А.А. Халдин, дерматовенеролог, аллерголог-иммунолог, член-корр. РАЕН, профессор, д.м.н., президент НП «Герпес-Форум», ведущий научный сотрудник МНПЦДВК ДЗМ.
На основании анализа существующих подходов к терапии герпес-вирусных инфекций и собственного опыта предложены изменения в стандартах терапии простого и опоясывающего герпеса. Даны практические и патогенетические обоснования необходимости комплексной этиопатогенетической терапии герпес-вирусных инфекций. Предложены конкретные дополнения к существующим рекомендациям Российского общества дерматовенерологов, которые позволят повысить эффективность лечения и позволят купировать клинические проявления инфекций на любой стадии обострения.
Объективная оценка уровня оказания специализированной медицинской помощи убедительно свидетельствует в пользу ее стандартизации. Это относится ко всем клиническим специальностям, в том числе и к дерматовенерологии. Определенные успехи в этом направлении достигнуты. В частности, под эгидой Российского общества дерматовнерологов (РОДВ) в 2010 г. разработаны «Клинические рекомендации» по 38 нозологиям болезней кожи, микологии и инфекциям, передаваемых половым путем. В их число вошли и рекомендации по ведению пациентов с «генитальным» герпесом и отдельным дополнением «опоясывающему» герпесу [4, 5]. Это, безусловно, является позитивным моментом, отражающим эпидемиологическую значимость герпес-вирусных инфекций и связанных с ними социальных и экономических аспектов. Однако, сами рекомендации, требуют некоторых дополнений и определенной коррекции, что позволит значительно повысить качество медицинской помощи и поможет практическим врачам назначать адекватное лечение в зависимости от стадии вирусного процесса и тяжести его течения, а не от его нозологической формы. В первую очередь это касается простого герпеса (ПГ). Само сужение данного диагноза до исключительно генитальной локализации инфекционного процесса значительно затрудняет понимание сущности заболевания, его патогенеза, возможных вирусных осложнений, и как следствие ограничивает терапевтические возможности врача. Следуя сегодняшним рекомендациям, дерматовенеролог должен оказывать адекватную помощь исключительно при локализации ПГ только в области гениталий. Таким образом, при остальных формах заболевания (орофациальная, глютеальная и т.д.) пациент остается либо без лечения, либо получает местную, симптоматическую терапию, что в корне неправильно. ПГ это классический системный иммунозависимый вирусный процесс. Его патогенез, негативное действие вируса простого герпеса (ВПГ) на различные органы и системы не зависит от приуроченности высыпаний к тому или иному локусу кожи или видимых слизистых. Следовательно, и подходы к терапии не должны от этого зависеть. Они должны базироваться на оценке тяжести течения вирусного процесса и сроках обращения пациента за консультацией [8]. Необходимость включения в рекомендации именно такого подхода базируется на анализе ситуации в практическом здравоохранении, когда врач не совсем понимает, как ему поступать, если на прием обратился больной с ПГ в области лица, или с высыпаниями в области гениталий, но на 2-й или 3-й день рецидива.
Идя по пути исключения полипрагмазии из врачебной практики, нельзя вдаваться в другую крайность — идти по пути унифицирования терапии под одну группу лекарственных средств, особенно когда речь идет о хронических, персистирующих инфекциях, к которым относится и ВПГ. Взяв за основу стандартов рекомендации различных Европейских стран и США, следует признать, что, при герпес-вирусных инфекциях, они далеки от совершенства в силу ряда объективных причин. Самая главная, это то, что появление группы ациклических синтетических нуклеозидов создало за рубежом иллюзию решения проблемы ПГ.
Действительно, этиотропный подход к лечению является наиболее эффективным и отвечает современным представлениям о рациональной антибактериальной и антивирусной терапии. Однако, в случае герпес-вирусных инфекций, этот подход, к сожалению, оказался во многом паллиативным. В действительности, наряду, с имеющимся механизмом нарушения репликации ВПГ за счет высокого сродства синтетических ациклических нуклеозидов к вирусной тимидинкиназе, который проявляется только в период активного деления ВПГ, других противовирусных эффектов у них нет. Это в свою очередь значительно ограничивает показания к их применению, которые должны предусматривать назначение данной группы средств исключительно в период предвестников рецидива. Однако об этом в «Клинических рекомендациях» упомянуто вскользь, хотя требует значительно большего внимания, так как практический врач зачастую не всегда понимает от чего зависит противовирусный эффект ациклических нуклеозидов и когда его можно достичь. В связи с этим, в новой редакции, сохранив схемы и курсы препаратов (ацикловир, валацикловир, фамцикловир), необходима четкая констатация срока начала их приема – явления предвестников или 1-й день рецидива.
Во всех остальных случаях монотерапия синтетическими ациклическими нуклеозидами является малоэффективной. Более того, отсутствие видимого результата лечения может привести к дискредитации лекарственного средства, как в глазах пациента, так и со стороны врача. Выход из данной ситуации заключается в том, что необходимо включение в стандарты терапии патогенетических средств, которые полностью обоснованы при хронических вирусных инфекциях, так как обладают прямым противовирусным эффектом. Речь идет о рекомбинантных генноинженерных альфа-2-интерферонах (ИФ). Давно и убедительно доказано, что главным барьером для вирусов служит система интерферонов (СИФ). Именно эндогенные интерфероны, выполняя роль «естественного антибиотика», уничтожают вирусы в случае попадания их в организм или в случае активации хронической инфекции [2]. Таким образом, ИФ, являясь с одной стороны иммунными агентами, с другой выполняют прямую противовирусную функцию. Особенно важно, что введение ИФ в организм не влияет на активизацию системы иммунитета в целом, а по сути дела восполняет нехватку выработки собственного, т.е. данный подход носит характер «иммунозамещения» или «иммуновосполнения» и не противоречит мнению зарубежных специалистов о нецелесообразности активации и коррекции системы иммунитета при ПГ. Оценка основных механизмов действия ИФ, позволяет сегодня говорить о них как о иммунопротекторах с прямым противовирусным эффектом. Следует также подчеркнуть, что интерферонотерапия, как самостоятельный метод, давно существует за рубежом и с успехом применяется при ряде заболеваний, а целый ряд ИФ, зарегистрирован в Европе и США в виде лекарственных форм, как самостоятельная фармакологическая группа. Одной из причин, ограничивающих широкое применение ИФ в клинической практике, является то, что большинство из них, при парентеральном введении, вызывают целый ряд нежелательных побочных реакций: гриппоподобный синдром, головную боль, судороги и прочие тяжелые состояния. Однако, появление отечественного препарата Виферон® (рекомбинантный альфа-2b-ИФ в комбинации с антиоксидантами) в виде ректальных суппозиториев позволило полностью исключить эти явления. Следует подчеркнуть, что его эффективность и безопасность, доказана многочисленными клиническими исследованиями и практическим опытом применения с 1996 г. В настоящее время Виферон® входит в список «жизненнонеобходимых лекарственных средств», и, что крайне важно, разрешен к назначению у беременных и у детей с первого дня жизни. В существующих официальных инструкциях по медицинскому применению препарата Виферон®, среди показаний есть следующие: «в комплексной терапии у взрослых, в том числе беременных с первичной или рецидивирующей герпетической инфекцией кожи и слизистых оболочек, локализованная форма, легкое и среднетяжелое течение, в том числе урогенитальная форма». Таким образом, нет никаких юридических или иных причин, препятствующих включению препарата Виферон® в клинические рекомендации по лечению пациентов с ПГ, в том числе генитальной локализации.
В качестве редакции «Клинических рекомендаций» можно предложить стандартизацию терапии, предусматривающую две клинические ситуации. Следует уточнить, что в случае начала лечения в период предвестников рецидива ПГ основной группой препаратов являются ациклические синтетические нуклеозиды, а рекомбинантные альфа-2b-ИФ назначают в виде вспомогательной терапии, для устранения возможного системного влияния ВПГ на организм. В случае же обращения пациента на высоте обострения, основным методом лечения становятся рекомбинантые альфа-2b-ИФ, а синтетические нуклеозиды выполняют вспомогательную функцию, предотвращая возможность репликации ВПГ в очагах их цитопатического действия (предотвращение развития герпетических бронхитов, эзофагитов, гастритов, циститов, проктитов и т.д.). Дозы и длительность терапии препаратом Виферон® должны соответствовать имеющимся инструкциям. Таким образом, идеальным вариантом «Клинических рекомендаций ПГ», отвечающим современным требованиям был следующий:
Лечение первичного эпизода простого герпеса:
Ацикловир по 400 мг 3 раза в сутки в течение 5–10 дней в комбинации с рекомбинантыми альфа-2b-ИФ в виде ректальных суппозиториев по 1 000 000 МЕ 2 раза в сутки 10 дней или Валацикловир по 500 мг 2 раза в сутки в течение 5–10 дней в комбинации с рекомбинантыми альфа-2b-ИФ в виде ректальных суппозиториев по 1 000 000 МЕ 2 раза в сутки 10 дней или Фамцикловир по 250 мг 3 раза в сутки в течение 5–10 дней в комбинации с рекомбинантыми альфа-2b-ИФ в виде ректальных суппозиториев по 1 000 000 МЕ 2 раза в сутки 10 дней.
Лечение рецидивирующего герпеса (обострение):
Ацикловир по 400 мг 3 раза в сутки в течение 5 дней в комбинации с рекомбинантыми альфа-2b-ИФ в виде ректальных суппозиториев по 1 000 000 МЕ 2 раза в сутки 10 дней или Валацикловир по 500 мг 2 раза в сутки в течение 5 дней в комбинации с рекомбинантыми альфа-2b-ИФ в виде ректальных суппозиториев по 1 000 000 МЕ 2 раза в сутки 10 дней или Фамцикловир по 125 мг 2 раза в сутки в течение 5 дней в комбинации с рекомбинантыми альфа-2b-ИФ в виде ректальных суппозиториев по 1 000 000 МЕ 2 раза в сутки 10 дней.
Лечение беременных:
Ацикловир по 400 мг 3 раза в сутки в течение 5–10 дней или Ацикловир по 200 мг 5 раз в сутки в течение 5–10 дней в комбинации с рекомбинантыми альфа-2b-ИФ в виде ректальных суппозиториев по 1 000 000 МЕ 2 раза в сутки 10 дней.
Лечение неонатального герпеса:
Ацикловир 20 мг на 1 кг массы тела внутривенно 3 раза в сутки в течение 10 –21 дня в комбинации с рекомбинантыми альфа-2b-ИФ в виде ректальных суппозиториев по 150 000 МЕ 2 раза в сутки 10 дней.
Требуется внесение дополнений и в клинические рекомендации по опоясывающему герпесу (ОГ). Это продиктовано рядом положений, не нашедших отражения в существующих рекомендациях. В частности, в них, предложена эффективная терапия исключительно в одной клинической ситуации, когда пациент обращается к врачу в первые 72 ч, от момента начала вирусного процесса. Эта идеальная ситуация далека от повседневной клинической практики. Это подтверждается мнением и наших зарубежных коллег, которые в качестве основной проблемы терапии ОГ и возникновения пост-герпетических невралгий, отмечают позднее обращение к врачу. Сегодня данная ситуация становится еще более актуальной, так как среди особенностей клиники ОГ следует особо отметить безболевое начало заболевания. Статистически более половины больных обращаются за медицинской помощью на 5–7-е сутки. Существующие клинические рекомендации данную ситуацию не учитывают. По-видимому наиболее правильным решением является комбинированная терапия ОГ включающая ациклические синтетические нуклеозиды и ИФ, которая позволит не уточняя сроки начала лечения обеспечить как купирование острых проявлений инфекции, так и развитие осложнений или, по крайней мере, их минимизировать. В новой редакции «Клинических рекомендаций ОГ», данный подход может выглядеть следующим образом.
Схемы терапии опоясывающего герпеса у взрослых пациентов:
Валацикловир по 1000 мг 3 раза в сутки перорально в течение 7 дней в комбинации с рекомбинантыми альфа-2b-ИФ в виде ректальных суппозиториев по 3 000 000 МЕ 2 раза в сутки 10 дней или Фамцикловир по 500 мг 3 раза в сутки в течение 7 дней в комбинации с рекомбинантыми альфа-2b-ИФ в виде ректальных суппозиториев по 3 000 000 МЕ 2 раза в сутки 10 дней или Ацикловир по 800 мг 5 раз в сутки перорально в течение 7–10 дней в комбинации с рекомбинантыми альфа-2b-ИФ в виде ректальных суппозиториев по 3 000 000 МЕ 2 раза в сутки 10 дней.
Схема терапии опоясывающего герпеса у детей:
Ацикловир 20 мг/кг массы тела 4 раза в сутки перорально в течение 5 дней
в комбинации с рекомбинантыми альфа-2b-ИФ в виде ректальных суппозиториев по 500 000 МЕ 2 раза в сутки 10 дней.
Обращает на себя внимание и тот факт, что в «Клинических рекомендациях» посвященных герпес-вирусным инфекциям полностью отсутствуют рекомендации по местной терапии. Вместе с тем, период формирования пузырьков как при ПГ, так и при ОГ является наиболее эпидемиологически опасным. Необходимо также учитывать научные данные, свидетельствующие о необходимости включения местной терапии в комплекс лечебных мероприятий при герпес-вирусных инфекциях.
Патогенетическим обоснованием, для назначения наружных противогерпетических средств, служат проведенные исследования по состоянию местного иммунитета в локусах традиционных высыпаний, а также изучение биологии вируса при формировании пузырьковых элементов. Так, в ряде работ было показано, что наряду с системным иммунодефицитом, лежащим в основе реактивации вируса простого герпеса (ВПГ), наблюдается снижение местной резистентности кожи и слизистых, материальным субстратом которого, главным образом, являются В- и Т-лимфоциты: макрофаги, нейтрофильные лейкоциты и кератиноциты. Результатом же депрессии локального иммунитета является незавершенный фагоцитоз вирусов и уменьшение продукции, в первую очередь, альфа-ИФ, естественного «противовирусного антибиотик», активно участвующего в цитолизе инфекционного начала [1, 3]. Более того, сегодня можно достоверно говорить, что выраженность нарушений местных реакций иммунитета, прямо коррелирует с системным иммунодефицитом и требует соответствующей коррекции [7].
Изучение механизмов персистенции и репликации герпес-вирусной инфекции показали, что возможно полный цикл репродукции ВПГ и ВВЗ с выходом полноценных вирионов, происходит именно в эпителиальных клетках, т.е. в процессе формирования везикул, когда возбудитель проявляет свое цитопатическое действие [1].
Также, в ряде работ, при электронной микроскопии гистологических биоптатов кожи, были получены данные о наличие возбудителя ПГ в виде провируса в местах традиционных клинических проявлений в период ремиссии заболевания [3].
Наиболее эффективными средствами для местной терапии являются рекомбинантные альфа-2-ИФ [6]. По-видимому, это обусловлено тем, что именно альфа-ИФ играют наиболее важную роль при санации острой вирусной инфекции, которой собственно и является как рецидив ПГ, так и острое проявление ОГ.
Среди данной группы препаратов можно выделить препарат Виферон®, который наряду, с парентеральной формой в виде ректальных суппозиториев, имеет две наружные – мазь и гель. Их многолетнее применение в клинической практике показало их высокую эффективность и безопасность при купировании острых проявлений герпес-вирусных инфекций [6].
Таким образом, формирование новой концепции стандартизации терапии герпес-вирусных инфекций, отвечающей современным представлениям о патогенезе заболеваний и сущности инфекционных процессов, позволит значительно повысить качество медицинской помощи пациентам, что является одним из приоритетных направлений модернизации отечественного здравоохранения.
Литература
1. Глинских Н.П. Герпесвирусы человека. Герпес: неизвестная эпидемия. Смоленск: Фарманграфикс; 1997: 6–19.
2. Ершов Ф.И. Система интерферона в норме и при патологии. М.: Медицина; 1996.
3. Каламкарян А.А., Делекторский В.В., Гребенюк В.Н., Масюкова С.А., Захалева В.А. Некоторые особенности местного иммунитета у больных генитальным герпесом. Вестник дерматологии и венерологии. 1982; 4: 4–6.
4. Клинические рекомендации «Дерматовенерология». Под ред. Кубановой А.А. М.: ДЭКС-Пресс; 2010.
5. Клинические рекомендации «Опоясывающий герпес». Под ред. Кубановой А.А. М.: ДЭКС-Пресс; 2010.
6. Носоченко Г.Ф., Кусов В.В., Парфенов В.В., Симановский С.Е., Малиновская В.В., Алиханов А.Х. Опыт лечения больных рецидивирующим герпесом мазью «Виферон». Российский журнал кожных и венерических болезней. 2000; 1: 35–38.
7. Полеско И.В., Бутов Ю.С., Халдин А.А., Сускова В.С. Клинико-патогенетическое значение иммунологического реагирования при простом герпесе. Российский журнал кожных и венерических болезней. 2001; 2: 31–36.
8. Халдин А.А., Львов А.Н., Маркова Ю.А. Стандартизация ведения пациентов с рецидивирующим простым герпесом: терапия, профилактика и консультирование. Современные проблемы дерматовенерологии, иммунологии и врачебной косметологии. 2010; 2: 63—69.
Поступила 02.09.12.
Загрузка …
