Вопросы о всасываемости слизистой прямой кишки и эффективности препаратов для ректального применения достаточно широко изучены и подтверждены клинической эффективностью многочисленных фармацевтических препаратов, применяемых таким образом. Известно, что ректальное введение использовалось со времен Гиппократа.
В соответствии с Федеральным законом «О лекарственных средствах» от 12. 04. 2010 г. № 61-Ф3: «целью доклинических исследований лекарственных средств является получение путем применения научных методов доказательств эффективности, качества и безопасности лекарственных средств». Необходимость изучения механизмов проницаемости лекарственных средств нормативными документами не регламентирована.
Основными доказательными критериями того, что рекомбинантный альфа-2b интерферон проходит через слизистые прямой кишки при ректальном введении, является фармакокинетика и фармакодинамика интерферона.
Доказано – основным фактором проницаемости через слизистые является величина молекулярной массы лекарственного вещества, поскольку эндотелий сосудов и контакты мембран клеток пропускают молекулы с массой до 30кД. Рекомбинантный интерферон – это не белок, а полипептид с м.м. менее 20кД. При изучении проницаемости лекарственных средств с различными молекулярными массами через слизистые и кожные покровы человека в рамках Европейского проекта (EMPRO) было установлено, что скорость проницаемости лекарственных веществ с м.м. до 30 кД через слизистую прямой кишки совпадает со скоростью при внутримышечном введении (1,7).
Доклинические испытания по оценке фармакокинетики альфа-2b интерферона в суппозиторной форме (препарат ВИФЕРОН) в сравнении с ректальным введением альфа-2b интерферона в виде раствора через катетер были проведены Научно-исследовательским центром токсикологии и гигиенической регламентации биопрепаратов Министерства здравоохранения и медицинской промышленности РФ в рамках программы доклинических исследований нового препарата.
Исследования проводились в соответствии с действующими Нормативными документами на модели новорожденных и взрослых кроликов. В результате проведенных исследований установлено, что максимальные уровни альфа-2b интерферона в крови в обоих случаях были приблизительно одинаковы, также как и время полувыведения интерферона (количественное определение интерферона проводилось в соответствии с существующими нормативными документами в биологическом тесте).
Аналогичные результаты получены и в исследованиях, проведенных под руководством В.В. Малиновской: показано, что при ректальном и внутримышечном введениях одинаковых доз альфа-2b интерферона кроликам интерферон проникает в кровяное русло практически с одинаковой скоростью.
В дальнейшем были проведены сравнительные исследования на здоровых добровольцах, которым вводили ректально (в виде раствора), внутримышечно и внутривенно одинаковые дозы альфа-2b интерферона. Определение количества интерферона в крови проводили на культуре клеток (биологический тест, регламентированный ВОЗ для определения активности интерферона). Доказано, что альфа-2b интерферон появляется в кровяном русле при всех способах введения, при этом четко прослеживается динамика количества интерферона во времени: при ректальном введении альфа-2b интерферон обнаруживается несколько позже и дольше циркулирует в кровяном русле, чем при внутривенном. Внутримышечный и ректальный были близки по кинетике.
Позже было проведено сравнительное изучение динамики появления альфа-2b интерферона в крови у кроликов при ректальном введении препарата ВИФЕРОН с определением количества интерферона в крови иммуноферментным и биологическим методами на культуре клеток. Отмечена корреляция биологического и количественного методов определения альфа-2b интерферона.
По данным литературы аналогичные результаты были получены при изучении фармакокинетики препаратов рекомбинантного альфа-2b интерферона на кроликах при ректальном введении с использованием радиоактивных меток Корсунским В.Н. с соавторами на базе ГНЦ Института биофизики (2).
Японскими исследователями еще в 1985 г. опубликованы сведения по разработке суппозиториев ректальных, содержащих альфа-2b интерферон. Ими оформлен патент на этот препарат, в котором приводятся данные по изучению фармакокинетики интерферона в крови людей после введения ректальных суппозиториев. Авторами доказано проникновение альфа-2b интерферона в кровяное русло при ректальном введении – определение количества интерферона проводили с использованием биологического теста на культуре клеток (заявка № 215166, 1985г.). Следует отметить, что представленные данные сопоставимы с результатами наших исследований.
Изучение фармакокинетики препарата ВИФЕРОН, суппозитории у беременных с урогенитальными инфекциями проводили с целью оптимизации схем применения препарата при лечении инфекционно-воспалительных заболеваний: изучена динамика изменения уровней интерферона в крови, на основании полученных результатов были разработаны оптимальные схемы применения интерферонотерапии. Итоги этих исследований также свидетельствуют о проникновении альфа-2b интерферона в кровяное русло при ректальном введении.
Кроме того, прямую кишку подразделяют на ампулярную часть, ampulla recti, и анальный канал, canalis analis. Ампулярная часть кишки наиболее расширена и занимает примерно две трети всей длины ее. Вверху она переходит в сигмовидную кишку, а внизу — в анальный канал, заканчивающийся заднепроходным отверстием (anus). Длина прямой кишки колеблется в пределах 12—18 см, причем ампулярная часть ее составляет 8—10 см, а анальный канал — 4—6 см. Особенности ректального введения лекарственных средств обусловлены гемодинамическими свойствами прямой кишки: наличием развитой капиллярной системы и богатого кровоснабжения. Кровь из внутреннего прямокишечного венозного сплетения по небольшим венам, прободающим мышечную оболочку кишки, направляется в наружное прямокишечное сплетение и затем через среднюю и нижнюю прямокишечные вены vv. rectalis media, inferior, поступает в системный кровоток, минуя печень. Таким образом, применение препарата ВИФЕРОН в ректальных суппозиториях позволяет достичь предельной абсорбции лекарственного средства практически с места его введения и гарантирует максимальное поступление в системный кровоток, что оказывает влияние на получение более быстрого и пролонгированного терапевтического результата.
Наиболее важным доказательством того, что альфа-2b интерферон всасывается при ректальном введении, является клиническая эффективность препарата ВИФЕРОН, суппозитории при различных инфекционно-воспалительных заболеваниях.
Испытания препарата ВИФЕРОН, суппозитории на базе МОНИИАГ доказали высокую эффективность препарата при лечении беременных женщин с различными формами урогенитальных заболеваний. Включение препарата ВИФЕРОН в комплексную терапию беременных женщин позволило увеличить эффективность лечения урогенитального хламидиоза с 65,1% до 85,5%, уменьшить частоту рецидивов бактериального вагиноза у беременных, инфицированных микоплазмами и уреаплазмами, с 51% до 28%.
Частота рецидивов генитального герпеса сократилась в 2 раза после проведенной терапии, преимущественно за счет его типичной формы тяжелого и среднетяжелого течения. В последующие 4-6 недель беременности у 72,4% беременных с типичной формой генитального герпеса не отмечено случаев рецидивов и др.
Общая частота осложнений беременности таких, как угроза прерывания беременности, снижалась при инфекционной патологии на 30%, гестозов – на 21%, частота обострений бронхиальной астмы – на 18%. У новорожденных детей отмечена нормализация показателей гуморального иммунитета и интерферонового статуса. Это привело к снижению частоты синдрома инфицированности – в 2 раза, тяжелых форм внутриутробной инфекции в 3 раза, перинатальных осложнений неинфекционного характера и малых форм внутриутробной инфекции в 2 раза (3, 4).
При изучении влияния виферонотерапии у беременных женщин с урогенитальными инфекциями на состояние неспецифического иммунитета у новорожденных, показано, что у беременных женщин с указанной патологией на фоне традиционной терапии рождаются дети с нарушениями в иммунной системе – прежде всего, с признаками незрелости иммунокомпетентных клеток, что отрицательно влияет на прогноз нормальных иммунных реакций со стороны ребенка. Однако, у пациенток, получавших во время беременности наряду с традиционной терапией препарат ВИФЕРОН, суппозитории, родились дети с фенотипическими и функциональными показателями врожденного иммунитета, близкими к таковым у новорожденных детей от здоровых матерей (5).
Под руководством проф. М.В. Дегтяревой изучена эффективность препарата ВИФЕРОН, суппозитории при неонатальных пневмониях у новорожденных детей с различным гестационным возрастом. Доказано, что при применении препарата ВИФЕРОН на фоне стандартной терапии существенно сокращаются продолжительность заболевания (в среднем на 3-4 дня) и сроки приема антибиотиков (на 6-7 дней), в сравнении с использованием только стандартной терапии. При изучении эффективности препарата при врожденной герпесвирусной инфекции у новорожденных, в том числе недоношенных, установлено, что при лечении только стандартной терапией летальные исходы были в 30,6% случаев. При включении препарата ВИФЕРОН, суппозитории на фоне лечения стандартной терапией летальных исходов было только 8,3% (6).
Доказательная база эффективности препарата ВИФЕРОН, суппозитории в настоящее время включает более 250 исследований, в том числе среди беременных женщин, новорожденных детей, детей старшего возраста с различными инфекционно-воспалительными заболеваниями.
Литература:
1.Базисная и клиническая Фармакология, Бертрам Г. Катцунг Издательство «Бином», т.1, 1996г.
2 .Корсунский В.Н. с соавторами, журнал «Эффективная фармакотерапия» №1, 2007г.
3. Тареева Т.Г. с соавторами, «Интерферонкорригирующая терапия при вирусных и бактериальных инфекциях у беременных и новорожденных», Методические рекомендации, 1999г.
4. Краснопольский В.И. с соавторами, «Прогностические критерии и алгоритм интерферонкорригирующей терапии при вирусных и бактериальных инфекциях у беременных и новорожденных», Методические рекомендации, 2001г.
5. В.В. Малиновская с соавторами.
6. Дегтярева М.В. с соавторами, журнал «Педиатрия». 2007г, т.86, 4.
7. Bertram G.Katzung, MD,PhD.prof. of Pharmacology University of California.
Загрузка …
