В.Н. Тимченко, Н.М. Калинина2, Е.В. Баракина, Е.Б. Павлова, О.В. Булина, Н.И. Давыдова, Н.В. Бычкова, Г.С Брагина.
Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет;
Всероссийский центр экстренной и радиационной медицины МЧС РФ им. А.М. Никифорова, Санкт-Петербург;
ФГБУ НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Н.Ф. Гамалеи, МЗ РФ, Москва.
Проведено клинико-лабораторное наблюдение над 32 пациентами в возрасте от 1 до 7 лет с острыми формами псевдотуберкулеза. 15 человек (46,9 %) получали стандартную терапию, у 17 больных (53,1 %) использовали препарат Виферон®. Показано, что включение препарата Виферон® в комплексную терапию больных псевдотуберкулезом детей приводит к значительному уменьшению выраженности и сокращению длительности основных синдромов заболевании (интоксикации, лихорадки, гепатомегалии, экзантемы, артралгии, гастроэнтерита). Клиническая эффективность препарата Виферон® подтверждена положительной динамикой иммунологических показателей. (Цитокины и воспаление. 2013. Т. 12. № 1–2. С.).
Заболеваемость псевдотуберкулезом в РФ на протяжении многих лет остается на высоком уровне. По данным Центрального НИИ эпидемиологии, этот показатель варьирует по отдельным регионам страны и на некоторых территориях остается высоким: до 40–50 и даже 138 на 100 тысяч населения. При этом отмечается, что заболеваемость среди детей в 3–4 раза выше, чем среди взрослых. Ежегодно в России регистрируется 4–5 тысяч случаев заболевания иерсиниозами (из них — более 50 % у детей до 14 лет). Наибольшее число случаев заболеваний регистрируется в Сибирском (24,9 %), Северо-Западном (20,3 %), Центральном (14,2 %) федеральных округах.
Характерной особенностью псевдотуберкулеза является полиморфизм клинических проявлений. Это затрудняет раннюю диагностику и своевременное начало адекватной терапии, что, в свою очередь, ухудшает прогноз заболевания. В последние годы все чаще регистрируются случаи хронического течения псевдотуберкулеза, частота хронизации процесса колеблется от 2,5 до 7,2 %.
Вышеизложенные данные свидетельствуют о необходимости поиска новых подходов к лечению иерсиниозной инфекции. В частности, требует изучения возможность включения иммуномодулирующих препаратов в схемы комплексной терапии детей, больных псевдотуберкулезом.
Целью исследования стало изучение эффективности применения рекомбинантного интерферона-?2b (Виферон®) в комплексной терапии детей, больных псевдотуберкулезом.
Материалы и методы
Под наблюдением находились 32 пациента с острыми формами псевдотуберкулеза в возрасте от 1 до 7 лет.
Большинство пациентов (65,2 %) поступали в клинику в первые трое суток заболевания. У 21 пациента (65,6 %) была диагностирована комбинированная форма псевдотуберкулеза, у 5 (15,6 %) — экзантемная форма, у 4 (12,5 %) — артралгическая, у 2 (6,3 %) — абдоминальная. У всех госпитализированных детей была отмечена среднетяжелая форма заболевания.
Больные псевдотуберкулезом дети получали антибактериальную терапию в течение 14 суток. У 55 % больных в течение 7 суток применяли цефотаксим в/м в дозе 100 мг/кг в сутки, в течение следующих 7 суток — амикацин в/м в дозе 10 мг/кг в сутки, у 45 % пациентов в течение 14 суток применяли цефотаксим в/м в дозе 100 мг/кг.
Все дети с учетом проводимой терапии были разделены на 2 группы. 1-ю группу составили 15 детей (46,9 %), которые получали только стандартную терапию. 2-ю группу составили 17 (53,1 %) больных, которые в дополнение к стандартной терапии получали рекомбинантный интерферон-?2b (виферон). Препарат вводили per rectum в свечах на 1–2-е сутки госпитализации два раза в сутки в течение десяти суток подряд. Больным в возрасте до 7 лет препарат назначали в разовой дозе 150 000 МЕ. Все больные хорошо перенесли терапию с препаратом Виферон®; побочные эффекты, в том числе аллергические реакции, не были отмечены. В обеих группах больные были сопоставимы по возрасту, тяжести и характеру течения заболевания.
Иммунологическое обследование детей проводили в иммунологической лаборатории Всероссийского Центра экстренной и радиационной медицины МЧС России. Концентрации интерлейкина (IL)-4, IL-2, интерферонов и (IFN, IFN) в сыворотке крови, а также уровни спонтанной и индуцированной продукции IL-2, IL-4, IFN и IFN клетками крови больных детей определяли иммуноферментным методом с помощью тест-систем производства ООО «Протеиновый контур» (IL-2, IL-4, IFN) и ООО «Цитокин» (IFN) (Санкт-Петербург).
Результаты и обсуждение
Анализ иммунологических показателей, полученных до начала терапии больных псевдотуберкулезом, выявил ряд отклонений.
В 97 % случаев спонтанная продукция IFN? была нормальной в периоде разгара заболевания. У 67 % пациентов было отмечено снижение индуцированной продукции данного цитокина, у 3 % пациентов — превышение нормы, у 30 % пациентов — сохранение в возрастных пределах (рис. 1). Уровень продукции IFN? in vivo у 100 % пациентов в периоде разгара находился в пределах нормы.
Выявленные изменения продукции IFN? отражали нарушение функции и касались снижения способности клеток продуцировать данный цитокин в ответ на стандартный антиген.
При оценке продукции IFN, который определяет Тh1-тип иммунного реагирования, выявлено нарушение спонтанной продукции данного цитокина. При этом у 58 % обследованных больных она повышалась, у 42 % детей — оставалась в пределах возрастной нормы. Аналогичные изменения выявлены в сыворотке периферической крови. У 42 % пациентов уровень IFN повышался в сыворотке периферической крови в периоде разгара.
Выявленные нами нарушения связаны с пролонгированной стимуляцией IFN? и отражает истощение функциональной способности клеток в периоде разгара иерсиниозной инфекции.
У 33 % пациентов в периоде разгара выявлено повышение спонтанной продукции IL-2, что связано с предшествующей активацией клеток в организме детей, больных псевдотуберкулезом. У 21 % детей продукция данного цитокина в ответ на стандартный антиген была снижена, что отражает истощение функциональной способности клеток, продуцирующих IL-2 в процессе воспаления.
У 55 % обследованных детей спонтанная продукция IL-4 оставалась в норме, у 45 % детей — повышалась, что отражало, так же, как и в случае с IL-2, предварительную активацию клеток в организме детей, больных псевдотуберкулезом. У 88 % больных индуцированная продукция IL-4 была в норме, у 9 % — повышена, у 3 % — снижена. У 15 % детей в сыворотке периферической крови отмечалось повышение IL-4.
Одновременное повышение спонтанной продукции IFN?, IL-2 и IL-4 у большинства обследованных пациентов свидетельствует о смешанном (Тh1/Th2) типе иммунного реагирования на иерсиниозный антиген в периоде разгара псевдотуберкулеза у детей дошкольного возраста. Однако у 24 % детей выявлен Th2-тип иммунного реагирования, а, следовательно, эти дети составляют группу риска по возникновению аутоиммунного характера воспаления.
Эффективность препарата Виферон® оценивали на основании динамики клинических синдромов и показателей иммунограмм.
В табл. 1 представлена сравнительная характеристика длительности основных клинических синдромов псевдотуберкулеза в 1-й (больных, получавших стандартную терапию) и 2-й (получавших стандартную терапию + препарат Виферон® ) группах. В 1-й группе длительность периода интоксикации составила 5,18±0,18, во второй — 2,52±0,20 суток. Особое внимание обращали на темп снижения и длительность лихорадки. У 79,2 % пациентов 1-й группы лихорадка сохранялась на уровне фебрильной от 5 до 7 суток. У больных 2-й группы в течение вторых суток применения препарата Виферон® температура тела снижалась до субфебрильных цифр.
Кроме того, во 2-й группе была установлена быстрая положительная динамика ряда патологических синдромов. При применении препарата Виферон® у больных была отмечена нормализация размеров печени, в среднем, в течение 6,76±1,01, при стандартной терапии — через 17,9±0,34 суток. У пациентов 2-й группы с момента начала комплексной терапии здоровые суставы в патологический процесс не вовлекались, в пораженных суставах значительно уменьшалась выраженность болевого синдрома, полное исчезновение болей наблюдалось через 3,12±0,11, у детей 1-й группы — через 5,12±0,6 суток.
Во 2-й группе больных (получавших комплексную терапию с препаратом Виферон® ) образования элементов узловатой эритемы отмечено не было, длительность синдрома гастроэнтерита уменьшилась по сравнению с 1-й группой (2,89±0,67 и 4,78±0,34 суток, соответственно).
Следовательно, включение препарата Виферон® в комплексную терапию детей, больных псевдотуберкулезом, приводит к значительному уменьшению выраженности и сокращению длительности основных синдромов заболевания.
Сравнительный анализ цитокинового профиля у детей 1-й и 2-й групп, больных псевдотуберкулезом, выявил следующие особенности.
Сравнительная характеристика продукции Тh1-цитокинов и Тh2-цитокинов показала, что у 35 % пациентов 1-й группы в периоде реконвалесценции доминировала продукция Тh2-типа, а, следовательно, этим пациентам угрожало развитие негладкого течения заболевания.
При исследовании цитокинового профиля у пациентов 2-й группы в периоде реконвалесценции выявлены следующие изменения: спонтанная продукция IFN? и уровень в сыворотке крови нормализовались у 100 % детей; индуцированная продукция IFN нормализовалась у 43 % больных.
Следовательно, использование экзогенного IFN не только не подавляло собственную продукцию данного цитокина, а, наоборот, нормализовало ее у 100 % пациентов, у которых отмечалось снижение данного цитокина, что позволило повысить эффективность терапии больных псевдотуберкулезом детей.
Во 2-й группе спонтанная продукция IFN нормализовалась у 79 % пациентов, а повышенной оставалась только у 21 %. При этом изменения в сыворотке крови были минимальными. Уровень IFN в сыворотке крови нормализовался у 57 % пациентов и оставался повышенным у 43 %. Повышенное содержание данного цитокина связано, по-видимому, с продолжающейся циркуляцией неактивного IFN в сыворотке крови (неактивный IFN выявляется иммуноферментным методом и является результатом предшествующей активации клеток). Индуцированная продукция IFN оказалась сниженной у 86 % детей.
Во 2-й группе у 21 % детей, по-прежнему, сохранялось повышение спонтанной продукции IL-2. Количество детей со сниженной продукцией данного цитокина на стандартный антиген достигало 36 %, что может отражать доминирование процессов апоптоза клеток иммунной системы над пролиферацией в периоде реконвалесценции. Количество пациентов с увеличенной спонтанной продукцией IL-4 возросло почти до 57 %. У 43 % больных уровень спонтанной продукции IL-4 оставался в норме. С другой стороны, характер индуцированной продукции в процессе иерсиниозной инфекции отражает снижение функциональной способности клеток, продуцирующих IL-4. У 93 % детей уровень IL-4 в сыворотке крови сохранялся в пределах возрастной нормы.
Сравнительная характеристика продукции Тh1- и Тh2-цитокинов показала, что у пациентов 2-й группы к концу лечения продукция Тh1- доминировала над продукцией Тh2-цитокинов у 100 % детей, что способствовало выздоровлению от псевдотуберкулеза.
Таким образом, использование препарата Виферон® в комплексной терапии детей, больных острыми формами псевдотуберкулеза, способствует более быстрому клиническому выздоровлению и нормализации показателей цитокинового профиля пациентов, а также уменьшает риск развития заболеваний с аутоиммунным характером воспаления.
Загрузка …
