“Вестник педиатрической фармакологии и нутрициологии”. Том 3, №3/2006
Е.С. Кешишян, В.В. Малиновская
Московский НИИ педиатрии и детской хирургии Росздрава
НИИ эпидемиологии и микробиологии им Н.Ф. Гамалея РАМН, Москва
В статье представлены данные о состоянии интерферона в антенатальном и постнатальном периоде у новорожденных в норме и при реализации инфекционно-воспалительных заболеваний. Приведены результаты собственных исследований по фармакокинетике виферона у новорожденных, обоснование дозы и схемы применения препарата, его клинико-иммунологическая эффективность при лечении инфекционно-воспалительных заболеваний у доношенных и недоношенных новорожденных.
Проблема инфекционно-воспалительных заболеваний остается одной из наиболее актуальных в современной неонатологии, что обусловлено высокой частотой этих заболеваний у новорожденных, склонностью к генерализации процесса и высокой летальностью.
В то же время именно инфекционно-воспалительные заболевания являются резервом по снижению неонатальной и общей детской смертности. Известно, что эти заболевания в неонатальном периоде формируются в условиях измененной иммунологической реактивности ребенка под влиянием неблагоприятных условий внутриутробного развития и патологии у матери.
Совершенствование профилактики и лечения инфекционно-воспалительных заболеваний у новорожденных требует, прежде всего, углубленного изучения у них механизмов противоинфекционной защиты. При этом в силу незрелости специфического иммунитета у новорожденных возрастает роль фило- и онтогенетически более ранних неспецифических факторов.
Среди факторов неспецифической защиты в настоящее время большое внимание исследователей привлекает система интерферона, которая играет важную роль, как в осуществлении противовирусного иммунитета, так и в регуляции иммунного ответа при микробных заболеваниях.
В 1957 г. Айзекс и Линдеман впервые описали интерферон и его противовирусные свойства. К настоящему времени известно, что это вещество имеет несколько аспектов действия, важнейшими из которых являются противовирусное, иммуномодулирующее, антипролиферативное и радиопротекторное. Интерферон относится к классу генетически детерминированнных индуцибельных белков, синтезируемых клетками позвоночных и осуществляющих широкие контрольно-регуляторные функции, направленные на сохранение клеточного гомеостаза и иммунитета.
Тканям и клеткам организма человека (лимфоциты, макрофаги, фибробласты, лимфоидная ткань желудочно-кишечного тракта и бронхиального дерева) присуща постоянная продукция интерферона. Выраженность физиологического интерферонового ответа зависит от действия поступающих в организм человека различных чужеродных агентов. Клетки продуцируют интерферон в околоклеточную жидкость, где он контактирует с клетками крови (лимфоцитарно-лейкоцитарный пул). Накопленные данные о состоянии и функционировании интерферона позволили в середине 80-х годов сформулировать понятие «интерфероновый статус» и «интерферонодефицитные состояния» по аналогии с терминами «иммунный статус» и «иммунодефицит». [1,2]
В основу оценки интерферонового статуса положено определение трех основных параметров:
1. циркулирующего в крови интерферона или т.н. сывороточного интерферона;
2. уровня продукции альфа-интерферона в ответ на обработку
лейкоцитов вирусными индукторами;
3. уровня продукции гамма-интерферона в ответ на обработку
лимфоцитов митогенами (фитогемагглютинином и стафилококковым энтероанатоксином) –
Суть понятия «интерфероновый статус» заключается в том, что для более полной оценки его функционального состояния имеет значение взаимосвязь формирующих его компонентов, а не отдельно взятые значения. В норме у здоровых взрослых доноров и детей старшего возраста в кровотоке определяется незначительная часть интерферона в результате его разведения и быстрого выведения. В физиологических условиях процессы продукции и элиминации интерферона находятся в таком соответствии, что уровень сывороточного интерферона в кровотоке не превышает фоновых значений (
Показатели интерферонового статуса у новорожденных детей и их матерей
У здоровых доношенных детей, родившиеся у здоровых женщин с благоприятным течением беременности и родов, а также благоприятным течением раннего неонатального периода показатели интерферонового статуса составляют – сывороточный интерферон – 17,9±2,9 МЕ, альфа-интерферон – 48,7±3,6 МЕ и гамма-интерферон – 32,0±11,5 МЕ. При сравнении этих показателей с аналогичными у детей старшего возраста (данные В.В. Малиновской и соавт., 1986) [5] и у взрослых доноров (данные Ф.И. Ершова и соавт., 1986) [2] отмечаются достоверно более низкие значения альфа и гамма интерферонов и более высокие – сывороточного интерферона.
В общей группе рожениц наблюдается относительное снижение всех показателей интерферонового статуса по сравнению со здоровыми донорами. Так, средний уровень сывороточного интерферона у них составляет 15,2 ± 3.5, альфа-интерферона – 154,0 ±21,7, а гамма-интерферона 116,0±23,1 МЕ, при этом у здоровых доноров (по данным Ф.И. Ершова и соавт.) уровень сывороточного интерферона обычно следовой, и в среднем равен 1,1±0,2 МЕ, альфа-интерферона соответственно 403,0±28,0 и гамма-интерферона – 136,8±1,75 МЕ (различия достоверны). Это указывает на снижение противоинфекционной и противовирусной защиты у рожениц и их высокую предрасположенность к реализации различной инфекции.
У женщин с отягощенным течением беременности, в виде гестоза, угрозы прерывания или перенесших в этот период респираторную инфекцию, наблюдается снижение показателей уровня гамма-интерферона, что указывает на повышенный риск развития вирусно-бактериальной инфекции, что может служить критерием иммунологической реактивности роженицы. Это объясняет многочисленные клинические наблюдения частых ОРВИ, реактивации герпеса, хронических очагов инфекции у женщин после родов.
Показатели системы интерферона у доношенных новорожденных с благополучным течением периода адаптации, но рожденных у женщин с отягощенной беременностью отличаются от условной нормы значительно усиленной способностью к продукции иммунного гамма-интерферона: 140,0±27,4 МЕ и приближаются по своим значениям к показателям у детей более старшего возраста и взрослых. Показатели альфа-интерферона у этих детей наоборот имеют тенденцию к более низким значениям.
Таким образом, при отягощенном течении беременности отмечается диссоциация между состоянием системы интерферона у матери и новорожденного – у матери отмечается тенденция к его угнетению, а у ребенка значительная активация гамма-интерферона. Это является, по-видимому, отражением внутриутробной антигенной стимуляции под влиянием неблагоприятных факторов, воздействующих на плод, и указывает на достаточно высокие компенсаторные возможности иммунной защиты у этих детей.
Состояние системы интерферона у новорожденных недоношенных детей и их матерей
У «условно здоровых» новорожденных недоношенных детей (гестационный возраст 34-37 недель, масса тела 2001-2500 г, оценка по шкале Апгар не менее 7 баллов на 1-ой. и 8 баллов на 5-й мин, физиологическое течение периода адаптации) наблюдается более низкая способность лейкоцитов к продукции интерферонов альфа и гамма по сравнению с доношенными, при одинаковых значениях сывороточного интерферона. В возрасте 1-7 дней происходит увеличение способности лейкоцитов к продукции интерферонов, и к 8-15 дню показатели у недоношенных детей приближаются к таковым у доношенных. Отмечается достоверная прямая корреляция показателей гамма-интерферона с гестационным возрастом (r -0,63) и с массой тела (r -0,77) в первые 7 дней жизни. Таким образом, чем меньше гестационный возраст ребенка, тем в большей мере у него снижен уровень гамма-интерферона и повышен – сывороточного интерферона.
У матерей недоношенных детей, также установлены более низкие показатели альфа- и гамма-интерферонов по сравнению с матерями доношенных детей.
Наличие у матерей в период беременности и родов острых или обострения хронических воспалительных заболеваний сопровождается у здоровых недоношенных детей существенным увеличением (в 6 раз) способности лимфоцитов к продукции гамма-интерферона. Так в возрасте как 1-7, так и 8-15 дней у этих новорожденных наблюдается достоверно более высокая способность лейкоцитов к продукции гамма-интерферона и очень низкая к продукции альфа-интерферона. Исчезает корреляционная зависимость показателей гамма-интерферона от гестационного возраста. Можно полагать, что изменение интерферонового статуса у этих новорожденных является ответной реакцией на наличие инфекционно-воспалительных заболеваний у матерей в период беременности. Вероятнее всего, как и у доношенных детей, эти изменения являются отражением достаточно удовлетворительного состояния защитных механизмов.
Состояние системы интерферона при реализации внутриутробной и постнатальной вирусно-бактериальной инфекции у новорожденных
Изучение состояния системы интерферона при различных вирусно-бактериальных инфекциях как внутриутробных, так и постнатальных показало зависимость показателей от степени тяжести инфекционного процесса и от этиологического фактора заболевания.
При легкой и средне-тяжелой форме инфекции отмечается активация альфа и гамма-интерферона. Такой тип реагирования является адекватным и определяет быстрое купирование инфекционного процесса. При вирусной инфекции, особенно вызываемой респираторными вирусами, степень активации гамма-интерферона преобладает над таковой при бактериальном процессе, вызываемом грамотрицательными или грамположительными микроорганизмами. При тяжелой форме инфекции, реализации сепсиса, уровень альфа-интерферона может не изменятся, или незначительно отклоняться в сторону, как повышения, так и понижения относительно «нормы». Однако эти данные указывают лишь на угнетение защитных свойств лейкоцитарного звена интерферонового статуса.
Уровень гамма-интерферона снижается. При этом отмечается прямая коррелятивная зависимость между тяжестью процесса, возможного летального исхода и степенью угнетения способности к продукции гамма-интерферона. Особенно четко подобные изменения интерферонового статуса отмечаются при реализации внутриутробной инфекции, вызываемой вирусами (герпес, цитомегалия), а также так называемой «оппорту-нистической» флорой, например, хламидиями (Chlamidia trachomatis). Эти данные являются патогенетическим обоснованием необходимости применения препаратов интерферона в качестве иммунокорректоров для лечения тяжелых форм постнатальной и внутриутробной вирусной и бактериальной инфекции у новорожденных детей. [6]
Применение генно-инженерного интерферона – виферона для лечения тяжелых форм вирусно-бактериальной внутриутробной и постнатальной инфекции у новорожденных
В неонатологии целесообразно использовать генно-инженерные интерфероны, идентичные природным, однако полученные без использования в качестве сырья донорской крови, что уменьшает возможность переноса ВИЧ-инфекции, цитомегалии, вируса гепатита.
В состав препарата виферон (ООО «Ферон» г. Москва) входит белок с молекулярной массой 18 кд., полученный методом генной инженерии. Он идентичен природному лейкоцитарному интерферону (альфа2-интерферон), а также антиоксиданты – витамины Е и С в физиологических дозах, которые усиливают и пролонгируют индуцирующий эффект вводимого интерферона и способствуют защите от его побочного влияния органы растущего организма. Препарат представлен в форме суппозитория с основой в виде масла какао. С одной стороны, данная форма облегчает введение препарата, с другой стороны, с учетом всасывания интерферона в геморроидальных венах прямой кишки его концентрация соответствует таковой при внутривенном введение. Однако, в отличие от парентерального введения интерферона, данный метод предохраняет вводимый интерферон от быстрой инактивации в ретикулоэндотелиальной системе печени.
Доза препарата и фармакокинетика виферона
Доза препарата для новорожденных детей была установлена на основании определения наилучшего иммунокорригирующего и интерферонкорригирующего эффекта in vitro в крови новорожденных с тяжелыми формами инфекционно-воспалительных заболеваний с последующим пересчетом на объем циркулирующей крови ребенка. Наиболее эффективным в плане активации уровня Т-клеток, а также усиления способности к продукции альфа и гамма-интерферона был диапазон доз от 100-150 тыс. МЕ/кг тела. Необходимо отметить, что введение интерферона параллельно с активацией уровня Т-клеток способствует снижению уровня В-клеток. Сочетание интерферона с антиоксидантами (в препарате виферон) нивелируют эту диссоциацию.
При введении виферона в дозе 150 тыс. МЕ в крови выявлена следующая динамика содержания сывороточного интерферона: через 30 мин. отмечается падение уровня интерферона, что можно объяснить снижением концентрации циркулирующего «физиологического» интерферона. Через 1 час после введения препарата наблюдается максимальное увеличение содержание сывороточного интерферона. В дальнейшем, уровень сывороточного интерферона, несколько снижаясь, выходит на плато и держится на таком уровне в течение 4 часов. К 12 часам отмечается падение концентрации интерферона в сыворотке крови до исходных показателей или даже ниже их в первые сутки лечения. Это диктует необходимость повторного введения препарата через 12 часов. Нужно отметить, что к 3-ему дню лечения и в последующем уровень сывороточного интерферона перед каждым следующем введением препарата превышал исходные показатели. Полученная нами кривая не значительно отличается у детей различного гестационного возраста. Однако тследует заметить, что у детей с массой тела при рождении менее 1500 г платообразный период укорочен до 2-х часов с последующим падением к исходному уровню. В связи с этим, если доношенным детям и новорожденным с массой тела более 1500 г при рождении целесообразно 2-х кратное введение препарата, то детям с очень низкой массой можно вводить виферон трижды в сутки. При увеличении дозы не отмечается достоверных отличий в фармакокинетических кривых. Однако, возможны побочные проявления в виде тахикардии, немотивированного лейкоцитоза, гиперемии кожи.
Длительность курса применения препарата виферон
Исследования и клинические наблюдения показали, что после 5 дней применения препарата у новорожденных детей повышается вероятность развития осложнений в виде немотивированного гиперлейкоцитоза, тахикардии, общей гиперемии кожи. В связи с этим рекомендуется не превышать длительность введения виферона свыше 5 дней с 5-дневным перерывом и повторным 5-дневным курсом при необходимости. При лечении ребенка можно использовать предлагаемую схему до 3-х раз с обязательным 5-дневным перерывом после каждого курса.
Клинико-иммунологическая эффективность применения препарата виферон в комплексе лечения тяжелых форм инфекции
Препарат виферон применялся в комплексе терапии тяжелых форм инфекции различной нозологии и этиологии. Клиническая эффективность препарата виферон оценивалась на основании клинических, иммунологических и биохимических параметров в виде совокупной оценки эффекта:
• улучшение: исчезновение клинической симптоматики заболевания, нормализация иммунологических показателей, исчезновение микробной флоры и серологических показателей при вирусологическом исследовании;
• без эффекта: отсутствие динамики клинических проявлений, отсутствие изменений в иммунологических, микробиологических и серологических показателях;
• ухудшение: отрицательная динамика клинических проявлений, а также в иммунологических и серологических показателях.
Общая эффективность препарата составила 71%. При этом, при различных нозологиях клинико-иммунологическая эффективность отличается: при пневмонии – 86%; при сепсисе – 42%; при менингите – 40%; при внутриутробном герпесе – 78% (малая выборка); при внутриутробном хламидиозе – 85%; при внутриутробном микоплазмозе – 71%; при цитомегалии – 56%; при висцеральном кандидозе – 52%. [6,7]
Таким образом, при внутриутробных инфекциях общий эффект применения виферона выше, чем при бактериальных процессах, что можно объяснить особенностями функционирования системы интерферона, и большую ее направленность на коррекцию внутриклеточных процессов. Клинически на фоне поведения иммунокоррекции вифероном отмечается, прежде всего, улучшение общего состояния ребенка: улучшение самочувствия, нарастание активности, появление прибавки массы тела, т.е. уменьшаются проявления инфекционного токсикоза. Динамика разрешения основного очага инфекции менее явная, однако, также прослеживается. Особо необходимо подчеркнуть более быстрое убывание цитоза при менингите по сравнению с группой сравнения, при этом как при бактериальном, так и при вирусном генезе менингита.
Особый эффект определяется при внутриутробном хламидиозе и микоплазмозе. При этом выявляется не только более быстрое разрешение патологического очага, но и более полная элиминация возбудителя. На фоне терапии отмечается нормализация иммунного и интерферонового статуса. При этом клинически эффект тем более явный, чем в большей степени определялись нарушения в этих системах до начала лечения. [6]
Таким образом, показанием к применению препарата генно-инженерного альфа-2- интерферона у новорожденных детей является необходимость к проведению иммунокоррекции при тяжелых формах инфекционно-воспалительных заболеваний. Наиболее эффективен препарат при реализации внутриутробной вирусной инфекции и инфекции вызываемой «оппортунистической» флорой. Применение виферона в комплексе лечения тяжелых форм инфекции в неонатальном периоде позволяет в 5 раз уменьшить введение препаратов крови и сократить длительность антибиотикотерапии, а также уменьшить возможность хронизации процесса, реализации сепсиса. [7]
Определение антиинтерфероновых антител было проведено у 70 детей повторно в течение года, получавших препарат в неонатальном периоде. У 1/3 детей сразу после окончания терапии выявлялись нейтрализующие антитела к рекомбинантному интерферону в незначительном титре 1:10, но к 3-м месяцам ни у одного ребенка антитела выявлены не были. [8]
При клиническом обследовании 70 детей, получивших препарат, не выявлено отличий в структуре соматической патологии по сравнению с аналогичной группой детей, не получавших специфической терапии. В то же время выявлено снижение частоты ОРВИ в этой группе детей в 6 раз, что является важным, т.к. эти дети перенесли тяжелую инфекцию в неонатальном периоде и составляют основную группу риска наиболее ослабленных и часто болеющих детей.
Таким образом, при четком следовании предлагаемой схемы лечения применение препарата виферон у новорожденных достаточно безопасно и высокоэффективно.
Литература
1. Graso G. Muscettola M. Bocci V. The Physiological Interferon response 1.// Proc. Soc. Exper. Biol. Med. -1983, – v. 173, – N 2, – p. 276-280
2. Ершов Ф.И., Аскарходжаев Н.А. Продукция интерферонов // Успехи современной биологии, -1980г. – т. 89, -N 3, -с.394-406
3. Graso G. Muscettola M. Bocci V.The Physiological Interferon response 2. // Proc. Soc. Exper. Biol.Med. 1983, – v. 173, – N 2, – p. 276-280.
4. Интерфероновая реакция лейкоцитов и показатели системы фагоцитоза в прогнозировании развития и исхода септического шока у новорожденных и детей грудного возраста / Нижерадзе Г.И. Кузнецов В.П. Гамхиташвили А.Ш. Повленишвили И.В.//Педиатрия 1987г. -N 8, -с. 58-61.
5. Малиновская В.В. Возрастные особенности системы интерферона // Автореф. дис… докт. биол. наук. – М. 1986г.-с.34.
6. Кешишян Е.С. Значение внутриутробного инфицирования хламидиями в формировании инфекционно-воспалительных заболеваний у недоношенных новорожденных детей. Дис. Канд.мед.наук М. 1990.
7. Виферон \\ Руководство для врачей под ред. Малиновской В.В.Деланян Н.В.Ариненко Р.Ю.Мешковой Е.Н.\ Москва 2004г стр 57.
8. Новые перспективы применения препаратов интерферона в педиатрии и гинекологии\\ Сб. трудов научно-практической конференции \С-П.1997
Кешишян Елена Соломоновна, доктор медицинских наук, профессор, руководитель Центра коррекции развития детей раннего возраста Московского НИИ педиатрии и детской хирургии Росздрава
Адрес для корреспонденции:
125412, Москва; Талдомская ул., д. 2
тел.: +7(495)487 5205
Загрузка …
