Современные возможности повышения эффективности вакцинации против гриппа у детей высокого риска заболеваемости

Т.А. Чеботарева, С.К. Каряева, В.В. Малиновская, Л.Н. Мазанкова, З.Д. Калоева.
ГОУ ДПО РМАПО Росздрава, Москва, 132480, ул. Героев Панфиловцев, д. 28.
ГОУ ВПО СОГМА Росздрава, Владикавказ, 362019, ул. Пушкинская, д. 40.
НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Н.Ф. Гамалеи РАМН, 132098, Москва, ул. Гамалеи, д. 18, корп. А.

Проблема вторичных иммунодефицитных состояний продолжает оставаться в центре внимания педиатров. Особую актуальность она приобретает в промышленно развитых регионах, где техногенно измененная внешняя среда оказывает негативное воздействие на развивающуюся иммунную систему ребенка. В статье изложены результаты комплексного исследования системного иммунитета здоровых детей от 2-х до 6 лет, проживающих в различных по экологической характеристике регионах, и проведена оценка эффективности оптимизированного способа профилактики гриппа и других острых респираторных инфекций. Доказана целесообразность использования препарата виферон для повышения эффективности вакцинации против гриппа детей, проживающих в условиях промышленного города.
На острые респираторные инфекции (ОРИ) приходится до 90% случаев всей инфекционной патологии в детском возрасте. Наибольшее значение среди всех возбудителей имеют вирусы гриппа, непредсказуемость которых обусловлена антигенным дрейфом и шифтом, приводящим к частичному или полному изменению групповых детерминант – гемагглютинина и нейраминидазы. Наиболее эффективным способом профилактики гриппа, особенно среди лиц высокого риска инфицирования, в том числе детей раннего возраста, является ежегодная вакцинация [11]. Интенсивность и характер иммунного ответа при вакцинации во многом определяет функциональное состояние организма. При изучении причин низкой эффективности вакцинации у части детей установлены нарушения функций иммунной системы. В последние годы стали чаще регистрироваться вторичные иммунодефициты, связанные с неблагоприятными экологическими воздействиями, формирование которых происходит у детей, проживающих в регионах с повышенной техногенной нагрузкой [2, 5, 12, 13]. Профилактика гриппа у детей с экологически обусловленными вторичными иммунодефицитными состояниями может оказаться несостоятельной, что требует нового подхода к ее проведению.
Перспективным направлением является использование в схемах вакцинации иммуномодулирующих препаратов с целью стимуляции формирования у детей с различными нарушениями в состоянии здоровья полноценного поствакцинального иммунитета [9, 10, 14]. Использование препаратов с иммуностимулирующей активностью при вакцинации может изменять баланс эндогенных цитокинов в организме и оказывать позитивное влияние на формирование антигенспецифического иммунного ответа [1, 6]. В связи с этим препараты, содержащие в своем составе цитокины, можно рассматривать как потенциальные иммуноадъюванты [3].
В настоящее время накоплен большой опыт применения у детей препарата виферон, разработанного в НИИЭМ им. Н.Ф. Гамалеи РАМН (В.В. Малиновская и соавт., 1997-2011 гг.), содержащего в своем составе рекомбинантный интерферон альфа-2? (ИФН) и мембраностабилизирующие компоненты. Иммуностимулирующие эффекты данного препарата хорошо изучены при различной патологии [4, 7, 8, 15]. Однако результаты применение виферона при вакцинации детей с измененным иммунитетом к началу данной работы недостаточно освещены.
Уточнение этих вопросов должно способствовать более глубокому пониманию вакцинального процесса у детей высокого риска заболеваемости, а также оптимизации способа иммунопрофилактики гриппа.
Целью настоящего исследования явилось улучшение результатов профилактики гриппа и других острых респираторных инфекций на основе рациональной тактики применения иммуномодулирующего препарата виферон дополнительно к вакцине против гриппа.

Материалы и методы исследования

Перед началом эпидемического подъема заболеваемости гриппом и острыми респираторными инфекциями у 106 детей в возрасте от 2-х до 6 лет, проживающих в различных по экологической характеристике регионах, проводилось изучение основных параметров иммунной системы и противогриппозного иммунитета. 86 детям была проведена вакцинация против гриппа субъединичной вакциной “Инфлювак”.
Нами был разработан способ вакцинации, который заключался в дополнительном назначении к вакцине препарата виферон 500000, в состав которого входит человеческий генно-инженерный интерферон альфа-2b, в виде ежедневного двукратного введения ректальных свечей в течение 5 дней предшествующих вакцинации.
Для выяснения клинического эффекта препарата виферон и его влияния на параметры иммунитета вакцинированные разработанным нами способом дети  составили  I группу – 59 человек. Дети 2 группы – 27 человек, получали вакцину по общепринятой методике.
Каждая из групп для объективизации оценки формирования специфического противогриппозного вакцинального иммунитета и иммуномодулирующего эффекта цитокинотерапии на основании выявленных исходных нарушений в иммунитете делилась на следующие подгруппы:

А) дети с нарушениями в иммунном статусе;

Б) дети без нарушений в иммунном статусе.

Контрольную группу составили 20 здоровых детей без нарушений в иммунном статусе, не вакцинированных против гриппа.
Для оценки клеточного звена иммунитета определяли абсолютную и относительную численность лимфоцитов методом проточной цитофлуориметрии на приборе FAC Scan фирмы Becton Dickinson (США) с использованием комбинаций моноклональных антител к дифференцировочным и активационным маркерам.
Состояние гуморального иммунитета оценивали по количеству зрелых В-лимфоцитов (CD19+) и интегральных показателей их функций: по уровню сывороточных иммуноглобулинов IgА, IgМ, IgG (Manchini G. et al., 1965).
Фагоцитарную активность нейтрофилов определяли по их поглотительной способности убитой взвеси Staphylococcus aureus.
Концентрацию специфических противогриппозных иммуноглобулинов исследовали в парных сыворотках в реакции торможения гемагглютинации.
Результаты исследования обрабатывали параметрическими и непараметрическими методами статистического анализа с использованием компьютерного пакета программ SPSS Statistica 6.0. (StatSoft Inc., США).

Результаты исследований и их обсуждение

При анализе полученных результатов исследования иммунного статуса у 50% здоровых детей были выявлены различные нарушения, преимущественно в клеточном звене иммунитета (85,8%) (рис. 1).

Более детальный анализ иммунологических нарушений проведен с учетом региона проживания. Установлено, что отсутствие иммунологических сдвигов или незначительные отклонения в иммунограмме отмечались у детей, проживающих в экологически благополучном регионе. У детей из экологически неблагополучного региона отмечалось достоверное снижение общего количества лимфоцитов, снижение числа зрелых Т-лимфоцитов (CD3+), как в относительных (48,7 [42,7; 54,4]% против 69,6 [63; 77]%, p=0,001), так и в абсолютных значениях (1,21 [1; 1,55] х10⁹/л против 2,82 [2; 3,6] х10⁹/л, p=0,001),  а также их субпопуляций – CD4+ (0,14 [0,96; 1,52] х10⁹/л против 0,79 [0,56; 1] х10⁹/л, p9/л против 0,96 [0,87; 1,42] х10⁹/л,  p=0,001).
Наряду с выявленной супрессией Т-клеточного иммунитета, отмечалось достоверное повышении функциональных показателей – CD25+ (16,6 [13,2; 18,8]% против 10 [9; 14]%, p(рис. 2).

Таким образом, нами установлена зависимость показателей клеточного иммунитета от экологической характеристики региона проживания детей. Выявленные изменения параметров иммунной системы, не сочетающиеся с нарушением состояния здоровья детей, были расценены как адаптивные к конкретным условиям проживания.
Клинико-иммунологическая оценка вакцинального процесса  проводилась с учетом состояния иммунологической реактивности обследованных детей.
В I группе у всех детей, получавших виферон до введения вакцины, отмечалось гладкое бессимптомное течение вакцинального периода. Во II группе у детей, получавших только гриппозную вакцину, местные реакции в виде болезненности и зуда в месте инъекции зарегистрированы у 3 (11%) из 27 детей. Осложненное итеркуррентными заболеваниями течение поствакцинального периода отмечено у детей с нарушениями иммунного статуса: в 43,5% случаев у детей, получавших только вакцину (подгруппа IIА) и в 9,3% случаев у детей получавших виферон и вакцину (подгруппа IА), р(рис. 3).

При исследовании противогриппозного иммунитета оказалось, что до вакцинации у большинства детей титры антител к вирусам гриппа А, и у части детей к вирусу гриппа В, были высокими (табл. 1). При этом выявлена разница в уровне противогриппозных антител между детьми с иммунологическими нарушениями (подгруппа А) и без нарушений в иммунной системе (подгруппа Б). У детей в подгруппе А протективные титры антител (1:40) диагностировали к вирусу гриппа А(H1N1) в 79,6-78,3% случаев; к вирусу А(H3N2) в 88,9-87%; к вирусу гриппа В только в 47,8-57,4% случаев, тогда как у детей подгруппы Б они обнаруживались в 100% случаев к вирусам гриппа А и в 80-100% случаев к вирусу гриппа В.
Через 1 месяц после иммунизации в подгруппах Б число детей, имеющих протективный титр антител ко всем вакцинным штаммам достигло 100%, а подгруппах А повысилось до 95,7-100%. В связи с исходно высоким уровнем титров антител к вирусам гриппа А, достоверные отличия в зависимости от способа вакцинации выявлены только в отношении вируса гриппа В. У детей с нарушениями в иммунной системе, вакцинированных с предварительными введением виферона, протективный титр антител обнаружен в 90,7% случаев, а у детей, получавших только вакцину – в 65,2% случаев (р

Таблица 1.

Число детей с протективным титром противогриппозных  антител до и через 1 месяц после вакцинации

Полученные данные явились основанием для исследования динамики образования антител к вирусу гриппа В через 1 мес. и 6 мес. после иммунизации  (рис. 4).

Представленные данные свидетельствуют о том, что у детей с нарушениями в иммунном статусе в ответ на введение виферона  и гриппозной вакцины (IА подгруппа) отмечается быстрый темп образования протективных титров антител к штамму вируса гриппа В, по сравнению с детьми, получавшими только вакцину (IIА подгруппа). Через 6 мес. достоверной разницы между группами привитых выявлено не было. Таким образом, включение виферона в комплекс противогриппозной вакцинации способствует раннему формированию специфического иммунитета.
В группе контроля (не вакцинированные), у детей исходно имеющих высокий титр противогриппозных антител через 1 мес. наблюдения в катамнезе титр антител к вирусу гриппа В достоверно снижался, а через 6 мес. наблюдалось дальнейшее снижение титров антител к вирусам гриппа А(H1N1) и В, что свидетельствует в пользу необходимости ежегодной вакцинации против гриппа.
Таким образом, нами показано положительное влияние виферона на течение вакцинального периода, эпидемиологическую и иммунологическую эффективность вакцинации, особенно у детей с нарушениями в иммунной системе.

ВЫВОДЫ

1. Установлена зависимость изменений иммунитета клинически здоровых детей от экологической характеристики района проживания. В экологически неблагополучном регионе иммунный статус здоровых детей 2-6 лет в 50% случаев характеризовался достоверно значимым снижением общего количества лимфоцитов, Т-лимфоцитов и их субпопуляций CD4+, CD8+ при повышении уровня CD16+ клеток и функциональных показателей – CD25+ и CD95+. Эти изменения расценены как адаптационные к конкретным условиям проживания.
2. Особенностью противогриппозного иммунитета детей с отклонениями в иммунном статусе является низкий темп антителообразования в отношении вакцинного штамма гриппа В и снижение длительности протективного иммунитета у части детей ко всем сезонным штаммам гриппа, более выраженное к гриппу В.
3. Комбинированная вакцинопрофилактика гриппа с последовательным применением препарата виферон и противогриппозной вакцины предотвращает развитие интеркуррентных ОРИ в вакцинальном периоде у детей с измененным иммунитетом – в 4,7 раз.
4. Включение виферона в комплекс противогриппозной вакцинации способствует раннему формированию специфического иммунитета и обеспечивает снижение частоты и тяжести ОРИ, регистрируемых в эпидемический сезон.
5. Учитывая особенности вакцинального иммунитета детей с отклонениями в иммунной системе и доказанный адьювантный эффект виферона, а также его положительное влияние на течение вакцинального периода и эпидемиологическую эффективность вакцинации, целесообразно использование данного препарата в качестве дополнения к вакцинации по апробированному способу (виферон 500000 МЕ по 1 суппозиторию 2 раза в сутки в течение 5 дней до введения гриппозной вакцины).

Литература
1. Авдеева Ж.И., Акользина С.Е., Алпатова Н.А. и др. Влияние цитокинов на иммуногенные свойства вакцины против клещевого энцефалита // Цитокины и воспаление. – 2009. – Т. 8, № 2. – С. 16-21.
2. Аксенов И.А., Джумагазиев А.А., Безрукова Д.А. Прогнозирование частых заболеваний у детей экологически неблагоприятного региона // Вопросы диагностики в педиатрии. – 2009. – Т.1, №2. – С. 62-69.
3. Кетлинский С.А., Симбирцев А.С. Цитокины. СПб.: Фолиант, 2008. – С. 23-36.
4. Кокорева С.П., Земскова А.М., Куприна Н.А. Опыт применения Виферона в комплексной терапии серозных менингитов энтеровирусной этиологии // Педиатрия. – 2002. – № 5. – С. 68-71.
5. Лусс Л.В. Вторичная иммунная недостаточность и иммунокомпрометированный пациент // Аллергология и иммунология в педиатрии. – 2007. – Т. 11, №2. – С. 6-11.
6. Медуницын Н.В., Авдеева Ж.И., Алпатова Н.А. и др. Цитокины и вакцины // Медицинская Иммунология. – 2001. – Т.3, № 3. – С. 439-447.
7. Мачарадзе Д.Ш. Вирусы и астма: больше вопросов, чем ответов // Лечащий врач. – 2009. – №10. – С. 27-31.
8. Солдатова И.Г., Дегтярева М.В., Ашиткова Н.В. и др. Применение интерферона альфа-2b в комплексной терапии неонатальных бактериальных инфекций // Вопросы практической педиатрии. – 2006. – Т. 1, № 1. – С. 39-41.
9. Asif M., K. Jenkins K., L. Hilton L., et al. Cytokines as adjuvants for avian vaccines // Immunology and Cell Biology. – 2004. – Vol. 82. – P. 638-643.
10. Bracci L., Canini I., Venditti M., et al. Type I IFN as a vaccine adjuvant for both systemic and mucosal vaccination against influenza virus. – Vaccine. – 2006. – Vol. 24 Suppl 2:S2. – P. 56-57.
11. Fiore A.E., Shay D.K. Broder K., et al. Prevention and control of influenza: recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP), 2008 // MMWP. – 2008. – Vol. 57. – P. 1-60.
12. Inadera H. The immune system as a target for environmental chemicals: Xenoestrogens and other compounds // Toxicol Lett. – 2006. – Vol. 164(3). – P. 191-206.
13. Mishra K.P. Lead exposure and its impact on immune system: A review // Toxicology in Vitro. – 2009. – Vol. 23(6). – P. 969-972.
14. Proietti E., Bracci L., Puzelli S., et al. Type I IFN as a natural adjuvant for a protective immune response: lessons from the influenza vaccine model // The Journal of Immunology. – 2002. – Vol. 169. – P. 375-383.
15. Tareeva T.G., Antipova I.I., Malinovskaya V.V., et al. Immune and Interferon Status in Newborns after Viferon Treatment of Pregnant Women with Cytomegalovirus and Herpes Infection // Russian Journal of Immunology. – 2000. – Vol. 5 (2). – P. 193-202.

Когда Вы начинаете профилактику?

Опрос анонимный

• Когда все вокруг говорят, что началась эпидемия, но пока никто из близких и сотрудников на работе не заболел
• Когда один из членов семьи заболел
• Когда на работе/в детских садах/школах заболели более 10 человек из нашего коллектива

 Загрузка …

Пройти другие опросы

Читайте также:

• 
  

  

  Что такое препараты с доказанной…

• 
  

  

  Противовирусные для детей

• 
  

  

  Профилактика ОРВИ и гриппа в сезон…