М.С. Илюхина1, В.М. Кондюков1, О.Р. Савенкова1, Ю.А. Савостьянова1, Э.Э. Локшина2
1.МУЗ «Детская городская больница, г. Калуга
2.ГОУ ВПО Московский Государственный медико-стоматологический университет Росздрава, г. Москва
Резюме. Острые респираторные инфекции (ОРИ) – являются актуальной проблемой из-за их широкой распространенности во всем мире, особенно учитывая появление нового вируса гриппа A/H1N1/sw. В данной статье проанализирован опыт применения различных противовирусных препаратов в комплексной терапии ОРИ, в том числе и гриппа, у детей в условиях детского стационара.
Ключевые слова: острые респираторные инфекции (ОРИ), грипп A/H1N1/sw, противовирусные препараты, интерферон альфа 2b, осельтамивир.
Авторы:
Локшина Эвелина Эдуардовна – ассистент кафедры педиатрии ГОУ ВПО Московский Государственный Медико-Стоматологический Университет Росздрава, 127473, Москва, Делегатская, 20/1, 89104376865, 84992691466, elokshina@yandex.ru
Илюхина Марина Сергеевна – зав. педиатрическим отделением для детей младшего возраста, МУЗ «Детская городская больница, 248019, Калуга, ул. Салтыкова-Щедрина, д. 11, 8(4842)57-62-90
В последние годы во всем мире, в том числе и в России отмечается рост острых респираторных инфекций (ОРИ). Их доля среди инфекционной заболеваемости составляет около 90%. Социальная значимость острых респираторных инфекций достаточно высока для детского возраста из-за влияния на дальнейшее формирование ребенка.
Острые респираторные инфекции – это этиологически разнородная группа инфекционных болезней, однако имеющих сходные механизмы развития, эпидемиологические и клинические характеристики. Причинами острых респираторных инфекций могут являться респираторные вирусы, различные бактериальные возбудители, причем с учетом разных серотипов их более 300-х видов, микст-инфекции. На текущий момент наиболее актуальны респираторные вирусы, которые вызывают около 90% всех ОРИ у детей. К ним относят, прежде всего, риновирус, аденовирус, вирус парагриппа, респираторно-синцитиальный вирус, а также вирус гриппа, особенно в периоды эпидемического подъема заболеваемости.
В апреле 2009 года Всемирная Организация Здравоохранения (ВОЗ) была проинформирована о первых случаях инфицирования людей новым вирусом гриппа A/H1N1. Это сообщение сразу же вызвало обеспокоенность, так как этот вирус содержал гены из вирусов гриппа животных, что со всей определенностью указывало на значительное отличие этого вируса от вирусов обычного сезонного гриппа человека. Дальнейшее лабораторное тестирование подтвердило, что существующие антитела к нынешним вирусам гриппа человека H1N1 не реагируют на новый вирус H1N1, что еще больше подчеркивало потенциальные возможности нового вируса вызвать пандемию. Но самой важной информацией стало сообщение исследователей о том, что новый вирус вызывает вспышки болезни на уровне отдельных сообществ, распространяясь от человека человеку. В Мексике во время первых вспышек болезни происходили случаи смерти и тяжелой респираторной болезни с необходимостью применения аппаратов искусственной вентиляции легких среди ранее здоровых молодых людей.
ВОЗ предприняла решительные шаги в соответствии с Международными медико-санитарными правилами, но объявила о начале пандемии лишь 11 июня 2009 года, когда ситуация стала отвечать новым критериям пандемии. Новый вирус распространялся с беспрецедентной скоростью, проникнув в 120 стран и территорий почти за 8 недель, и сообщения о нем на тот момент поступали почти из всех стран, в том числе и из России.
Пандемия вируса гриппа A/H1N1 – это не сезонный грипп. Следует отметить, что крупные вспышки заболевания произошли не в обычный сезон гриппа. Кроме того, вирус H1N1 вызывал необычную клиническую картину тяжелого заболевания и случаи смерти среди молодых людей, причем многие случаи смерти были вызваны вирусной пневмонией, особо агрессивной формой пневмонии. Такая клиническая картина не типична для сезонного гриппа [1].
В связи с создавшейся эпидемиологической обстановкой в мире для предупреждения завоза и распространения на территории Российской Федерации заболеваний, вызванных высокопатогенным вирусом гриппа A/H1N1, Министерство здравоохранения и социального развития Российской Федерации направило в медицинские учреждения временные методические рекомендации “Схемы лечения и профилактики гриппа, вызванного вирусом типа A/H1N1, для взрослого и детского населения”, подготовленные совместно с ведущими научно-исследовательскими институтами Российской академии медицинских наук (НИИ гриппа, НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Н.Ф. Гамалеи) и Федерального медико-биологического агентства (ФГУ “Научно-исследовательский институт детских инфекций” и НИИ пульмонологии) (Информационное письмо №24-0/10/1-5039 от 25 августа 2009 г. (в редакции от 03 ноября 2009 г.) [2].
Согласно данным рекомендациям для лечения гриппа A/H1N1 легкой и средней тяжести у детей целесообразно назначать следующие лекарственные препараты – арбидол, осельтамивир, препараты интерферона (интерферон альфа 2b и др.), а также применять симптоматическое лечение.
Одним из наиболее важных вопросов является наличие устойчивости вируса пандемического гриппа A/H1N1/sw-09 к вышеперечисленным противовирусным средствам, что и определяет их эффективность. Так по материалам Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ) к середине декабря 2009 года во всем мире протестировано более 15000 изолятов пандемического вируса гриппа А/H1N1/sw-09 в отношении оценки их чувствительности к осельтамивиру и выявлено 136 штаммов с мутацией устойчивости к данному препарату. Об устойчивости вируса пандемического гриппа А/H1N1/sw-09 к препарату «реленза» сообщений в доступных источниках нет. Проведённый поисковый анализ в GenBank не выявил наличия в геноме пандемического вируса гриппа мутаций устойчивости к препарату «арбидол». В тоже время, по данным GenBank для всех исследованных штаммов пандемического вируса гриппа характерна устойчивость к адамантанам (Письмо Роспотребнадзора №01/19811-9-32 от 23.12.2009) [3]. Чувствительность вируса к противовирусным препаратам в настоящее время изучается на биологических моделях, и в дальнейшем будет уточняться на основе накопленных данных. Таким образом, эффективность противовирусных химиопрепаратов, с учетом выявленной резистентности, в некоторых случаях может быть невысока.
С учетом предыдущего опыта (эпидемии атипичной пневмонии, вызванной короновирусом SARS) в период распространения неизвестной и или плохо изученной вирусной инфекции в первую очередь интерфероны могут, и должны рассматриваться в качестве базисных препаратов для лечения и экстренной профилактики [4]. В НИИ гриппа РАМН ранее были проведены клинические исследования препаратов интерферонов, в том числе и в сочетании с различными антиоксидантами, у больных со среднетяжелой и тяжелой гриппозной инфекцией, в ходе которых было установлено, что препараты рекомбинантного интерферона проявляют отчетливую эффективность в отношении вируса гриппа [5]. Поэтому нам представляется актуальным изучить эффективность противовирусной терапии, в том числе препаратов интерферона, у детей с респираторной инфекцией, обусловленной вирусом гриппа А/H1N1/sw.
С целью оценить эффективность существующих схем терапии острых респираторных инфекций, в том числе гриппа А/H1N1/sw, нами были проанализированы результаты лечения детей, находившихся с ноября по декабрь 2009 года в педиатрическом отделении МУЗ «Детская городская больница» г. Калуги (главный врач Кондюков В.М.). Под наблюдением находились 57 детей с острой респираторной инфекцией в возрасте от 6 месяцев до 13 лет. Превалировала группа детей в возрасте от 1 до 3 лет жизни (45,5%), примерно одинаковое количество было детей 3-7 лет и старше 7 лет (22,8% и 17,6% соответственно), а детей младше 1 года было только 14,1% от общего количества.
На 1-е сутки пребывания в стационаре дети были обследованы методом ПЦР на вирус гриппа А/H1N1/sw, у 28 (49,1%) из них был выявлен вирус гриппа А/H1N1/sw. Исходя из этого нами были выделены две группы: группа А – дети с гриппом (положительный А/H1N1/sw), группа B – дети с острой респираторной инфекцией (отрицательный А/H1N1/sw).
Необходимо отметить, что этиотропное лечение было назначено до получения результата этиологического исследования, что определило случайный характер рандомизации и позволило получить объективные результаты.
В группе А было 28 детей с лабораторно подтвержденным диагнозом грипп: 18 мальчиков (64,3%) и 10 девочек (35,7%). Группа В была представлена 29 детьми с острой респираторной инфекцией, из них 69% мальчиков (20) и 31% девочек (9). Достоверной разницы по гендерному составу в изучаемых группах не было.
Наблюдаемые дети были госпитализированы в стационар с различными направляющими диагнозами. В то же время направляющий диагноз грипп в группе А был у 42,9% (12) детей, а в группе В у 20,7% (6). Учитывая анамнез заболевания, клинические симптомы, данные эпидемиологического анамнеза в стационаре предварительный диагноз грипп был выставлен у 82,1% (23) детей группы А, который в дальнейшем был подтвержден лабораторно у 28 наблюдаемых детей, а также у 41,4% детей группы В (отрицательный А/H1N1/sw при лабораторном исследовании).
Под нашим наблюдением находились дети с гриппом (подтвержденным лабораторно – группа А) и с острой респираторной инфекцией (группа В) преимущественно среднетяжелого течения (96,4% и 100% соответственно).
Ведущими клиническими симптомами заболевания были кашель, насморк, признаки интоксикации, лихорадка. Острая респираторная инфекция у наблюдаемых нами детей была вирусной или вирусно-бактериальной этиологии, и протекала с клиническими проявлениями острого ринофарингита, ларингита, ларинготрахеита, бронхита, пневмонии.
Аллергологический анамнез был выявлен у 28,6% группы А и 41,4% детей группы В, кроме того, у некоторых детей выявлены осложнения и сопутствующие заболевания (таблица №1).
Таблица №1. Сопутствующая патология у наблюдаемых детей.
| Группа А (грипп) |
Группа В (ОРИ) |
|||
| N | % | N | % | |
| Атопический дерматит | 2 | 7,1 | 1 | 3,4 |
| Инфекция мочевыводящих путей | 5 | 17,9 | 3 | 10,3 |
| Синусит | 1 | 3,6 | 3 | 10,3 |
| Острый отит | 2 | 7,1 | 1 | 3,4 |
| Аденоидит | 1 | 3,6 | 3 | 10,3 |
| Острый бронхит | 2 | 7,1 | – | – |
| Пневмония | 2 | 7,1 | 1 | 3,4 |
| Острый стенозирующий ларинготрахеит (ОСЛТ) | – | – | 2 | 6,9 |
Дети, поступавшие в стационар, имели срок давности острого респираторного заболевания от 1 до 6 суток, преимущественно 1-3 сутки, в среднем в группе А (грипп) он составил 3,0±1,4 дня, в группе В (ОРИ) – 2,8±1,2 дня, не имел достоверной разницы (p>0,05).
Оценивая лечение на догоспитальном этапе, необходимо отметить, что противовирусную терапию в группе А получили 28,6% (8) детей, а в группе В – 13,8% (4), среди которой у детей с гриппом преобладал арбидол (37,5%), а группе В – виферон суппозитории ректальные (75% детей), кроме того, незначительная часть детей (единичные случаи) на догоспитальном этапе получила тамифлю, кагоцел, гриппферон, гомеопатические препараты (оциллококцинум, афлубин). Необходимо также отметить, что 46,4% детей из группы А (грипп) и 10,3% из группы В (ОРИ) амбулаторно были назначены антибактериальные препараты, среди которых преобладали защищенные пенициллины, макролиды, цефалоспорины. Кроме этого, в комплексной терапии наблюдаемые дети до поступления в стационар получали жаропонижающие средства (группа А – 50% и группа В – 24,1%) и муколитики (17,9% и 10,3% соответственно). Полученные данные свидетельствуют о недооценке состояния детей при амбулаторном наблюдении, редком назначении противовирусной терапии, чрезмерном увлечением антибиотиками при вирусной природе заболевания.
При госпитализации в стационар дети получали дифференцированное комплексное лечение, соответствующее тяжести заболевания: обильное питье, антигистаминные, муколитические препараты, при необходимости – антибактериальные и этиотропные препараты в дозировках в соответствии с утвержденными инструкциями к препаратам, инфузионную терапию, физиотерапевтическое лечение, ингаляции.
В качестве этиотропного лечения 70,2% детей из наблюдаемых групп получали препараты интерферона альфа 2b: виферон ректальные суппозитории (комбинация интерферон альфа 2b с антиоксидантами) – 52,6%, гриппферон (17,5%), осельтамивир (тамифлю) был назначен 59,6% детей, 15,8% детей получали арбидол, некоторые дети получали сочетание вышеперечисленных препаратов.
Антибактериальную терапию в стационаре получили почти 91,2% (52) больных (преимущественно цефалоспорины 1 и 3 поколения, защищенные пенициллины).
Мониторинг нежелательных явлений, связанных с использованием, прежде всего препаратов с противовирусной активностью, проводился в течение всего периода наблюдения в стационаре. Во время наблюдения за пациентами оценивалась серьезность, интенсивность и непосредственная связь нежелательных явлений с исследуемым препаратом.
Анализируя динамику клинических симптомов в наблюдаемых группах нами было отмечено, что длительность кашля у детей с гриппом была несколько выше, чем у детей с ОРИ, и составила 4,9±2,0 дня и 3,7±1,8 дня соответственно, без достоверной разницы. Период малопродуктивного кашля в группе А (грипп) составил 2,1±0,9 дня, а в группе В 2,3±0,6 дня. Длительность продуктивного кашля также достоверно не отличалась в наблюдаемых группах, однако появлялась тенденция к более затяжному влажному кашлю в группе детей с подтвержденным диагнозом грипп (3,8±1,8 и 3,0±1,6 дня соответственно).
Продолжительность ринита также не имела достоверной разницы, хотя также отмечена тенденция к более затяжному течению насморка в группе А (грипп) по сравнению с группой В (4,4±1,4 и 4,3±1,0 дня соответственно).
Нормализация температуры у детей в наблюдаемых группах происходила в одинаковые сроки (группа А – 3,3±1,6 и группа В – 3,3±1,3 дня).
У 75% детей с гриппом и 96,6% детей с ОРИ отмечалось снижение аппетита. Более быстрое улучшение аппетита происходило в группе А (1,9±1,0 дня) по сравнению с группой В (2,4±1,2 дня) (p>0,05).
Вялость, слабость отмечались у 67,9% детей из группы А (грипп) и 55,2% детей из группы В. На фоне терапии эти симптомы не определяли в группе А через 2,4±0,9 и в группе В через 2,7±0,9 дней.
При поступлении в стационар осиплость голоса была выявлена у 10,7% (3) детей группы А и 17,2% группы В, на фоне терапии голос стал звонким в течение 2-х суток у всех наблюдаемых детей.
Кроме того, у 14,3% детей с гриппом и 10,3% детей с ОРИ диагностировали симптомы конъюнктивита, которые редуцировались в течение 3 суток.
Оценивая изменения в клиническом анализе крови, мы констатировали, что лейкопения отмечена у 39,3% детей с гриппом и у 34,5% детей с ОРИ, а вот лейкоцитоз достоверно чаще встречался у детей с ОРИ, нежели у детей с гриппом (31% по сравнению с 14,3%), что может свидетельствовать о вирусно-бактериальной этиологии острого респираторного заболевания.
Несмотря на литературные сведения о высокой частоте пневмоний, вызванных вирусом гриппа А/H1N1/sw, в ходе нашего наблюдения мы диагностировали пневмонию среднетяжелого течения только у 2-х детей из группы А и у 1 ребенка группы В.
Результаты и обсуждение. Все дети, как с установленной инфекцией А/H1N1/sw, так и с вирусной инфекцией другой этиологии, имели клиническую картину острой респираторной инфекции, одинаковую степень тяжести заболевания, возрастной и гендерный состав групп достоверно не отличался. Таким образом, группа А и группа В по клиническим признакам были сравнимы.
При поступлении в стационар детям была назначена противовирусная терапия в составе комплексной терапии острого респираторного заболевания. Так 42,8% (12) детей группы А и 62,1% (18) детей группы В в комплексной терапии получали препарат Виферон суппозитории ректальные (интерферон альфа 2b с антиоксидантами) в рекомендуемой возрастной дозировке; 67,9% (19) детей группы А и 51,7% (15) детей группы В применяли Тамифлю (осельтамивир). Реже назначали гриппферон в каплях (интерферон альфа 2b) 7,1% (2) детей с гриппом и 27,6% (8) детей с острой респираторной инфекцией, а арбидол получали 28,6% (8) детей группы А и 3,4% (1) группы В.
На фоне терапии нами отмечена положительная динамика в клинической картине острой респираторной инфекции, в том числе и гриппа, уменьшение признаков интоксикации, нормализация температуры, улучшение аппетита, редуцирование ринита, кашля (таблица №2).
Таблица №2. Динамика симптомов на фоне терапии.
| M±σ, дни | виферон | тамифлю | арбидол |
виферон +тамифлю |
тамифлю +грипп- ферон |
виферон +грипп- ферон |
виферон +арбидол |
|
|
Длитель- ность насморка |
А | 4,6±2,5 | 3,8±1,4 | 5,3±2,1 | 4,2±1,8 | 4,4±0,9 | 4,7±0,5 | 5,5±0,7 |
| В | 3,9±0,8 | 4,3±1,0 | – | 5,0±1,7 | 4,6±0,5 | 4,3±0,6 | – | |
|
Длитель- ность кашля |
А | 3,6±1,5 | 4,1±2,0 | 5,3±2,1 | 4,5±3,1 | 3,9±1,2 | 4,0±1,5 | 5,0±1,4 |
| В | 3,6±1,3 | 4,6±2,3 | – | 4,5±2,2 | 3,0±1,0 | 3,8±1,4 | – | |
|
N темпе- ратуры |
А | 2,3±1,0 | 3,0±1,3 | 3,3±1,0 | 2,2±1,3 | 4,1±1,1 | 3,6±1,6 | 5,5±1,4 |
| В | 3,6±1,2 | 2,9±1,7 | – | 3,0±0,5 | 4,0±1,0 | 3,2±1,6 | – | |
| N аппетита | А | 2,0±1,0 | 1,5±0,9 | 2,0±0,8 | 2,2±1,3 | 3,1±1,1 | 2,4±1,2 | 2,8±1,2 |
| В | 2,1±1,0 | 2,1±1,2 | – | 2,5±1,2 | 3,0±1,0 | 2,2±1,1 | – | |
Так наиболее часто в терапии острых респираторных вирусных инфекций у детей, вне зависимости от этиологии, использовали препараты Виферон и Тамифлю. При использовании обоих препаратов достоверной разницы в динамике клинических симптомов в зависимости от этиологии заболевания нами получено не было. При назначении Виферона ректальные суппозитории (интерферон альфа 2b с антиоксидантами) у детей с гриппом отмечалось несколько более длительное сохранение острого ринита, по сравнению с детьми с текущей ОРИ, однако достоверной разницы не выявлено. Сроки улучшения аппетита, продолжительности кашля у наблюдаемых детей достоверно не отличались, но нами была выявлена тенденция с более раннему редуцированию лихорадки у детей с гриппом, нежели у детей с ОРИ. Курс назначения Виферона ректальные суппозитории составил в группе А 4,3±1,2 дня, а в группе В – 4,9±1,1 дня. Необходимо отметить, что 66,7% детей, получавших Виферон ректальные суппозитории, также получали и антибактериальный препарат.
Используя в комплексной терапии Тамифлю (осельтамивир), мы констатировали тенденцию к более раннему исчезновению признаков ринита, улучшению аппетита у детей с гриппом, по сравнению с ОРИ (отрицательный А/H1N1/sw). Продолжительность назначения препарата была схожей (3,1±1,1 и 3,6±0,7 соответственно). Кроме того, всем детям, получавшим тамифлю, был назначен антибактериальный препарат.
При лечении арбидолом мы выявили более длительное сохранение насморка, кашля, лихорадки у детей с гриппом. Возможно, это можно объяснить небольшой выборкой детей, получавших данный препарат. У детей с ОРИ, находившихся под нашем наблюдении арбидол получал только 1 ребенок, поэтому объективно оценить эффективность данной противовирусной терапии в группе В нельзя.
Кроме того, часть детей, получали комбинации препаратов, например виферон и тамифлю, тамифлю и арбидол, виферон и гриппферон, виферон и арбидол. Анализируя эффективность данных схем терапии, нами не было выявлено достоверных различий в динамике клинических симптомов (кашель, насморк, аппетит, нормализация температуры).
Кроме того, нами было проанализирована динамика клинических симптомов на фоне терапии Виферон суппозитории ректальные и Тамифлю вне зависимости от нозологии заболевания. Так у детей, получавших Виферон, мы отмечали более быстрое редуцирование кашля по сравнению с детьми, принимающих тамифлю, 3,5±0,7 против 4,3±2,0 дней, схожие данные по купированию ринита (4,4±1,6 и 4,0±1,2 соответственно), нормализации температуры (3,2±1,3 у детей, получавших Виферон, и 2,9±1,5 дней у детей, принимавших Тамифлю), улучшению аппетита (2,0±0,9 и 1,9±1,2 дней). Курс лечения Вифероном был несколько дольше 4,8±1,1 дня по сравнению с Тамифлю, который составил 3,4±1,0, однако фармакоэкономически курс Виферона был, безусловно, более выгодный.
Данные, полученные в ходе нашего клинического наблюдения, согласуются с результатами ранее проведенных исследований, свидетельствующих, что комплексное применение интерферона и антиоксидантов в терапии острых респираторных инфекций, в том числе и гриппа, высоко эффективно, особенно у детей раннего возраста. Использование индукторов интерферона у детей этой группы менее целесообразно, т.к. приводит к синтезу раннего интерферона, не обладающего достаточными противовирусными и иммуномодулирующими свойствами. В тоже время применение экзогенного интерферона у детей с ОРИ и гриппом позволяет проводить как противовирусную терапию, так и оказывать иммуномодулирующее действие на организм за счет экспрессии дендритных клеток и иных иммунологических механизмов.
В настоящее время необходимо учитывать не только эффективность, но и высокую безопасность применяемых у детей лекарственных средств. В нашем исследовании мы особое внимание уделяли изучению нежелательных явлений (НЯ) в процессе проводимой терапии. Нами были выявлены следующие нежелательные явления: у 15 детей, получавших Тамифлю отмечались повторные эпизоды рвоты, у 2 детей – кашицеобразный стул, у 1 ребенка кожная сыпь слабой степени интенсивности. Однако эти НЯ не потребовали отмены препарата. На фоне терапии Вифероном также были отмечены НЯ: у 2 детей после введения Виферона ректально наблюдалась однократная диарея, проводилось динамическое наблюдение, препарат не был отменен, повторных эпизодов не было. У 1 ребенка при приеме арбидола отмечалась диарея, которая не потребовала отмены препарата. Выявлено НЯ в виде разжиженного стула и у 1 ребенка, получавшего гриппферон, что не потребовало отмены препарата. Следовательно, серьезных нежелательных явлений (потребовавших отмены препарата) при проведении противовирусной терапии нами выявлено не было. Однако наибольшая частота НЯ отмечалась при назначении Тамифлю (в виде повторных эпизодов рвоты).
Таким образом, наш опыт применения различных схем противовирусных препаратов в комплексной терапии у детей с острыми респираторными заболеваниями, в том числе и гриппом А/H1N1/sw, не выявил значительного преимущества какого-либо одного препарата. Высокую эффективность продемонстрировали Тамифлю, Виферон суппозитории ректальные, Гриппферон, как в виде этиотропной монотерапии, так и при сочетанном их применении. Наилучшие клинические результаты были получены при назначении Виферона или Тамифлю. При более тяжелом течении заболевания целесообразно назначать сочетание Виферона с Тамифлю, однако необходимо учитывать высокую вероятность развития тошноты и рвоты на фоне приема Тамифлю. С точки зрения фармакоэкономики назначение препаратов интерферона (интерферон альфа 2b) более выгодно, нежели осельтамивира.
В заключении необходимо отметить, что проведенное нами исследование продемонстрировало высокую эффективность комплексной терапии ОРВИ в условиях педиатрического стационара. Все это позволяет рекомендовать данные лекарственные препараты в лечении острых респираторных заболеваний у детей независимо от этиологии респираторной инфекции.
Литература.
1. http://www.who.int/csr/disease/swineflu/ru/
2. http://www.minzdravsoc.ru/docs/mzsr/letters/154
3. http://rospotrebnadzor.ru/documents/letters/15724/
4. Покровский В.И., Малеев В.В., Киселев О.И., Соминина А.А. и др. Информационный экспресс-бюллетень «Коронавирус SARS – возбудитель атипичной пневмонии» (временные методические рекомендации). С.-Петербург – Москва, 2003, с. 56
5. Васильева И.А., Жахов А.В., Трофимов А.В., Ищенко А.М. и др. Исследование цитокинов при среднетяжелых формах гриппозной инфекции и других ОРЗ в условиях комплексной терапии. // Цитокины и воспаление. – 2003. – Том 2. – №2. – с. 24-28
Загрузка …
