Этот раздел сайта содержит профессиональную специализированную информацию. Согласно действующему законодательству данные материалы могут быть доступны только медицинским работникам. Я подтверждаю, что являюсь специалистом с медицинским образованием и информация, полученная на сайте, может быть использована только в профессиональной деятельности.

  Согласен  

Виферон / Специалистам / Акушерство/гинекология / Современный подход к лечению герпесвирусных инфекций у беременных

Современный подход к лечению герпесвирусных инфекций у беременных

Л.Б. Кистенева, С.Г. Чешик, Н.Р. Ревазян, Л.Н. Бондарева, В.В. Малиновская, Л.В. Колобухина, Н.А. Малышев, А.В. Девяткин

Введение

В структуре вирусных инфекций лидирующие позиции занимает  герпесвирус. Восемь представителей семейства Herpesviridae из  100, известных в  настоящее время, способны инфицировать человека. Герпесвирусные инфекции у  беременных представляют актуальную проблему здравоохранения, поскольку их роль в  формировании перинатальной патологии очевидна [1–3]. Наиболее коварным представителем семейства Herpesviridae считается цитомегаловирус (ЦМВ) человека. В большинстве случаев вызываемая им инфекция протекает субклинически, без специфических симптомов, вследствие чего ее своевременная диагностика затруднена. Как правило, врожденная ЦМВинфекция является результатом антенатальной трансплацентарной передачи вируса от  матери с первичной или реактивированной инфекцией. Высокий 50%-ный риск  перинатальной передачи ЦМВ при острой ЦМВ-инфекции у  беременной связан с  незрелостью адаптивного и противовирусного иммунитета плода. При реактивированной форме инфекции у беременной этот показатель значительно ниже – 5%. Кроме того, риск инфицирования плода ЦМВ зависит от патологии течения беременности (гестоз, фетоплацентарная недостаточность), способа родоразрешения. 15–20% младенцев инфицируются внутриутробно, 80–85% – интранатально [4]. К плоду ЦМВ попадает через пупочный кровоток. Распространяясь по различным органам, ЦМВ приводит к генерализации инфекции. Находясь в сосудистом русле, вирус достигает ворсин хориона или плаценты и при повреждении эпителия плодной оболочки проникает в околоплодные воды. Частота трансплацентарного инфицирования ЦМВ новорожденных колеблется от 0,2 до 14% [5]. Возможен и  трансцервикальный путь инфицирования плода (3–5%). Частота обнаружения ЦМВ в генитальном тракте беременных, по данным разных авторов, – 7,4–9,7% [5, 6].

До настоящего времени окончательно не решена проблема терапии герпесвирусных инфекций во время беременности. Активизация  герпесвирусной инфекции в  ранние сроки беременности представляет наибольшую опасность для развивающегося эмбриона. Однако не все известные противовирусные химиопрепараты могут быть использованы у беременных из-за высокой токсичности и потенциального негативного влияния на детородную функцию. Сложность поиска адекватных схем терапии обусловлена жесткими требованиями к безопасности противовирусных средств, исключающими риск  нежелательного воздействия на  плод [7–9]. Не  случайно клинические исследования и поиск схем иммунокорригирующей терапии, способствующей подавлению или снижению активности инфекции во время беременности, продолжаются. Одним из  приоритетных направлений исследовательской работы сотрудников НИИ вирусологии им. Д.И. Ивановского (в настоящее время входит в состав ФНИЦЭМ им. Н.Ф. Гамалеи) на  базе ИКБ № 1 г. Москвы является разработка новых диагностических и профилактических препаратов при герпесвирусных инфекциях, а также их клиническая апробация. На  протяжении многих лет беременным, направляемым в акушерское отделение ИКБ № 1 г. Москвы для сохранения беременности или родоразрешения, проводятся комплексное вирусологическое и  иммунологическое обследование, лечение активных форм  герпесвирусной инфекции (ЦМВ-инфекция, герпесвирусная инфекция, ассоциированная с вирусом простого герпеса 1-го и 2-го типов). Кроме того, осуществляются обследование детей, рожденных женщинами с разными формами герпесвирусных инфекций, и  клиническое наблюдение в  течение раннего неонатального периода. Целью иммунокорригирующей терапии является установление контроля иммунной системы организма по недопущению активизации инфекции. Лечению подлежат беременные, у которых обнаружен инфекционный вирион в крови, моче или соскобе со слизистой оболочки шейки матки, в сочетании со специфическим маркером активной инфекции – антителами класса М [10]. Лечение беременных с активными формами ЦМВ-инфекции направлено:

  • на ликвидацию активности инфекции;
  • прекращение вирусной репликации и экскреции;
  • элиминацию анти-ЦМВ IgMантител из крови;
  • трансформацию реактивированной и персистирующей форм инфекции в латентную форму.

Как известно, у большинства доноров в крови содержатся специфические антитела к ЦМВ вследствие широкого распространения вируса в популяции. Поэтому с целью пассивной иммунопрофилактики и  лечения ЦМВ-инфекции у  беременных применяют иммуноглобулины  –  гипериммунные препараты, содержащие антитела к ЦМВ [11–13]. Иммуноглобулины оказывают иммуномодулирующее и антитоксическое действие и активируют фагоцитарные реакции. Положительный эффект иммунотерапии у беременных на фоне применения нормального иммуноглобулина человека выражается в элиминации вируса и рождении детей без клинических признаков врожденной ЦМВ-инфекции. Иммуноглобулин для внутримышечного введения вводят по 3,0 мл/сут в течение трех дней, затем по 1,5 мл/сут в течение четырех дней. Способность интерферона подавлять репликацию вируса в  организме человека и слабая индукция при ЦМВ-инфекции послужили основанием для применения препаратов интерферона или его индукторов [14–17]. На фоне применения интерферонов, в частности препарата Виферон®, с противовирусной и  иммуномодулирующей целью у  беременных с  ЦМВ-инфекцией отмечается положительный терапевтический эффект (табл.  1). Виферон® вводили по следующей схеме: по  одному суппозиторию 500 000 МЕ ректально два раза в сутки через 12 часов в течение десяти суток (суточная доза 1 000 000 МЕ), далее по  одному суппозиторию 500 000 МЕ дважды в неделю – десять суппозиториев.

Материал и методы исследования

В  акушерское отделение ИКБ № 1 г. Москвы на протяжении нескольких лет было направлено в общей сложности 636 беременных в возрасте от 15 до 45 лет на разных сроках беременности с диагнозом ЦМВ-инфекции для сохранения беременности и родоразрешения. Для определения формы ЦМВинфекции использовали серологические (выявление специфических анти-ЦМВ антител классов IgG и IgM в сыворотке крови посредством непрямой иммунофлуоресценции) и вирусологические (выявление антигена ЦМВ в культуре фибробластов легких эмбриона человека, зараженных кровью и/или мочой беременных (быстрый культуральный метод с  инкубацией 48 часов)) методы. Для обнаружения антигена ЦМВ использовали моноклональные антитела к предраннему рр72 и раннему рр65 антигенам. Детекция антигена проводилась непрямым методом иммунофлуоресценции. У  60 пациенток определена ДНК цитомегаловируса в  соскобах со слизистой оболочки шейки матки методом полимеразной цепной реакции (ПЦР). Этот метод основан на  выявлении  генома ЦМВ в образцах материала, полученного от пациентов. Сочетание вирусологических и серологических методов оптимально, поскольку позволяет не только диагностировать ЦМВ-инфекцию, но и определить ее активность.

Результаты и их обсуждение

Маркеры ЦМВ выявлены у  620 (97,5%) из 636 пациенток (табл. 2). Антитела к ЦМВ класса IgM имели место в 12,4% случаев, класса IgG – в 94,1%. Следует отметить, что IgMантитела всегда выявлялись одновременно с антителами класса IgG. Антиген ЦМВ в клеточной культуре, зараженной кровью, обнаружен у 10,3% обследованных, антиген ЦМВ в клеточной культуре, зараженной мочой, – у 13,6%.

В соскобе со слизистой оболочки шейки матки методом ПЦР определена ДНК ЦМВ у 9,1% беременных. У  двух серопозитивных женщин обнаружены антиген ЦМВ в моче и ДНК ЦМВ в соскобе со слизистой оболочки шейки матки. В соответствии с принятой в нашей клинике классификацией, у беременных, находившихся под наблюдением, выделены три формы ЦМВ-инфекции (рис. 1). Преобладала латентная форма инфекции, без признаков репликации вируса – 459 (74,1%) пациенток. Под реактивацией вирусной инфекции понимают возобновление у серопозитивного пациента репродукции вируса, находившегося ранее в  латентном состоянии. Реактивированная форма инфекции диагностирована у 71 (11,5%) беременной при выявлении специфических IgM-антител в сочетании с антицитомегаловирусными IgG-антителами (в  большинстве случаев) и  одновременным обнаружением других маркеров ЦМВинфекции. Выделение вируса из клинических материалов и  наличие специфических антител класса IgG в отсутствие антицитомегаловирусных IgM-антител обозначаются как персистирующая форма ЦМВ-инфекции в  стадии продуктивной репликации. Она зарегистрирована у 90 (14,5%) пациенток. Входящие в группу риска по внутриутробной передаче ЦМВ беременные с  реактивированной и персистирующей формами инфекции подлежали лечению. С  целью разработки новых схем лечения беременных с  герпесвирусными инфекциями было проведено рандомизированное контролируемое клиническое исследование. В  ходе исследования сравнивали две схемы терапии, анализировали результаты включения в  комплексную терапию беременных с  ЦМВ-инфекцией в качестве иммуномодулирующего и интерферонкорригирующего компонента препарата Виферон®. Рандомизация больных проводилась методом случайной выборки. Лечение получили 71 беременная с реактивированной формой ЦМВинфекции и 90 пациенток с персистирующей формой ЦМВ-инфекции на 15–39-й неделе гестации. С  целью прекращения вирусной экскреции и  элиминации специфических IgM-антител из  крови, конверсии реактивированной и персистирующей форм инфекции в латентную 101 беременной с активной формой ЦМВ-инфекции назначали нормальный человеческий иммуноглобулин для внутривенного введения в дозе 25,0 мл № 3 через день (схема 1, рис. 2). Препарат переносился хорошо, каких-либо побочных явлений не зафиксировано. Через четыре недели после окончания лечения пациенткам повторно провели вирусологическое и серологическое обследование. После терапии трансформация активных форм ЦМВ-инфекции в  латентную наблюдалась в 81 (80,2%) случае. Реактивированная форма диагностирована у  семи (6,9%), персистенция вируса сохранялась у 13 (12,9%) пациенток. Нормальный человеческий иммуноглобулин назначали в сочетании с препаратом Виферон®, суппозитории ректальные, по 500 000 МЕ 60  беременным (схема  2, рис.  2). Виферон® вводили по схеме: по одному суппозиторию 500  000 МЕ ректально два раза в сутки через 12  часов в  течение десяти суток (суточная доза 1 000 000 МЕ). Далее по одному суппозиторию 500 000 МЕ дважды в неделю – десять суппозиториев. Оба препарата переносились хорошо, каких-либо побочных явлений не  зафиксировано. После лечения трансформация активных форм ЦМВ-инфекции в латентную отмечалась у 56 (93,3%) пациенток. Реактивированная форма диагностирована у  одной (1,7%) (р < 0,05), персистенция вируса сохранялась у троих (5,0%) (р < 0,05). Возраст и данные преморбидного анамнеза беременных, получавших схемы 1 и  2, были сопоставимы. Это позволило провести сравнительный статистический анализ.

Заключение

Конверсия форм ЦМВ-инфекции у беременных, получавших разные схемы терапии, отображена на рис. 2. Клиническую эффективность двух представленных схем лечения активных форм ЦМВ-инфекции у беременных можно считать сопоставимой. Максимальные значения элиминации ЦМВ были зарегистрированы на фоне применения нормального человеческого иммуноглобулина в сочетании с препаратом Виферон®. Все 24 пациентки с сохраняющейся активной формой ЦМВ-инфекции, подтвержденной репликацией ЦМВ и наличием маркеров активности инфекционного процесса, получили второй курс лечения в соответствии со схемой 2. Результаты диагностического исследования через четыре недели после окончания курса иммунотерапии показали, что конверсия активных форм ЦМВ-инфекции в латентную после повторного курса лечения по схеме 2 произошла у всех пациенток. Это свидетельствовало об  эффективности комбинации двух препаратов с разным механизмом действия по предотвращению внутриутробного инфицирования, улучшении прогноза для плода и новорожденного. Схему 2 можно рекомендовать в качестве средства выбора.

Литература

  1. Кистенева Л.Б. Роль цитомегаловирусной инфекции в формировании перинатальной патологии // Детские инфекции. 2013. Т. 12. № 3. С. 44–47.
  2. Баринский И.Ф., Махмудов Ф.Р. Герпес. Баку: Victory, 2013.
  3. Исаков В.А., Рыбалкин С.Б., Романцев М.Г. Герпесвирусная инфекция. СПб., 2006
  4. Симеон Х.Г. Клинико-лабораторная характеристика и диагностические критерии внутриутробных инфекций у новорожденных: автореф. дисс. … канд. мед. наук. М., 2000
  5. Землянский О.А. Эпидемиология внутриутробных инфекций плодов и новорожденных и оптимизация системы слежения за ними: автореф. дисс. … докт. мед. наук. М., 2004.
  6. Царегородцев А.Д., Рюмина И.И. Заболеваемость новорожденных внутриутробными инфекциями и задачи по ее снижению в Российской Федерации // Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2001. Т. 46. № 2. С. 4–7.
  7. Бочарова И.И., Малиновская В.В., Аксенов А.Н. и др. Влияние виферонотерапии у матерей в комплексе лечения урогенитальных инфекций во время беременности на показатели иммунитета и состояние здоровья их новорожденных // Российский вестник акушера-гинеколога. 2009. Т. 9. № 5. С. 20–25.
  8. Галегов Г.А., Андронова В.Л. Химиотерапия вирусных инфекций / Львов Д.К. Медицинская вирусология. Руководство. М., 2008. С. 87–92.
  9. Andrei G., De Clercq E., Snoeck R. Novel inhibitors of human CMV // Curr. Opin. Investig. Drugs. 2008. Vol. 9. № 2. P. 132–145.
  10. Кистенева Л.Б. Клинико-лабораторные особенности цитомегаловирусной и НС-вирусной инфекций у беременных и новорожденных. Разработка системы лечебно-профилактических мер: автореф. дисс. … докт. мед. наук. М., 2010
  11. Biron K.K., Biron K.K. Antiviral drugs for cytomegalovirus diseases // Antiviral Res. 2006. Vol. 71. № 2–3. P. 154–163.
  12. Jückstock J., Rothenburger M., Friese K., Traunmüller F. Passive immunization against congenital cytomegalovirus infection: current state of knowledge // Pharmacology. 2015. Vol. 95. № 5–6. P. 209–217.
  13. Mercorelli B., Sinigalia E., Loregian A., Palù G. Human cytomegalovirus DNA replication: antiviral targets and drugs // Rev. Med. Virol. 2008. Vol. 18. № 3. P. 177–210.
  14. Тареева Т.Г. Перинатальные аспекты смешанной урогенитальной инфекции (патогенез, прогнозирование, профилактика): автореф. дисс. … докт. мед. наук. М., 2000.
  15. Малиновская В.В., Дмитриева Е.В., Паршина О.В. и др. Влияние виферонотерапии беременных с урогенитальными инфекциями на состояние врожденного иммунитета у новорожденных // Иммунология. 2009. Т. 30. № 6. С. 346–349.
  16. Чешик С.Г., Кистенева Л.Б., Стаханова В.М. и др. Диагностика и  лечение цитомегаловирусной инфекции у беременных женщин // Инфекционные болезни. 2005. T. 3. № 2. С. 31–36.
  17. Климова Р.Р., Малиновская В.В., Паршина В.В. и др. Влияние вирусных инфекций на  цитокиновый профиль у  беременных женщин с  отягощенным акушерским анамнезом и иммунокорригирующая терапия интерфероном альфа2В человека // Вопросы вирусологии. 2013. Т. 58. № 1. С. 18–23.

Эпидемиология и инфекции. № 2

Популярные статьи

Наверх

Перед применением ознакомьтесь с инструкцией. О возможных противопоказаниях проконсультируйтесь со специалистом