Интерфероны — общее название, под которым в настоящее время объединяют ряд белков со сходными свойствами, выделяемых клетками организма в ответ на вторжение вируса. [48]
Как и многое в истории научных открытий интерфероны были открыты случайно в 1957 году сотрудниками Лондонского национального института вирусологии А. Айзеком и Дж. Линдерманом, при столкновении с иммунной толерантностью мышей к вирусному заражению. Поиски причин этого явления показали, что мыши, не поддавшиеся заражению вирусами, в момент инфицирования уже болели другой вирусной инфекцией. Таким образом, выяснилось, что в организме мышей один из вирусов препятствует размножению другого. Это явление антагонизма вирусов назвали интерференцией, которое и дало название целой группе активных веществ. [65]
По своей природе интерфероны относятся к тканевым гормонам, обладающим полипотентным действием, поэтому способны:
– индуцировать резистентность клеток к широкому спектру вирусов;
– ингибировать клеточное деление;
– модифицировать клеточный фенотип, приводя к реверсии трансформации и снижению онкогенности опухолевых клеток;
– модифицировать взаимоотношения клеток друг с другом и с различными биологическими субстанциями: антителами, лимфокинами, цитокинами, гормонами, ростовыми факторами и т.д.
Интерфероны проявляют антивирусные, антипролиферативные и иммуномодулирующие свойства. [7, 8, 9, 58]
Открытие и дальнейшее использование интерферонов явилось очередной вехой фармакотерапии подобно открытию антибиотиков и эрой антибактериальной терапии с 1939г, начало эры использования препаратов интерферона можно считать 1967г., когда был впервые создан и внедрен в клиническую практику для профилактики и лечения гриппа и ОРВИ человеческий лейкоцитарный интерферон. [8]
Спектр возможный показаний для использования препаратов интерферона, из которых наиболее распространенными являются грипп и респираторные инфекции, вирусные гепатиты и герпес, онкология многие другие заболевания, резко ограничивается не менее широким спектром противопоказаний и побочных эффектов использования; таких как: гриппоподобный синдром – вялость, лихорадка, озноб, мышечные боли, головная боль, боли в суставах, головокружение, нарушение зрения, депрессия, нервозность, тревожность, нарушения сна, потеря аппетита, тошнота, рвота, диарея, повышение концентрации билирубина в сыворотке крови, запоры, метеоризм, изжога, боли в грудной клетке, сыпь, зуд, алопеция, сухость кожи, носовое кровотечение. [11].
Зачастую такое обилие побочных эффектов лечения доставляют массу «неудобств» больному и нередко диктуют необходимость отказа от дальнейшего использования интерферонов.
Все вышеперечисленные побочные эффекты и противопоказания к интерферонотерапии относятся в основном к парентеральным формам препаратов. В 1995г. в результате фундаментальных исследований, проведенных в отделе интерферонов НИИ эпидемиологи и микробиологии им. Н.Ф. Гамалеи РАМН (Москва) под руководством профессора Малиновской В.В., была найдена реальная возможность обойти сложности, возникающие при парентеральном применении препаратов интерферонов.[25] В процессе углубленных исследований функционирования системы интерферона в онтогенезе [26, 29] был выявлен ряд закономерностей, позволивший решить стоявшие перед разработчиками задачи: снижение дозировки интерферона при однократном его введении; пролонгирование действия интерферона; устранение побочных эффектов, характерных для парентерального введения препаратов интерферона; обеспечение возможности применения препаратов интерферона не только для лечения взрослых, но и в педиатрической (неонатологической) и акушерской практике. Результатом проведенной работы стал препарат Виферон, производимый в зависимости от дозы интерферона под номерами 1, 2, 3 и 4. [4, 43, 52, 67]
Выбранная лекарственная форма – суппозитории обеспечивает простой, безопасный и безболезненный способ введения, что особенно актуально для педиатрии (неонатологии), а также при амбулаторном лечении и самостоятельном приеме препарата больными.[52, 62, 63, 68]
В качестве действующего начала был выбран человеческий рекомбинантный ИФН-?2b одиниз наиболее распространенных в клинической практике. Кроме того, в состав Виферона помимо рекомбинантного ИФН-?2b, вошли мембрано-стабилизирующие препараты — антиоксиданты — ?-токоферола ацетат (витамин Е) и аскорбиновая кислота (витамин С) в терапевтически эффективных дозах.[1, 4, 6, 27, 28]
Фармакотерапия беременных женщин и детей раннего возраста остаётся наиболее сложной проблемой современной фармации, с учетом наблюдавшихся побочных эффектов при использовании парентеральных интерферонов их использование у данной категории является противопоказанием. [15, 24]
Ряд проведенных фундаментальных исследований доказывает эти уникальные свойства Виферона из которых хотелось бы выделить использование Виферона в педиатрии и акушерстве. [30, 31, 32, 36, 42, 46, 56]
Виферон успешно прошел клинические испытания в ведущих клиниках России, таких как: НИИ педиатрии РАМН (Москва), Московском НИИ акушерства и гинекологии МЗ и СР РФ, Родильный дом № 15 г.Москвы, Московской медицинской академии им. И.М.Сеченова, Медицинского центра УД Президента РФ (Москва), ЦНИИ кожно-венерологического института МЗ РФ (Москва), НИИ ревматологии РАМН (Москва), а также в медицинских учреждениях Нижнего Новгорода, Омска, Челябинска, Перми, Краснодара и многих других.
Виферон в педиатрии
Доза препарата для новорожденных детей установлена на основании определения наилучшего иммунокорригирующего и интерферонкорригирующего эффекта in vitro в крови новорожденных с тяжелыми формами инфекционно-воспалительных заболеваний с последующим пересчетом на объем циркулирующей крови ребенка. Наиболее эффективным в плане активации уровня Т-клеток, а также усиления способности к продукции альфа и гамма-интерферона считается диапазон доз от 100-150 тыс. МЕ/кг тела. Необходимо отметить, что введение интерферона параллельно с активацией уровня Т-клеток способствует снижению уровня В-клеток. Сочетание интерферона с антиоксидантами (в препарате виферон) нивелируют эту диссоциацию. [3, 47]
Препарат виферон применялся в комплексе терапии тяжелых форм инфекции различной нозологии и этиологии. Клиническая эффективность виферонотерапии оценивалась на основании клинических, иммунологических и биохимических параметров в виде совокупной оценки эффекта:
• улучшение: исчезновение клинической симптоматики заболевания, нормализация иммунологических показателей, исчезновение микробной флоры и серологических показателей при вирусологическом исследовании;
• без эффекта: отсутствие динамики клинических проявлений, отсутствие изменений в иммунологических, микробиологических и серологических показателях;
• ухудшение: отрицательная динамика клинических проявлений, а также в иммунологических и серологических показателях.
Общая эффективность препарата составила 71%. Клинико-иммунологическая эффективность несколько отличается при различных нозологиях: при пневмонии – 86%; при сепсисе – 42%; при менингите – 40%; при внутриутробном герпесе – 78%; при внутриутробном хламидиозе – 85%; при внутриутробном микоплазмозе – 71%; при цитомегалии – 56%; при висцеральном кандидозе – 52%. [4, 12]
Таким образом, при внутриутробных инфекциях общий эффект применения виферона выше, чем при бактериальных процессах, что можно объяснить особенностями функционирования системы интерферона, и большую ее направленность на коррекцию внутриклеточных процессов. Клинически на фоне поведения иммунокоррекции вифероном отмечается, прежде всего, улучшение общего состояния ребенка: улучшение самочувствия, нарастание активности, появление прибавки массы тела, т.е. уменьшаются проявления инфекционного токсикоза. [13]
Особый эффект определяется при внутриутробном хламидиозе и микоплазмозе. При этом выявляется не только более быстрое разрешение патологического очага, но и более полная элиминация возбудителя. На фоне терапии отмечается нормализация иммунного и интерферонового статуса. При этом клинический эффект тем более явный, чем в большей степени определялись нарушения в этих системах до начала лечения. [12]
Таким образом, показанием к применению препарата генно-инженерного альфа-2- интерферона у новорожденных детей является необходимость к проведению иммунокоррекции при тяжелых формах инфекционно-воспалительных заболеваний. Наиболее эффективен препарат при реализации внутриутробной вирусной инфекции и инфекции вызываемой «оппортунистической» флорой. Применение виферона в комплексе лечения тяжелых форм инфекции в неонатальном периоде позволяет в 5 раз уменьшить введение препаратов крови и сократить длительность антибиотикотерапии, а также уменьшить возможность хронизации процесса, реализации сепсиса. [4, 33]
Определение антиинтерфероновых антител было проведено у детей повторно в течение года, получавших препарат в неонатальном периоде. У 1/3 детей сразу после окончания терапии выявлялись нейтрализующие антитела к рекомбинантному интерферону в незначительном титре 1:10, но к 3-х месячному возрасту, ни у одного ребенка антитела выявлены не были. [44]
При клиническом обследовании детей, получивших препарат, не выявлено отличий в структуре соматической патологии по сравнению с аналогичной группой детей, не получавших специфической терапии. В то же время выявлено снижение частоты ОРВИ в этой группе детей в 6 раз, что является важным, т.к. эти дети перенесли тяжелую инфекцию в неонатальном периоде и составляют основную группу риска наиболее ослабленных и часто болеющих детей. [41]
Таким образом, виферонотерапия у новорожденных достаточно безопасна и высокоэффективна. [13, 45, 49]
Виферонотерапия в настоящий период не имеет альтернатив в использовании противовирусного лечения детей раннего возраста и с сопутствующими соматическими заболеваниями. [10, 14, 35, 42, 53, 54, 55, 56, 59, 60]
Виферон в акушерстве
Анализ имеющихся к настоящему времени литературных данных показывает, что Виферон является единственным препаратом из класса рекомбинантных ИФНов, разрешенных к применению в акушерской практике. [4, 6, 32, 34, 51]
Внедрению препарата в клинику предшествовали длительные исследования по ежедневному введению Виферона беременным крысам в течение всего антенатального периода и наблюдения за состоянием здоровья их потомства Побочного действия препарата на состояние фето-плацентарного комплекса, развитие плода и потомства отмечено не было.
Особое внимание было уделено разработке схем терапии Вифероном беременных женщин с верифицированными урогенитальными инфекциями (герпетические заболевания, обусловленные вирусами простого герпеса I и II типов, хламидиоз, микоплазмоз, уреаплазмоз, цитомегаловирусная инфекция), хроническими заболеваниями почек и бронхолегочными заболеваниями. [5, 32, 33, 51, 66]
При исследовании исходного интерферонового статуса пациенток выявлено выраженное снижение уровней продукции а- и у-интерферонов, а также циркулирующего интерферона в сыворотке крови. Причем нарушение функционирования системы интерферона наблюдалось вне зависимости от типа инфекционно-воспалительного процесса: 1-й тип — острая вирусная инфекция; 2-й тип — смешанная бактериально-вирусная инфекция в стадии ремиссии с эпизодами реактивации вирусного процесса во время беременности; 3-й тип — хроническая бактериально-вирусная инфекция в стадии ремиссии. [3, 4, 45, 66]
Все вышесказанное свидетельствовало об обоснованности включения в комплекс терапии Виферона. Препарат назначали беременным с острыми инфекционными заболеваниями, с хроническими заболеваниями (неспецифическими заболеваниями легких, заболеваниями мочевыводящих путей) в стадии обострения и во время ремиссии. Виферонотерапию начинали с 28-ой недели беременности. С 28 по 34 неделю гестации применяли Виферон-1. [4, 45]
С 35 недели гестации до родоразрешения применяли Виферон-2. После введения Виферона одновременно происходит увеличение уровня сывороточного интерферона в крови (заместительная терапия) и усиление способности клеток к выработке а- и у-интерферонов (индукция эндогенной системы интерферона). [4, 32]
На фоне применения препарата у беременных женщин выявлено снижение колонизации родовых путей условно патогенными микроорганизмами, уменьшение обсемененности эндоцервикса хламидиями, уреаплазмами, генитальным герпесом, цитомегаловирусом. В лечении пациенток с типичной формой генитального герпеса наблюдалось сокращение длительности рецидивов и увеличение межрецидивных промежутков в 1,5 раза. У каждой 2-3 больной происходила элиминация указанных возбудителей. У каждой 6 пациентки происходило восстановление микробиоценоза влагалища без дополнительного применения эубиотиков. [50, 57]
Проведенные исследования показали, что Виферонотерапия повышает эффективность лечения женщин с вирусными и бактериальными инфекциями половых органов. Применение Виферона у беременных с генитальными инфекциями не только повышает эффективность лечения, но и уменьшает заболеваемость, частоту осложнений оперативного родоразрешения и течения беременности, ассоциированных с инфекциями, улучшает течение родов и показатели здоровья новорожденных. [47, 49]
Основные схемы виферонотерапии у беременных в третьем триместре:
1. Клинический вариант: острая вирусная инфекция.
Режим виферонотерапии: 20 све¬чей Виферона 500000 МЕ в течение 10 дней (каждые 12 часов). При использовании режи¬ма в качестве дородовой подготов¬ки курс пролонгируется с третьего триместра вплоть до родоразре¬шения.
2. Клинический вариант: сме¬шанная бактериально-вирусная инфекция в стадии ремиссии с эпизодами реактивации вирус¬ного процесса во время беремен-ности. Третий триместр.
Режим виферонотерапии: 2 курса Виферона 150000 МЕ по 1 свече 2 раза в день в течение 5 дней с пере¬рывом 5 дней, всего 20 свечей.
3. Клинический вариант: хрони¬ческая бактериально-вирусная инфекция в стадии ремиссии.
Режим виферонотерапии: 10 све¬чей Виферона 500000 МЕ (по 1 све¬че через 12 часов) в течение 5 дней.
Виферон также совместим и хорошо со¬четается со всеми лекарственными препаратами, традиционно приме¬няемыми при лечении указанных выше заболеваний (антибиотики, химиопрепараты, глюкокортико¬стероиды, иммуносупрессоры). [4, 44, 51]
Виферон в практике внутренних болезней
На базе Медицинского отдела МНТО «Гранит», было проведено лечение 96 человек больных хроническим вирусным гепатитом С с высоким уровнем репликации (РНК HСV более 2 млн копий в 1 мл.). Из которых 55 мужчин и 41 женщина, средний возраст больных составил 33±6 лет. При генотипировании HCV генотип 1b был выявлен у 83 человек, 1а у 5 больных 2а у 1 больного и 3а у 7 больных. Все больные были разделены на 3 группы. Длительность заболевания составила 5±2,5 года, из всех обследованных HCV впервые выявлен был у 29 человек, 28 обследованных получали ранее противовирусную терапию в виде монотерапии ?-интерферонами, длительностью не более 6 месяцев, первичный ответ был у 12 из этих больных. Лица, получавшие лечение ранее, были равномерно распределены в 2-ой и 3-ей группах. В первую группу вошли больные с сопутствующей соматической патологией, а также 8 человек ранее получавших лечение у которых были отмечены выраженные побочные эффекты интерферонотерапии (в том числе у 5 больных наблюдалась лейко- и тромбопения, в следствии ч его ранее полученное лечение было прервано). Больные с генотипами 1а, 2а и 3а HCV были равномерно распределены в группах больных.
Первая группа больных (26 человек) получала лечение в виде Вифероном в суточной дозировке 6 млн. МЕ на двухкратный приём, в течении 3-х месяцев, далее 3-х кратно в неделю, в течении 48 недель в комбинации с Рибаверином из расчета 15мг/кг массы тела ежедневного приема на протяжении всего периода терапии.
Вторая группа больных (32 человека) получали стандартную базисную терапию: диету № 5, противовирусную терапию препаратами «Реаферон» (?2b интерферон) или «Роферон А» (?2a интерферон) по схеме: 6 млн. МЕ внутримышечного или подкожного введения ежедневно в течении месяца, далее 3-х кратно в неделю в течение 48 недель в сочетании с постоянным приемом противовирусного препарата «Рибаверин» из расчета 15мг/кг массы тела ежедневного приема на протяжении всего периода терапии.
Третья группа больных (38 человек) изъявивших добровольное согласие, получали комплексное лечение включавшее диету № 5 с расширением рациона содержащего пищевые волокна, витаминотерапию и ИФТ («Реаферон» или «Роферон А» в дозе 6 млн. МЕ внутримышечного или подкожного введения ежедневно в течении месяца, далее 3-х кратно в неделю в течение 48 недель) в сочетании с постоянным приемом противовирусного препарата «Рибаверин» из расчета 15мг/кг массы тела ежедневного приема на протяжении всего периода терапии. В дополнение к комбинированной противовирусной терапии все больные получали – озонотерапию (ОТ) проводимую 2 курсами по 10 инфузий озонированного физиологического раствора с концентрацией озона 4-5 мг/л трижды в неделю на курс лечения в начале и спустя три месяца от начала интерферонотерапии.
Эффективность терапии оценивалась по степени выраженности побочных эффектов терапии, биохимическому ответу, вирусологическому (первичному и стойкому) ответу, а также по истечению 3-х месяцев от начала курса терапии была оценена внешнесекреторная функция печени путём проведения этапного хроматического дуоденального зондирования (ЭХДЗ).[16] Статистическая обработка полученных результатов проводилась с использованием программы Primer of Biostatistics (v 4.03). Для анализа качественных признаков таблиц сопряженности использовался критерий хи-квадрат (?2). Анализ эффективности лечения проводился с помощью критерия Стьюдента, используемого в непараметрической статистике при сравнении двух статистических выборок.
Результаты исследования и их обсуждение
Анализ результатов исследования
В ходе проведенного исследования были получены следующие результаты. Все больные прошли полный курс терапии (48 недель), прерывания курса лечения в связи с выраженными побочными эффектами не было.
Оценка переносимости противовирусной терапии
Все больные HCV прошли полные курсы противовирусной терапии. В начале лечения были отмечены следующие побочные эффекты (см. рис. 1).
Из данных, приведенных в таблице 1, видно, что у всех групп больных HCV достоверно увеличены основные биохимические показатели печеночного метаболизма, после проведенного курса терапии у всех групп также достоверно улучшились все исследуемые критерии. В 1-ой группе больных HCV результаты статистически сопоставимы с результатами во 2-ой и 3-ей группах, что положительно характеризует все использованные методы терапии. [19, 18]
Оценка вирусологического ответа при лечении вирусных гепатитов
Оценка вирусологических показателей проводилась с учетом первичного ответа (исчезновение РНК HCV и ДНК HBV, зафиксированные не менее 2-х раз с интервалом не менее 2-х недель) и стойкого ответа (исчезновение РНК HCV и ДНК HBV, зафиксированное через 6 месяцев после окончания курса лечения). Результаты представлены на рисунке 2.
Как видно из результатов, представленных на рисунке 2, у всех групп больных HCV получены достоверные результаты, так в 1-ой группе первичный ответ наблюдался у 14 (53,8%), стойкий – у 6 (23,1%) больных, во 2-ой группе; первичный ответ – у 18 (56,3%) больных, стойкий – у 9 (28,1%) больных, у больных в 3-ей группе первичный ответ был – у 21 (55,3%) больных, стойкий – у 12 (31,6%) больных.
В 1-ой группе не смотря на более низкие показатели первичного и стойкого вирусологического ответа в лечении HCV нежели в группах больных получавших парентеральные интерфероны, результаты сопоставимы с результатами во 2-ой и 3-ей группах, что заставляет признать приоритетное право использования виферона у больных с сопутствующей соматической патологией и при тяжелых побочных эффектах лечения HCV.
Оценка внешнесекреторной функции печении у больных HCV
При оценке внешнесекреторной функции печении путем проведения ЭХДЗ учитывалось наличие, билиарной недостаточности (уменьшение количества желчи и желчных кислот, поступающих в кишечник за 1 час после введения раздражителя меньше 1,2 ммоль/час) [2, 22, 40, 64]. Результаты представлены на рисунке 3.
Из данных, представленных на рисунке 3, видно что у подавляющего большинства больных HCV присутствует синдром билиарной недостаточности, при проведении противовирусной терапии отмечено достоверное купирование последнего, так в 1-ой группе до лечения билиарная недостаточность присутствовала у 25 (96,2%), после – у 19 (73,1%) больных, во 2-ой группе до лечения – 30 (93,8%), после – у 24 (75%) больных, в 3-ей группе, до лечения билиарная недостаточность присутствовала – у 37 (97,4%) больных HCV, после – у 26 (68,4%). [23]
Выводы:
1. Виферонотерапия позволяет избежать основных проявлений побочных эффектов интерферонотерапии (лихорадки, астении, лейко- и тромбоцитопении).
2. Результативное использование препарата Виферон в комплексном лечении HCV предполагает его широкое применение у больных вирусным гепатитом С.
3. Не смотря на более низкие показатели биохимического и вирусологического ответа, виферон является единственным альтернативным препаратом в лечении HCV инфекции у лиц с сопутствующей соматической патологией и тяжелыми побочными проявлениями лечения парентеральными препаратами интерферонов.
Список литературы:
1. Бабаянц А.А., Малиновская В.В., Мешкова Е.Н. Фармакокинетика интерферона при ректальном введении // Вопросы вирусологии.- 1986.- №4.- С. 83-84.
2. Билиарная недостаточность. Этиология, патогенез, клиника, диагностика, лечение. Методические рекомендации №8. // Правительство города Москвы департамент здравоохранения. Составители: Лазебник Л.Б., Максимов В.А., Ильченко А.А., Минушкин О.Н., Чернышев А.Л., Галкин В.А., Каратаев С.Д., Неронов В.А., Тарасов К.М. и др., Москва 2006 – 40 с.
3. Бочарова И.И., Кузьменко Л.Э., Аксенов А.Н., Башакин Н.Ф., Малиновская В.В., Сускова В.С., Абаева З.Р. Иммунокоррекция в неонатальном периоде. В книге «Иммунокоррекция в педиатрии», Изд-во «Медицина для всех», Москва, 2001, – С.174-194.
4. Виферон. Руководство для врачей. – Москва.-2005.-56 с.
5. Деленян Н.В. Виферон – отечественный противовирусный и иммуномодулирующий препарат, применяемый при инфекционно-воспалительных заболеваниях // Бизнес-Медицина. 2000. – № 9.- С.32.
6. Деленян Н.В., Ариненко Р.Ю., Мешкова Е.Н. Виферон – комплексный противовирусный и иммуномодулирующий препарат для детей и взрослых. Руководство для врачей, М.: ИНКО-ТНК, 2002, 52с.
7. Ершов Ф. И. Система интерферона в норме и при патологии. М.: Медицина, 1996, – 240 с.
8. Ершов Ф.И. Интерфероны (к 40–летию открытия). // Вопросы вирусологии, – 1998, № 6,т. 43, – С. 247 – 252.
9. Ершов Ф.И., Киселев О.И. Интерфероны и их индукторы (от молекул до лекарств) М. «Геотар» – 2005 – 368 с.
10. Зайцева С.В. Зайцева О.В. Бронхиальная астса у детей: пути оптимизации терапии.// Лечащий врач. 2001.-№ 8.-С.36-40.
11. Инструкция по использованию интерферона лейкоцитарного человеческого для парентерального использования
12. Кешишян Е.С. Значение внутриутробного инфицирования хламидиями в формировании инфекционно-воспалительных заболеваний у недоношенных новорожденных детей. // Дис. Канд. мед. наук – М. 1990. – 154с.
13. Кешинян Е. С. Применение генноинженерного альфа-2 интерферона «Виферон» в комплексной терапии тяжелых форм инфекционно-воспалительных заболеваний у новорожденных детей // Тез. докл. Росс. нац. конгр. «Человек и лекарство» — 1995. — С. 162.
14. Колобухина Л.В. Виферон в лечении и профилактике острых респираторных вирусных инфекций // «Русский медицинский журнал» Том 11, № 5, 2003 С 23-26.
15. Макарова Е.С. Доскин В.А. Малиновская В.В. и др. Применение виферона у детей раннего возраста в зависимости от сезонных ритмов интерферонообразования. Тезисы докл. Росс. науч. Конгр. «Человек и лекарство» ( М ), 2 – 6 апреля 2001, – С 272.
16. Максимов В.А., Чернышев А.Л., Тарасов К.М. Дуоденальное исследование. – М,: ЗАО «Медицинская газета», 1998.- 192 с.
17. Максимов В.А., Чернышев А.Л., Карасёв А.В., Пархоменко Н.А., Неронов В.А. Озонотерапия в комплексном лечении больных хроническим вирусным гепатитом С с генотипом 1b // Тезисы XII Российского национального конгресса «Человек и лекарство» 18-22 апреля 2005г., Москва. – С. 243.
18. Максимов В.А., Чернышев А.Л., Карасёв А.В., Пархоменко Н.А., Неронов В.А., Мельников В.Л., Зеленцов С.Н., Тарасов К.М., Куликов А.Г. Место озонотерапии в лечении хронического вирусного гепатита С с генотипом 1b. // Материалы Первой Всероссийской конференции «Озон и другие экологически чистые окислители. Наука и технологии.» 07-09 июня 2005г., Москва. – C.202.
19. Максимов В.А., Чернышев А.Л., Неронов В.А., Зеленцов С.Н., Пархоменко Н.А., Мельников В.Л. Перспективы использования препарата «Виферон» в лечении больных хроническим вирусным гепатитом «С» с генотипом 1в // БИО Препараты. Профилактика. Диагностика. Лечение.. №2 (26) июнь 2007г. – С. 22-25.
20. Максимов В.А., Чернышев А.Л., Неронов В.А., Пархоменко Н.А. «Виферон» в лечении больных хроническим вирусным гепатитом «С» с генотипом 1b // Медицинская газета, № 23 (6857), 28 марта 2008г. – С 12-13.
21. Максимов В.А., Куликов А.Г., Чернышев А.Л., Мельников В.Л., Неронов В.А. и др. Озонотерапия в гастроэнтерологии // Диагностика и лечение болезней органов пищеварения с позиций доказательной медицины. Главное управление Учебно-научный медицинский центр УД Президента РФ., 24 сентября 2008г., Москва. – С. 30 – 44.
22. Максимов В.А., Чернышев А.Л., Тарасов К.М., Неронов В.А. Билиарная недостаточность. – М., ИТ «АдамантЪ», 2008. – 232с.
23. Максимов В.А., Чернышев А.Л., Неронов В.А., Зеленцов С.Н., Мельников В.Л., Пархоменко Н.А. Использование препарата «Виферон» в лечении больных хроническим вирусным гепатитом «С» // Интернет ресурс https://viferon.su/php/content.php?id=535&pr=print
24. Малиновская В.В. Возрастные особенности системы интерферона // Автореф. дис… докт. биол. наук. – М. 1986г.-с.34.
25. Малиновская В.В., Парфенов В.В. Патент на изобретение № 2114611. 1995.8 с.
26. Малиновская В.В. Особенности системы интерферона в онтоге¬незе. // В кн.: «Система интерферона в норме и при патологии», М.:Медицина, 1996, С. 117-134.
27. Малиновская В.В., Макашова В.В., Деленян Н.В., Паршина О.В., Павлова Л.Е. Применение Виферона у больных хроническим вирусным гепатитом С. // Инфекционные болезни: новое в диагностике и терапии. M.:- 1997.-C.57-58.
28. Малиновская В.В. Виферон – новый противовирусный и иммуно-модулирующий препарат. // Лечащий Врач.- 1998.- № 1.- С. 32-37.
29. Малиновская В.В. Возрастные особенности противовирусной защиты и их коррекция комплексным препаратом “Виферон” у детей с хроническими вирусными заболеваниями печени.//Тезисы докладов 2-й Российской научно-практической конференции с международным участием, 14-16 октября 1997.- C.133.
30. Малиновская В. В. Новый комплексный препарат Виферон и его применение в иммунореабилитации в педиатрической и акушерской практике // International Journal on Immunorehabilitation. 1998. № 10. – С. 76-84.
31. Малиновская В.В. Новый отечественный комплексный препарат Виферон и его применение в перинатологии и педиатрии при инфекционной патологии.//Российский вестник перинатологии и педиатрии.1999.Том 44.- № 3. – С.36-43.
32. Малиновская В.В., Учайкин В.Ф., Чередниченко Т.В., Харламова Ф.С., Ковалев О.Б.,Федорова М.В., Тареева Т.Г., Коровина Н.А., Деленян Н.В., Длин В.В. и др. О применении виферона для лечения и профилактики инфекционно-воспалительных заболеваний в педиатрической и акушерской практике. Информационное письмо МЗ РФ, 1999, Москва, – 14 с.
33. Малиновская В.В., Сускова В.С.. Абаева З.Р., Антипова И.И., Орлова Н.Г. Особенности иммунного гомеостаза и интерферонового статуса новорожденных от матерей, инфицированных цитомегаловирусом и вирусом простого герпеса. Russian Journal of Immunology, 2000, Vol, 5, № 2, – P.177-184
34. Малиновская В.В., Деленян Н.В.,Ариненко Р.Ю., Мешкова Е.Н .Виферон. Комплексный противовирусный и иммуномодулирующий препарат для детей и взрослых. Руководство для врачей. М. 2005. Изд-во «ИНКО-ТНК».- 64 с.
35. Московская И.А., Деленян Н.В., Атяшева Л.Н., Михайловская Н.И., Чистова Л.В., Рошаль П.Г. Опыт применения рекомбинантного интерферона альфа-2в в лечении перинатальных вирусных гепатитов. Детский доктор, 2000, № 4, – С.12-14.
36. Московская И.А., Деленян Н.В., Атяшева Л.Н.,Михайловская Н.И., Чистова Л.В., Рошаль П.Г. Опыт применения рекомбинантного интерферона альфа-2b в лечении перинатальных вирусных гепатитов.//Детский доктор.2000. № 4. – С.12-14.
37. Неронов В.А. Озонотерапия в комплексном лечении больных вирусными гепатитами. // Казанский медицинский журнал приложение к №4 том LXXXVIII июль-август 2007, Материалы VII Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Озон в биологии и медицине» Нижний Новгород 19-21 сентября 2007г. С. 148-149.
38. Неронов В.А. Озонотерапия хронических вирусных гепатитов // Материалы IV Украинско-русской научно-практической конференции, III Азиатско-европейской научно-практической конференции «Озон в биологии и медицине» Одесса, 8-10 мая 2008г. Вестник физиотерапии и курортологии, 2008. №5. С.70 – 71.
39. Неронов В.А. Опыт использования озона в лечении хронических вирусных гепатитов // журнал «Вопросы курортологии, физиотерапии и ЛФК», №6. 2009г. – С. 14-17.
40. Неронов В.А. Диагностика синдрома билиарной недостаточности у больных хроническими вирусными гепатитами // Курский научно-практический вестник «Человек и его здоровье» № 1 – 2010г. – Курск. С. 86-90.
41. Нестерова И.В., Ковалева С.В. Виферон в программной иммунореабилитации часто и длительно болеющих детей // Кремлевская медицина. 2002. № 2. – С. 65–69.
42. Нестерова И.В., Малиновская В.В., Тараканов В.А., Ковалева С.В. Интерфероно- и иммунотерапия в практике лечения часто и длительно болеющих детей и взрослых. Изд-во «Capricorn Pablishing, Inc.», 2004, – 160 с.
43. Нисевич Н.И, Учайкин В.Ф., Черидниченко Т.В., Харламова Ф.С., Ковалев О.Б., Баранова Е.Б. Лечение рекомбинантными альфа-2 интерфероном детей с хроническими гепатитами B и C. // Эпидемиология и инфекционные болезни. – 1996. – №3. – С. 36.
44. Новые перспективы применения препаратов интерферона в педиатрии и гинекологии // Сб. трудов научно-практической конференции. – Спб.1997 – 286с.
45. О применении Виферона для лечения и профилактики инфекционно-воспалительных заболеваний в педиатрической и акушерской практике.//Информационное письмо МЗ РФ. М., – 1999. – 13 с.
46. Помогаева А.П., Потарская Е.В., Уразова О.И. Эффективность применения препарата «Виферон» у детей, больных инфекционным мононуклеозом. // Тез. докл. III конгресса педиатров-инфекционистов России «Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей. Инфекция и иммунитет». М., 2004; – 195.
47. Солдатова И.Г., Днгтярева М.В., Ашиткова Н.В., Булгакова Н.Т., Попова И.Д. и др. Применение интерферона альфа-2b в комплексной терапии неонатальных бактериальных инфекций. Вопросы практической педиатрии, 2006,- Том 1, № 1, – С.39-41.
48. Соловьев В.Д. Бектемиров Т.А. Интерфероны в теории и практике медицины. – М.1981- 400 с.
49. Тареева Т. Г. Применение виферона при внутриутробной инфекции плода и новорожденных // Тез. дкл. Росс. нац. конгр. «Человек и лекарство». — 1995. — С. 162.
50. Тареева Т.Г., Антипова И.И., Малиновская В.В., Сускова В.С., Абаева З.Р., Аксенов А.Н. Состояние иммунного и интерферонового статуса новорожденных при виферонотерапии беременных с цитомегаловирусной и герпетической инфекцией. Russian Journal of Immunology, 2000, Vol, 5, № 2, – P.193-202.
51. Тареева Т.Г., Малиновская В.В., Шугинин И.О., .Микаелян А.В.. и др. Система иммунокоррекции при хронических инфекционно-воспалительных заболеваниях у беременных.// Российский Вестник акушера-гинеколога.2004. – Том 4. – № 5. – С.82-87.
52. Учайкин В.Ф., Чаплыгина Т.В., Конев В.А., Баранова Е.Б., Афанасьева А.А., Мешкова Е.Н., Паршина О.В., Мезенцева М.В., Гусева Т.С. Применение рекомбинантного альфа-2 интерферона в виде ректальных свечей у детей с хроническими гепатитами B и C.// Педиатрия. – 1998.- №1.- C.13-21.
53. Учайкин В.Ф., Чередниченко Т.В., Ковалев О.Б., Малиновская В.В. и др. Лечение детей с хроническими гепатитами В и С рекомбининтным альфа-2 интерфероном в виде ректальных свечей. Сб. научн. трудов, посвященный 70-летию В.И. Покровского, М., 1999, – С. 316-324.
54. Учайкин В.Ф., Чередниченко Т.В., Малиновская В.В., Ковалев О.Б., Харламова Ф.С., Чаплыгина Г.В. Лечение хронических вирусных гепатитов у детей вифероном. // Педиатрия, 2001, № 2, – С. 61-65.
55. Учайкин В.Ф., Чередниченко Т.В.,Ковалев О.Б. Комбинированная терапия при хронических вирусных гепатитах у детей. //бДетские инфекции. 2003, № 1, – С.13-16.
56. Учайкин В.Ф., Чередниченко Т.В., Чаплыгина Г.В., Ковалев О.Б. Эффективность виферона при хроничеком гепатите С у детей. // Доктор, 2004, С. – 47-50.
57. Халдин А.А., Полеско И.В. Алгоритм терапии обострений и вторичной профилактики простого герпеса вифероном. // Герпес. – №1, 2006. – С. 58-59
58. Хесин Я.Е., Наровлянский А.Н., Амченкова А.М. Клеточные рецепторы для интерферонов. В кн. Система интерферона в норме и при патологии., Москва, 1996 – С. 39 – 52.
59. Чеботарева Т.А., Тимина В.П,. Малиновская В.В., Павлова Л.А. Применение Виферона при гриппе и других острых респираторных вирусных инфекциях у детей.//Детский доктор.2000.№ 5.- С.16-18.
60. Чеботарева Т.А. Комбинированный метод профилактики гриппа и ОРВИ у детей.// Детские инфекции.2004.№ 2. – С.34-37.
61. Чернышев А.Л., Филимонов Р.М., Карасев А.В., Неронов В.А., Максимов В.А. Комплексное лечение больных вирусным гепатитом с включением озонотерапии // журнал «Вопросы курортологии, физиотерапии и ЛФК», №3. 2008г. – С. 19-22.
62. Чистова Л.В., Хусайнова Д.Г., Кольцов В.Л. “Виферон” в лечении хронического активного гепатита у детей.//II Российский Национальный Конгресс “Человек и лекарство” 10-15 апреля 1995,- М.:-C. 314.
63. Чистова Л.В., Шеляпина В.В., Строкова Т.В., Королькова Е.Л. “Виферон” в комплексном лечении хронических вирусных заболеваний печени у детей.//Тезисы докладов 2-й Российской научно-практической конференции с международным участием, 14-16 октября 1997.-C. 241.
64. Этапное хроматическое дуоденальное зондирование. Методические рекомендации №30 Правительство Москвы Департамент здравоохранения. ЦНИИГ.-2004г. – 24 с.
65. Stewart W.E. In: The interferon system.-Springer-Verlag.- Wein- New-York.-1979 – 383р.
66. Tareeva TG, Antipova II, Malinovskaya VV, Suskova VS, Abaeva ZR, Axenov AN. Immune and Interferon Status in Newborns after Viferon Treatment of Pregnant Women with Cytomegalovirus and Herpes Infection. // Russ J Immunol. – 2000. – Jul;5(2) Р- 193-202.
67. Uchаikin V.F., Nisevich T.V., Cherednichenko T.V., Malinovskaya V.V., Kovalev O.B., Kharlamova F.S. Treatment of children with chronic hepatitis В and С by recombinant interferon-? 2 in rectal suppositoria (Viferon). // The official Journal of the European Cytocine Society 1998; 9: 3: 430.
68. Uchaikin V. Cherednichenko T. Malinovskaya V. Orlova T. Kovalev O. Kharlamova F. Chaplygina G. Konev V. Voronina F. Delenian N. Use of recombinant alpha-2b-interferon in combination with antioxidants in the form of rectal suppositories (viferon) in children with chronic hepatitides B and C.// Acta Virol 2000 Apr;44(2):79-83.
Загрузка …
