Т.Г. Перинатальные аспекты смешанной урогенитальной инфекции (патогенез, прогнозирование, профилактика): автореф. дисс. … докт. мед. наук. М., 2000.
Малиновская В.В., Дмитриева Е.В., Паршина О.В. и др. Влияние виферонотерапии беременных с урогенитальными инфекциями на состояние врожденного иммунитета у новорожденных // Иммунология. 2009. Т. 30. № 6. С. 346–349.
Чешик С.Г., Кистенева Л.Б., Стаханова В.М. и др. Диагностика и лечение цитомегаловирусной инфекции у беременных женщин // Инфекционные болезни. 2005. T. 3. № 2. С. 31–36.
Климова Р.Р., Малиновская В.В., Паршина В.В. и др. Влияние вирусных инфекций на цитокиновый профиль у беременных женщин с отягощенным акушерским анамнезом и иммунокорригирующая терапия интерфероном альфа2В человека // Вопросы вирусологии. 2013. Т. 58. № 1. С. 18–23.