Клинико-иммунологические особенности и интерферонотерапия бактериальных гнойных менингитов у детей

Л.Н. Мазанкова, Г.В. Крючкова, Г.Д. Гусева.

ГОУ ДПО РМАПО Росздрава.
Инфекционная клиническая больница №2, г. Москвы.

В статье рассмотрены клинико-лабораторные критерии бактериальных гнойных менингитов различной этиологии у детей. Выявлены особенности продукции провоспалительных цитокинов (ИЛ-8, ФНО-?), ?, ?, ?-интерферона в крови и в ЦСЖ при БГМ разной этиологии. Определена тактика применения виферона у детей с БГМ.

Бактериальный менингит – воспаление мягкой и паутинной мозговых оболочек, а также структур субарахноидального пространства, возникающее вследствие проникновения бактерий и продуктов их жизнедеятельности в организм человека. Факторами, влияющими на заболеваемость БГМ и смертность, являются тяжелое состояние больного в дебюте заболевания, резистентность возбудителя к антибактериальным препаратам, отсутствие точных сведений о патогенезе менингита.

По данным зарубежной литературы показатели заболеваемости БГМ колеблются от 5 до 10 на 100 тыс. детского населения, при этом 70-80% всех случаев приходится на возраст до 5 лет [1]. В России уровень заболеваемости БГМ не известен, так как официально регистрируется только менингококковая инфекция (МИ), составляющая в2008 г. 6,3, в2009 г. – 5,8 на 100 тыс детского населения по данным Федерального центра Госсанэпиднадзора РФ. По результатам работы Российского центра по МИ и БГМ в Российской Федерации отмечается низкий уровень этиологической расшифровки БГМ – 37%, лабораторное подтверждение генерализованных форм менингококковой инфекции (ГФМИ) в среднем составляет 41%, а БГМ не менингококковой этиологии – 30%, что свидетельствует о несовершенстве лабораторной диагностики и затрудняет разработку алгоритма дифференциальной диагностики менингитов, изучение особенностей их современного течения, определение тактики лечения и профилактики [2].

В отечественной и зарубежной литературе широко представлены работы об особенностях иммунопатогенеза БГМ. Установлено значительное снижение фагоцитарной активности нейтрофилов, дефицит комплемента и sIgA, клеток CD3+, CD4+, CD8+, ЦИК, что указывает на ведущую роль в патогенезе нарушения иммунного гомеостаза с депрессией местного и системного иммунитета при нейроинфекциях у детей. Однако, роль цитокинов в иммунопатогенезе БГМ изучена недостаточно. Опубликованы результаты исследований, доказывающих патогенетическую роль ИЛ-6, ИЛ-1?, ФНО-? при менингококковой инфекции, большинство работ касалось изучения цитокинов в крови при развитии инфекционно-токсического шока (ИТШ) у больных с МИ, менингококкемией [3,4]. В отечественной литературе в ряде работ освещены особенности иммунного ответа при ГФМИ с определением продукции цитокинов в крови и в ликворе у детей  и взрослых, доказана роль так называемого «цитокинового взрыва» в реализации тяжелых гипертоксических форм МИ, ИТШ [5,6]. Однако, при нейроинфекциях другой этиологии роль цитокинов в иммунопатогенезе не изучена. Не определены особенности изменения цитокинового статуса при Hib-менингите в сравнительном аспекте с менингитами другой этиологии. 

 Предлагаемые методы иммунотерапии при нейроинфекциях у детей ограничены рекомендациями использования индукторов интерферона, внутривенных иммуноглобулинов, эффективность которых при БГМ доказана в единичных работах. До настоящего времени не определена тактика иммунокоррекции нарушений интерфероногенеза в остром периоде заболевания.

Целью настоящего исследования явилось совершенствование тактики иммунотерапии бактериальных гнойных менингитов (БГМ) у детей с учетом особенностей изменения цитокинового статуса в остром периоде заболевания.

Материалы и методы. Было обследовано 117 больных с бактериальными гнойными менингитами в возрасте от 2мес. до 14 лет. В возрастной структуре преобладали дети от 1 года до 5 лет (57%), дети старше 5 лет поступали в стационар реже (20%). Среди пациентов преобладали мальчики, составившие при БГМ – 59%, в том числе при МИ – 61,3%, при Hib-менингите – 59,4%, при БГМ неуточненной этиологии – 53,8%.  В качестве сопутствующей патологии у детей с БГМ регистрировались атопический дерматит (4,3%), инфекция мочевыводящих путей (4,3%), анемия (5,1%), отит (5,1%).

У 33 детей с БГМ определяли концентрацию провоспалительных цитокинов (ИЛ-8,ФНО-?)-медиатoров клеточного иммунитета и уровень продукции интерферонов (ИФН-?,? и ?) в сыворотке крови и в ЦСЖ, взятых при  поступлении в стационар до начала этиотропной и иммунной терапии. Исследование цитокинов проводилось в лаборатории онтогенеза и коррекции системы интерфероногенеза ГУ НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Н.Ф.Гамалеи РАМН (заведующая лабораторией – д.б.н., проф. В.В.Малиновская). Контрольную группу для сравнения цитокинов в ликворе составили 10 детей с ОРВИ без менингита. Содержание цитокинов в крови сравнивали с нормами здоровых детей, разработанными в лаборатории ЗАО «Вектор-Бест».

Основную группу составили 29 детей от 11 месяцев до 12 лет с БГМ, получавшие на фоне базисной терапии антибиотиком Виферон в возрастных дозировках (от 1 года до 7 лет по 150000 МЕ 2 раза в сутки; от 7 до 14 лет по 500000 МЕ 2 раза в сутки). Группу сравнения составили 30 детей  с бактериальными гнойными менингитами, получавшие только антибактериальную терапию.

 Статистическая обработка данных проводилась с помощью программ Statistika 6,0 Statsoft Inc. (USA). Анализ вида распределения количественных признаков проводился с помощью критерия Шапиро-Уилка. Для сравнения двух независимых выборок использовались t– критерий Стьюдента непараметрический U-тест Манна-Уитни и родственный ему критерий Уилкоксона. Корреляционный анализ проводили методом Спирмана. При сравнении трех и более независимых групп использовали ранговый анализ вариаций по Краскеллу-Уоллису и Медианный тест. Для сравнения несвязанных групп по качественным признакам использовался критерий  ?²  и точный критерий Фишера с учетом поправки Бонферрони для множественных сравнений. При проверке гипотез статистически значимыми результаты считались при достигнутом уровне значимости pРезультаты исследования. В результате проведенных исследований этиология БГМ подтверждена у 89% детей, из них 53% (62 ребенка) – менингококковая этиология,  27% (32 ребенка) – гемофильная этиология, 9% (10 детей) – пневмококковая этиология и менингит неуточненной этиологии верифицирован у 11% (13 детей), (рис.1).

Этиология заболевания определялась на основании исследования ЦСЖ и крови, взятых в первые сутки от момента поступления больного в стационар (рис.2).

Отрицательные результаты посева ЦСЖ, РЛА и РНГА были получены у 22,6% (n=13) пациентов, однако этим детям был поставлен диагноз менингококковой инфекции по совокупности эпидемиологического анамнеза, типичной клинической симптоматике острого периода и течения заболевания, описанных в литературе. Средний возраст детей, имевших отрицательные результаты исследований на менингококк, составил 2,8±0,6 года. 

Диагноз гнойного менингита неуточненной этиологии (ГМНЭ) устанавливался после получения отрицательных результатов исследования ЦСЖ и крови иммунохимическим, бактериологическим и серологическим методами при наличии характерной эпидемиологической и клинической картины, а также изменений в ликворе воспалительного характера с преобладанием нейтрофильного плеоцитоза и протеинорахии. Течение заболевания у 77 детей (66%) было расценено как тяжелое, у 40 детей (34%) как среднетяжелое.

При анализе тяжести течения заболевания получены достоверные различия в преобладании тяжелых форм при Нib- и пневмококковом менингите (p=0,001), гнойные менингиты неуточненной этиологии отличались доброкачественным течением (рис.3).

 По наличию осложнений БГМ достоверной разницы выявлено не было, одинаково часто встречались отек головного мозга (22%), нейросенсорная тугоухость (6%), артрит (6%), кардиопатия (6%), гидроцефалия (3%), а также инфекционно-токсический шок (2%), атаксический синдром (2%), ДВС-синдром (1%), неврит лицевого нерва (1%).

В клинической картине заболевания при БГМ разной этиологии преобладала лихорадка свыше 38?С при комбинированных формах менингококковой инфекции (р=0,044), в частоте встречаемости основных симптомов менингита отличительных критериев не выявлено (рис.4).

Обращает на себя внимание низкий процент развития судорожного синдрома у детей в группе БГМ  (11,1%), однако достоверно чаще в 1-2 сутки заболевания судороги отмечались при Hib-менингите (46%) и пневмококковом менингите (23,4%) в отличие от ГМНЭ (7,6%)  и менингококкового менингита (15,4%), р

показал, что наиболее длительно сохраняются лихорадка (в среднем 9 дней, р0,05), чем при других менингитах, сохранялось нарушение сознания.

При сопоставлении показателей ЦСЖ выявлено, что наиболее высокие цифры плеоцитоза характерны для Нib-менингита (в среднем 4565,0, рТаблица 1.

 Сравнительный анализ спинномозговой жидкости при менингитах разной этиологии 

*p**p

При исследовании  ИЛ-8 в сыворотке крови и ликворе у 33 детей с БГМ установлено, что в сыворотке крови у большинства детей (91,9%) показатель ИЛ-8 был низким и в среднем составил (2,2±0,9 пг/мл), у 3 детей (9,1%) отмечалось незначительное повышение этого показателя в крови от 13,1пг/мл до 26,6±7,3пг/мл. В то же время в ликворе, в остром периоде БГМ, наблюдалось выраженное повышение концентрации ИЛ-8, превышающее показатели контрольной группы почти в 100 раз (р

  Не было отмечено повышения концентрации ФНО-? в сыворотке крови (в среднем 1,4 пг/мл), в то время как в ликворе у большинства обследованных детей концентрация этого цитокина превышала нормативные показатели в 150 раз и в среднем составила 383,3±178,9 пг/мл (рТаблица 2

Показатели провоспалительных цитокинов в сыворотке крови и ЦСЖ при БГМ в остром периоде болезни (M±m) 

Для уточнения роли провоспалительных цитокинов при БГМ, проведено сопоставление тяжести и длительности основных клинических симптомов заболевания и показателей плеоцитоза у детей 2-х групп с разным уровнем ИЛ-8 в ликворе: первую группу составили  16 детей, у которых уровень ИЛ-8 не превышал 10000пг/мл, во вторую группу вошли 11 детей, у которых уровень ИЛ-8 был от 10674 до 44101пг/мл. Сравнение клинических проявлений в зависимости от уровня ФНО-? также было проведено в 3-х группах с разными показателями этого цитокина в ликворе. Достоверно различались обе группы только по показателям плеоцитоза, высота которого коррелировала с выраженностью продукции ИЛ-8 в сыворотке крови (р

Установлено, что высота плеоцитоза нарастала в зависимости от уровня продукции ФНО-? у детей с тяжелыми формами заболевания. При нормальных показателях ФНО-? менингит протекал в среднетяжелой форме без осложнений у 82% (таблица 3).

 Таблица 4

Зависимость степени тяжести БГМ  и плеоцитоза от уровня ИЛ-8 и ФНО-? в ЦСЖ

*достоверность различий между группами ?0,05). Сопоставление основных клинических симптомов БГМ у детей с разным уровнем ФНО-? и   ИЛ-8 представлено на рисунке 6.

При проведении сравнительного анализа уровней интерферонов в сыворотке крови и ликворе выявлено, что средние показатели концентрации интерферонов (ИФН) в  крови достоверно не превышали таковые в контрольной группе. Отмечено незначительное повышение ИФН-? в 1,5 раза (8,13 пг/мл) в сыворотке крови, в то время как в ликворе этот показатель возрос более чем в 7 раз (15,6 пг/мл) (табл.5).

 Таблица 5

Показатели интерферонов в сыворотке крови и ЦСЖ при БГМ в остром периоде болезни (M±m).

* р

Продолжительность головной боли отмечалась у пациентов основной и контрольной групп в течение 2,5±0,3 и 2,1±0,3 дней соответственно, р=0,34, тогда как длительность сохранения рвоты была достоверно меньше у детей с БГМ, получавших только базисную терапию (1,2±0,1 против 1,8±0,2 дней у детей основной группы, р=0,036).  Менингеальные симптомы регистрировались в течение 5,3±0,2 дней у детей, получивших Виферон и 6,03±0,3 дней у детей контрольной группы (р=0,11). Длительность симптомов интоксикации сокращалась у детей основной группы до 2,7±0,15 дней, тогда как в группе сравнения их продолжительность составила 4,7±0,2 дня (рЛитература:
1). Скрипченко Н.В Актуальные проблемы инфекционных заболеваний нервной системы у детей  /Н.В. Скрипченко, М.В.Иванова, Г.П.Иванова, с соавт. //Педиатрия, 2007,т.86, №1, с.101-115
2). Королева И.С. Менингококковая инфекция и гнойные бактериальные менингиты / руководство по лабораторной диагностике // И.С.Королева, Г.В.Белощицкий-2007-с.12-25
3). Молочный В.П. Цитокиновый статус ликвора у детей с менингококковым и энтеровирусным менингитами /В.П.Молочный, Е.С.Новик, Г.Г.Обухова// Жур.детские инфекции 2007г.,№2.с.10-12.
4). Сорокина М.Н. Менингококковая инфекция у детей /М.Н.Сорокина и др. //Спб.,2003.с-49
5). Фомин.В.В. Иммунокорригирующая терапия при менингитах у детей / В.В.Фомин, Ю.Б.Хаманова, О.А.Чеснокова, Я.Б.Бейкин // Жур. детские инфекции, приложение, материалы 7 Российского конгресса, детских инфекционистов, актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики, 2008, 3-5 декабря, с.-153
6). Хаманова Ю.Б. Типы иммунного реагирования при менингококовой инфекции у детей /  Ю.Б. Хаманова, Ю.Г. Лагерева // материалы VI конгресса детских инфекционистов Роcсии, актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики, 2007г.,13-14декабря, с.-112

Когда Вы начинаете профилактику?

Опрос анонимный

• Когда все вокруг говорят, что началась эпидемия, но пока никто из близких и сотрудников на работе не заболел
• Когда один из членов семьи заболел
• Когда на работе/в детских садах/школах заболели более 10 человек из нашего коллектива

 Загрузка …

Пройти другие опросы

Читайте также:

• 
  

  

  Бактериальные осложнения вирусных…

• 
  

  

  Назальное применение мази и геля при…

• 
  

  

  Что такое папилломавирус?