Современные возможности повышения эффективности вакцинации против гриппа детей, проживающих в регионе экологического неблагополучия

Т.А. Чеботарева, Л.Н. Мазанкова, В.В. Малиновская, С.К. Каряева, Г.Г. Шеянов, З.Д. Калоева, З.С. Мерденова.

ГОУ ДПО РМАПО Росздрава, кафедра детских инфекционных болезней, Москва.
ГУ НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Н.Ф. Гамалеи РАМН, Москва.
ГОУ ВПО СОГМА Росздрава, кафедра поликлинической педиатрии, Владикавказ.
ГОУ ВПО РГМУ им. Н.И. Пирогова, кафедра госпитальной педиатрии, Москва.
ГОУ ВПО СОГМА Росздрава, кафедра педиатрии ФПДО, Владикавказ.

На острые респираторные инфекции (ОРИ) приходится до 90% случаев всей инфекционной патологии в детском возрасте. Наибольшее значение среди всех возбудителей имеют вирусы гриппа, непредсказуемость которых обусловлена антигенным дрейфом и шифтом, приводящим к частичному или полному изменению групповых детерминант – гемагглютинина и нейраминидазы. Эффективным методом снижения заболеваемости и смертности от гриппа является ежегодная вакцинация. Интенсивность и характер иммунного ответа при вакцинации во многом определяет функциональное состояние организма. При изучении причин низкой эффективности вакцинации у детей установлены, изменения, прежде всего, связанные с несостоятельностью иммунной системы.

На острые респираторные инфекции (ОРИ) приходится до 90% случаев всей инфекционной патологии в детском возрасте. Наибольшее значение среди всех возбудителей имеют вирусы гриппа, непредсказуемость которых обусловлена антигенным дрейфом и шифтом, приводящим к частичному или полному изменению групповых детерминант – гемагглютинина и нейраминидазы. Эффективным методом снижения заболеваемости и смертности от гриппа является ежегодная вакцинация. Интенсивность и характер иммунного ответа при вакцинации во многом определяет функциональное состояние организма. При изучении причин низкой эффективности вакцинации у детей установлены, изменения, прежде всего, связанные с несостоятельностью иммунной системы.

В последние годы стали чаще регистрироваться вторичные иммунодефициты, связанные, в частности, с неблагоприятными экологическими воздействиями [1], формирующиеся у детей, проживающих в регионах с повышенной техногенной нагрузкой. Профилактика гриппа детей с экологически обусловленными иммунодефицитными состояниями (ЭОВИДС) может оказаться несостоятельной, что требует нового подхода к ее проведению.

Перспективным направлением вакцинологии является применение разнообразных иммуномодулирующих препаратов для стимуляции формирования вакцинального иммунитета у детей с различными нарушениями в состоянии здоровья. Использование препаратов с иммуностимулирующей активностью при вакцинации может изменять баланс эндогенных цитокинов в организме и оказывать положительное влияние на развитие антигенспецифического иммунного ответа [2, 3]. В связи с этим препараты, содержащие в своем составе цитокины, можно рассматривать как потенциальные иммуноадъюванты.

В настоящее время накоплен большой опыт применения у детей препарата виферон, разработанного в НИИЭМ им. Н.Ф. Гамалеи РАМН (Малиновская с соавт., 1997-2010 гг.), содержащего в своем составе рекомбинантный интерферон альфа-2? (ИФН) и мембраностабилизирующие компоненты. Иммуностимулирующие эффекты данного препарата хорошо изучены при различной патологии [4, 5, 6]. Однако результаты применение виферона при вакцинации у детей с измененным иммунитетом к началу данной работы недостаточно освещены.

Уточнение этих вопросов должно способствовать более глубокому пониманию вакцинального процесса  в одной из самых распространенных групп детей с вторичными иммунодефицитами (экологически обусловленными вторичными иммунодефицитными состояниями) и детей высокого риска инфицирования и оптимизации способа вакцинации против гриппа.

Цель настоящего исследования явилось улучшение результатов профилактики гриппа и других острых респираторных инфекций на основе рациональной тактики применения иммуномодулирующего препарата виферон дополнительно к вакцине против гриппа.

Материалы и методы исследования

Перед началом эпидемического подъема заболеваемости гриппом и острыми респираторными инфекциями у 106 детей в возрасте от 2-х до 6 лет, проживающих в различных по экологической характеристике регионах, проводилось изучение основных параметров иммунной системы и противогриппозного иммунитета. 86 детям была проведена вакцинация против гриппа субъединичной вакциной “Инфлювак”.

Нами был разработан способ вакцинации, который заключался в дополнительном назначении к вакцине препарата виферон® 500000, в состав которого входит человеческий генно-инженерный интерферон альфа-2b, в виде ежедневного двукратного введения ректальных свечей в течение 5 дней предшествующих вакцинации.

Для выяснения клинического эффекта препарата виферон® и его влияния на параметры иммунитета вакцинированные  разработанным нами способом дети  составили  I группу – 59 человек. Дети 2 группы – 27 человек, получали вакцину по общепринятой методике. Контрольную группу составили 20 здоровых детей от 2-х до 6 лет, не вакцинированных против гриппа.

Каждая из групп для объективизации оценки формирования специфического противогриппозного вакцинального иммунитета и иммуномодулирующего эффекта цитокинотерапии на основании выявленных исходных нарушений в иммунитете делилась на следующие подгруппы:

А) дети с нарушениями в иммунном статусе, в том числе с ЭОВИДС;

Б) дети без нарушений в иммунном статусе.

Для оценки клеточного звена иммунитета определяли абсолютную и относительную численность лимфоцитов методом проточной цитофлуориметрии на приборе FAC Scan фирмы Becton Dickinson (США) с использованием комбинаций моноклональных антител к дифференцировочным и активационным маркерам.

Состояние гуморального иммунитета оценивали по количеству зрелых В-лимфоцитов (CD19+) и интегральных показателей их функций: по уровню сывороточных иммуноглобулинов IgА, IgМ, IgG (Manchini G. et al., 1965).

Фагоцитарную активность нейтрофилов определяли по их поглотительной способности убитой взвеси Staphylococcus aureus.

Концентрацию специфических противогриппозных иммуноглобулинов исследовали в парных сыворотках в реакции торможения гемагглютинации.

Результаты исследования обрабатывали параметрическими и непараметрическими методами статистического анализа с использованием компьютерного пакета программ SPSS Statistica 6.0. (StatSoft Inc., США).

Результаты исследований и их обсуждение

При анализе полученных результатов исследования иммунного статуса у 50% здоровых детей были выявлены различные нарушения, преимущественно в клеточном звене иммунитета (85,8%) (рис. 1).

Рисунок 1. Структура нарушений иммунитета у клинически здоровых детей.

 Более детальный анализ иммунологических нарушений проведен с учетом региона проживания. Установлено, что отсутствие иммунологических сдвигов или незначительные отклонения в иммунограмме отмечались у детей, проживающих в экологически благополучном регионе. У детей из экологически неблагополучного региона отмечалось достоверное снижение общего количества лимфоцитов, снижение числа зрелых Т-лимфоцитов (CD3+), как в относительных (48,7 [42,7; 54,4]% против 69,6 [63; 77]%, p=0,001), так и в абсолютных значениях (1,21 [1; 1,55]% против 2,82 [2; 3,6]%, p=0,001),  а также их субпопуляций – CD4+ (0,14 [0,96; 1,52] х10⁹/л против 0,79 [0,56; 1] х10⁹/л, p9/л против 0,96 [0,87; 1,42] х10⁹/л,  p=0,001).

Наряду с выявленной супрессией Т-клеточного иммунитета, отмечалось достоверное повышении функциональных показателей – CD25+ (16,6 [13,2; 18,8]% против 10 [9; 14]%, pРисунок 2. Параметры иммунного статуса условно здоровых детей проживающих в экологически неблагополучном регионе относительно параметров детей из экологически благополучного региона.

Примечание.

* –  p =0,001; ** pp

 Таким образом, нами установлена зависимость показателей клеточного иммунитета от экологической характеристики региона проживания детей. Выявленные изменения параметров иммунной системы, не сочетающиеся с нарушением состояния здоровья детей, были расценены как адаптивные к конкретным условиям проживания.

Клинико-иммунологическая оценка вакцинального процесса  проводилась с учетом состояния иммунологической реактивности обследованных детей.

Оценка клинических проявлений вакцинального периода выявила отсутствие системных реакций у всех детей. Местные реакции зарегистрированы у 11,1% детей из II группы, которым вакцина вводилась без предварительного применения виферона®. В I группе у всех детей, получавших предварительно вакцинации виферон®, отмечалось бессимптомное течение вакцинального периода.

Наслоение интеркуррентных заболеваний в течение месяца после вакцинации отмечено в 43,5% случаев у детей с нарушениями иммунного статуса, вакцинированных без виферона (IIА группы), и у 9,3% детей IА группы (pРисунок 3.  Тяжесть течения ОРИ у вакцинированных детей.

Примечание.

 *  – p1N₁) у 79,6% и 78,3%, соответственно; к вирусу А(H₃N₂) 88,9% и 87%; к вирусу гриппа В у 57,4% и 47,8%, соответственно. Динамика иммунного вакцинального ответа по числу лиц с титрами 1:40 и более у детей без отклонений в иммунном статусе в группах значимо не различалась. Нарастание этого показателя через 1 мес. после вакцинации отмечалось как у детей с нормальным иммунитетом, так и у детей с отклонениями в иммунной системе и оказалось достоверным по отношению к вирусу гриппа В в IА группе (табл. 1).

Таблица 1

Число детей с протективным титром противогриппозных В антител до и через 1 месяц после вакцинации.

 Исследование, проведенное через 6 мес. после вакцинации, не выявило достоверных различий по числу детей с протективным титром противогриппозных антител ко всем вакцинным штаммам, что свидетельствует о влиянии виферонотерапии на темп антителообразования у детей с отклонениями в иммунной системе (рис. 4).

Рисунок 4. Динамика протективных титров антител против вируса гриппа В  у детей с отклонениями в иммунной системе.

Примечание.

*  –  pПримечание.

*  –  p

ВЫВОДЫ

1. Установлена зависимость изменений иммунитета условно здоровых детей от экологической характеристики района проживания. В экологически неблагополучном регионе иммунный статус здоровых детей 2-6 лет в 50% случаев характеризовался достоверно значимым снижением общего количества лимфоцитов, Т-лимфоцитов и их субпопуляций CD4+, CD8+ при повышении уровня CD16+ клеток и функциональных показателей – CD25+ и CD95+, умеренным снижением показателей фагоцитоза, преимущественно в виде незавершенности фагоцитоза.
2. Особенностью противогриппозного иммунитета детей с отклонениями в иммунном статусе является низкий темп антителообразования в отношении вакцинного штамма гриппа В и снижение длительности протективного иммунитета у части детей ко всем сезонным штаммам гриппа, более выраженное к гриппу В.
3. Комбинированная вакцинопрофилактика гриппа с последовательным применением препарата виферон® и противогриппозной вакцины предотвращает развитие интеркуррентных ОРИ в вакцинальном периоде у детей с измененным иммунитетом – в 3,9 раз.
4. Включение виферона® в комплекс противогриппозной вакцинации способствует раннему формированию специфического иммунитета и обеспечивает снижение частоты и тяжести ОРИ, регистрируемых в эпидемический сезон.
5. Учитывая особенности вакцинального иммунитета детей с отклонениями в иммунной системе и доказанный адьювантный эффект виферона®, а также его положительное влияние на течение вакцинального периода и эпидемиологическую эффективность вакцинации, целесообразно использование данного препарата в качестве дополнения к вакцинации по апробированному способу (виферон 500000 МЕ по 1 суппозиторию 2 раза в сутки в течение 5 дней до противогриппозной вакцинации).

 Литература:
1. Лусс Л.В. Вторичная иммунная недостаточность и иммунокомпрометированный пациент // Аллергология и иммунология в педиатрии. – 2007. – Т. 11, №2. – С. 12-17.
2. Кетлинский С.А., Симбирцев А.С. Цитокины. СПб.: Фолиант, 2008. – С. 23–36.
3. Авдеева Ж.И., Акользина С.Е., Алпатова Н.А. и др. Влияние цитокинов на иммуногенные свойства вакцины против клещевого энцефалита // Цитокины и воспаление. – 2009. – Т. 8, № 2. – С. 16-21.
4. Чеботарева Т.А. Комбинированный метод профилактики гриппа и ОРИ у детей // Детские инфекции. – 2004. – Т.7, №2. – С. 34-37.
5. Малиновская В.В., Захарова И.Н., Коровина Н.А. и др. Применение отечественных интерферонов при инфекционно-воспалительных заболеваниях органов дыхания у детей // Международный журнал медицинской практики. – 2000. – №10. – С. 71-74.
6. Тимченко В.Н., Калинина Н.М., Бабаченко И.В., Ярв Н.Э., Павлова Е.Б. Клинико-иммунологическая эффективность виферона у больных коклюшем детей и подростков // Педиатрия. – 2007. – Т. 86, №6. – С. 81-85.