Зайцева О. В., Зайцева С. В., Локшина Э. Э., Кравченко О. В.
ГОУ ВПО Московский государственный медико-стоматологический университет Минздравсоцразвития России
Ключевые слова: бронхообструктивный синдром, дети, патогенез, ОРВИ, диагностика, лечение
Bronchial obstructive syndrome and respiratory infection in children: pathogenesis and therapy.
Zaitseva O. V., Zaitseva S. V., Lokshina E. E., Kravchenko O. V.
Moscow State University of Medicine and Dentistry, Moscow, Russia
Key words: bronchial obstructive syndrome, children, pathogenesis, respiratory infections, diagnostics, treatment
This lecture is devoted to pathogenesis, clinical features, diagnostics and treatment of bronchial obstructive syndrome in children.
Бронхообструктивный синдром (БОС), или синдром бронхиальной обструкции, – это симптомокомплекс, связанный с нарушением бронхиальной проходимости функционального или органического происхождения. Клинические проявления БОС складываются из удлинения выдоха, появления экспираторного шума (свистящее, шумное дыхание), приступов удушья, участия вспомогательной мускулатуры в акте дыхания, часто развивается малопродуктивный кашель. При выраженной обструкции могут появиться шумный выдох, увеличение частоты дыхания, развитие усталости дыхательных мышц и снижение pаО2. В англоязычной литературе этот клинический симптомокомплекс получил название wheezing – синдром свистящего дыхания, так как свистящие звуки, дистантные или выслушиваемые при аускультации, являются основным клиническим симптомом БОС.
Синдром бронхиальной обструкции достаточно часто встречается у детей, особенно у детей первых трех лет жизни. На возникновение и развитие его оказывают влияние различные факторы и, прежде всего, респираторная вирусная инфекция. До настоящего времени нет четких данных о распространенности БОС при различной бронхолегочной патологии у детей, однако наибольшая частота БОС отмечается у детей дошкольного возраста, что связано с анатомо-физиологическими особенностями организма в этот период. Разноречивость сведений о частоте и структуре бронхиальной обструкции обусловлена отсутствием единого подхода к дифференциальной диагностике, трактовке этиологии и патогенеза. Очевидно, что частота развития БОС зависит не только от возраста обследуемых групп детей, но и от множества других факторов: экологических, эпидемиологических, социально-бытовых и т.п. Кроме того, БОС не всегда фиксируется в заключительном диагнозе и в этом случае не подлежит статистическому учету. В то же время наибольший интерес представляет частота тяжелых и/или рецидивирующих вариантов бронхообструкции, как правило, требующих госпитализации и проведения активной медикаментозной терапии.
Частота развития бронхиальной обструкции, развившейся на фоне инфекционных заболеваний нижних дыхательных путей у детей раннего возраста, составляет, по данным разных авторов, от 5 до 40%. У детей с отягощенным семейным анамнезом по аллергии, как правило, БОС развивается чаще – в 30–40% случаев, такая же тенденция имеется и у детей, которые часто, более 6 раз в году, болеют респираторными инфекциями.
Предрасполагающими анатомо-физиологическими факторами к развитию БОС у детей раннего возраста являются наличие у них гиперплазии железистой ткани, секреция преимущественно вязкой мокроты, относительная узость дыхательных путей, меньший объем гладких мышц, низкая коллатеральная вентиляция, недостаточность местного иммунитета, особенности строения диафрагмы.
Влияние факторов преморбидного фона на развитие БОС признается большинством исследователей. Это отягощенный аллергологический анамнез, наследственная предрасположенность к атопии, гиперреактивность бронхов, перинатальная патология, рахит, гипотрофия, гиперплазия тимуса, раннее искусственное вскармливание, перенесенное респираторное заболевание в возрасте 6–12 мес.
Среди факторов окружающей среды, которые могут приводить к развитию обструктивного синдрома, особое значение придается неблагоприятной экологической обстановке и пассивному курению в семье. Под влиянием табачного дыма происходит гипертрофия бронхиальных слизистых желез, нарушается мукоцилиарный клиренс, замедляется продвижение слизи. Пассивное курение способствует деструкции эпителия бронхов. Табачный дым является ингибитором хемотаксиса нейтрофилов. Под его влиянием количество альвеолярных макрофагов увеличивается, но уменьшается их фагоцитарная активность. При длительном воздействии табачный дым оказывает влияние на иммунную систему: снижает активность Т-лимфоцитов, угнетает синтез антител основных классов, стимулирует синтез иммуноглобулинов (Ig) Е, повышает активность блуждающего нерва. Особенно ранимыми считаются дети первого года жизни.
Определенное влияние оказывает и алкоголизм родителей. Доказано, что у детей с алкогольной фетопатией развивается атония бронхов, нарушается мукоцилиарный клиренс, тормозится развитие защитных иммунологических реакций.
Таким образом, в развитии бронхиальной обструкции у детей важную роль играют возрастные особенности респираторной и иммунной системы, свойственные детям первых лет жизни. Несомненное влияние на нарушения функционирования органов дыхания у маленького ребенка оказывают и такие факторы, как более длительный сон, частый плач, преимущественное пребывание на спине в первые месяцы жизни.
Однако термин БОС не может быть использован как самостоятельный диагноз. Следует учитывать, что БОС является весьма гетерогенным по своей сути и может быть проявлением многих заболеваний.
Причины развития бронхиальной обструкции у детей весьма разнообразны и многочисленны. В то же время дебют БОС у детей, как правило, происходит на фоне острой респираторной вирусной инфекции (ОРВИ) и у подавляющего большинства пациентов является одним из клинических проявлений острого бронхита или бронхиолита. Респираторные инфекции – самая частая причина развития бронхиальной обструкции у детей первых трех лет жизни. В то же время необходимо учитывать, что развитие бронхообструкции на фоне ОРВИ может маскировать проявление основного заболевания. Так, по данным литературы, у детей раннего возраста бронхиальная астма (БА) является вариантом течения БОС в 30–50% случаев.
У младенцев причиной бронхиальной обструкции нередко может стать аспирация, обусловленная нарушением глотания, врожденными аномалиями носоглотки, трахеобронхиальным свищом, гастроэзофагеальным рефлюксом. Пороки развития трахеи и бронхов, респираторный дистресс-синдром, муковисцидоз, бронхопульмональная дисплазия, иммунодефицитные состояния, внутриутробные инфекции, наличие табачного дыма в воздухе (пассивное курение) также являются причинами БОС у детей первого года жизни. На втором и третьем году жизни клинические проявления БОС могут впервые возникнуть у детей с БА, при аспирации инородного тела, у детей с тимомегалией, при миграции круглых гельминтов, при облитеритующем бронхиолите, у больных с врожденными и наследственными заболеваниях органов дыхания, у детей с пороками сердца, протекающими с легочной гипертензией, и др.
Формирование бронхиальной обструкции во многом зависит от этиологии заболевания, ставшего причиной БОС. В генезе бронхиальной обструкции лежат различные патогенетические механизмы, которые условно можно разделить на функциональные, или обратимые (бронхоспазм, воспалительная инфильтрация, отек, мукоцилиарная недостаточность, гиперсекреция вязкой слизи), и необратимые (врожденные стенозы бронхов, их облитерация и др.). Физикальные признаки при наличии бронхиальной обструкции обусловлены тем, что для производства выдоха требуется повышенное внутригрудное давление, обеспечиваемое усиленной работой дыхательной мускулатуры. Повышенное внутригрудное давление способствует сдавлению бронхов, что приводит к их вибрации и возникновению свистящих звуков.
Некоторыми авторами высказывается мысль о защитной функции БОС при инфекции респираторного тракта: сужение мелких бронхов сопровождается резким увеличением скорости воздуха в них, что способствует лучшему очищению бронхиального дерева и защите нижележащих отделов от проникновения микроорганизмов. Однако эта точка зрения нам представляется спорной.
Патогенез БОС у детей с респираторной инфекцией.
Регуляция тонуса бронхов контролируется несколькими физиологическими механизмами, включающими сложные взаимодействия рецепторно-клеточного звена и системы медиаторов. К ним относятся холинергическая, адренергическая и нейрогуморальная (нехолинергическая, неадренергическая) системы регуляции и, конечно, развитие воспаления.
Воспаление является важным фактором бронхиальной обструкции у детей и может быть вызвано инфекционными, аллергическими, токсическими, физическими и нейрогенными воздействиями. Медиатором, инициирующим острую фазу воспаления, является интерлейкин-1 (ИЛ-1). Он синтезируется фагоцитирующими клетками и тканевыми макрофагами при воздействии инфекционных или неинфекционных факторов и активирует каскад иммунологических реакций, способствующих выходу в периферический кровоток медиаторов 1-го типа (гистамина, серотонина и др.). Эти медиаторы постоянно присутствуют в гранулах тучных клеток и базофилах, что обеспечивает их очень быстрые биологические эффекты при дегрануляции клеток-продуцентов. Гистамин высвобождается, как правило, в ходе аллергической реакции при взаимодействии аллергена с аллергенспецифическими IgE-антителами. Однако дегрануляцию тучных клеток и базофилов могут вызвать и неиммунологические, в том числе инфекционные механизмы. Помимо гистамина, важную роль в патогенезе воспаления играют медиаторы 2-го типа (эйкозаноиды), генерируемые в процессе ранней воспалительной реакции. Источником эйкозаноидов является арахидоновая кислота, образующаяся из фосфолипидов клеточных мембран. Под действием циклооксигеназы из арахидоновой кислоты синтезируются простагландины, тромбоксан и простациклин, а под действием липооксигеназы – лейкотриены. Именно с гистамином, лейкотриенами и провоспалительными простагландинами связано усиление проницаемости сосудов, появление отека слизистой оболочки бронхов, гиперсекреции вязкой слизи, развитие бронхоспазма и как следствие формирование клинических проявлений БОС. Кроме того, эти события инициируют развитие поздней реакции воспаления, способствующей проявлению гиперреактивности и альтерации (повреждению) эпителия слизистой оболочки дыхательных путей.
В поврежденных тканях повышается чувствительность рецепторов бронхов к внешним воздействиям, в том числе к вирусной инфекции и поллютантам, что значительно увеличивает вероятность развития бронхоспазма. Кроме того, в поврежденных тканях синтезируются провоспалительные цитокины (ИЛ-8 и др.), происходит дегрануляция нейтрофилов, базофилов, эозинофилов, в результате чего возрастает концентрация таких биологически активных веществ, как брадикинин, гистамин, свободные радикалы кислорода и NO, которые также участвуют в развитии воспаления. Таким образом, патологический процесс приобретает характер «замкнутого круга» и предрасполагает к продолжительному течению бронхиальной обструкции и суперинфекции.
Воспаление является основным патогенетическим звеном в развитии и других механизмов бронхиальной обструкции, таких как гиперсекреция вязкой слизи и отек слизистой оболочки бронхов. Нарушение бронхиальной секреции развивается при любом неблагоприятном воздействии на органы дыхания и в большинстве случаев сопровождается увеличением количества секрета и повышением его вязкости. Функция слизистых и серозных желез регулируется парасимпатической нервной системой, ацетилхолин стимулирует их деятельность. Такая реакция изначально носит защитный характер. Однако застой бронхиального содержимого приводит к нарушению вентиляционно-респираторной функции легких, а неизбежное инфицирование – к развитию эндобронхиального или бронхолегочного воспаления. Кроме того, продуцируемый густой и вязкий секрет, помимо угнетения цилиарной активности, может вызвать бронхиальную обструкцию вследствие скопления слизи в дыхательных путях. В тяжелых случаях вентиляционные нарушения сопровождаются развитием ателектазов.
Отек и гиперплазия слизистой оболочки дыхательных путей также являются одной из причин бронхиальной обструкции. Развитые лимфатическая и кровеносная системы респираторного тракта ребенка обеспечивают ему многие физиологические функции. Однако в условиях патологии характерным для отека является утолщение всех слоев бронхиальной стенки (подслизистого и слизистого слоя, базальной мембраны), что ведет к нарушению бронхиальной проходимости. При рецидивирующих бронхолегочных заболеваниях нарушается структура эпителия, отмечается его гиперплазия и плоскоклеточная метаплазия.
Бронхоспазм, безусловно, является одной из основных причин БОС у детей старшего возраста и у взрослых. В то же время в литературе имеются указания, что дети раннего возраста, несмотря на слабое развитие гладкомышечной системы бронхов, иногда могут давать типичный, клинически выраженный бронхоспазм. В настоящее время изучено несколько механизмов патогенеза бронхоспазма, клинически реализующегося в виде БОС.
Известно, что холинергическая регуляция просвета бронхов осуществляется непосредственным воздействием на рецепторы гладких мышц органов дыхания. Общепризнано, что холинергические нервы заканчиваются на клетках гладких мышц, которые имеют не только холинергические рецепторы, но и Н1-гистаминовые рецепторы, ?2-адренорецепторы и рецепторы нейропептидов. Высказывается мнение, что клетки гладких мышц респираторного тракта имеют и рецепторы для простагландинов F2?.
Активация холинергических нервных волокон приводит к увеличению продукции ацетилхолина и повышению концентрации гуанилатциклазы, которая в свою очередь способствует поступлению ионов кальция внутрь гладкомышечной клетки, тем самым стимулируя бронхоконстрикцию. Этот процесс может быть усилен влиянием простагландинов F2?. У младенцев м-холинорецепторы развиты достаточно хорошо, что, с одной стороны, определяет особенности течения бронхообструктивных заболеваний у детей первых лет жизни (склонность к развитию обструкции, продукция очень вязкого бронхиального секрета), с другой стороны, объясняет выраженный бронхолитический эффект м-холинолитиков у этой категории пациентов.
Известно, что стимуляция ?2-адренорецепторов катехоламинами, так же как повышение концентрации цАМФ и простагландинов Е2, уменьшает проявления бронхоспазма. Наследственно обусловленная блокада аденилатциклазы снижает чувствительность ?2-адренорецепторов к адреномиметикам, что достаточно часто встречается у больных БА. Некоторые исследователи указывают на функциональную незрелость ?2-адренорецепторов у детей первых месяцев жизни.
В последние годы отмечается повышенный интерес к взаимоотношению между воспалением и нейропептидами, которые осуществляют интеграцию нервной, эндокринной и иммунной систем. У детей первых лет жизни эта взаимосвязь более выражена и определяет предрасположенность к развитию бронхообструкции. Следует отметить, что иннервация органов дыхания более сложна, чем это предполагалось ранее. Кроме классической холинергической и адренергической иннервации, существует неадренергическая нехолинергическая иннервация (НАНХ). Основными нейротрансмиттерами, или медиаторами, этой системы являются нейропептиды. Нейросекреторные клетки, в которых образуются нейропептиды, выделяют в отдельную категорию – APUD-систему (aminoprecursor uptake decarboxylase). Нейросекреторные клетки обладают свойствами экзокринной секреции и могут обусловить дистантный гуморально-эндокринный эффект. Ведущим звеном системы нейропептидов является гипоталамус. Наиболее изученные нейропептиды – субстанция Р, нейрокины А и В, пептид, связанный с геном кальцитонина, вазоактивный интестинальный пептид (ВИП). Нейропептиды могут взаимодействовать с иммунокомпетентными клетками, активировать дегрануляцию, увеличивать гиперреактивность бронхов, регулировать синтетазу NO, непосредственно влиять на гладкие мышцы и кровеносные сосуды. Было показано, что система нейропептидов играет важную роль в регуляции бронхиального тонуса. Так, инфекционные возбудители, аллергены или поллютанты, помимо вагусобусловленной реакции (бронхоконстрикции), стимулируют сенсорные нервы и выброс субстанции Р, усиливающей бронхоспазм. В то же время ВИП оказывает выраженное бронходилатирующее действие.
Таким образом, существует несколько основных механизмов развития бронхиальной обструкции. Удельный вес каждого из них зависит от причины, обусловливающей патологический процесс, и возраста ребенка. Анатомо-физиологические и иммунологические особенности детей раннего возраста определяют высокую частоту формирования БОС у этой группы пациентов. Надо отметить важную роль преморбидного фона на развитие и течение бронхообструкции. Важной особенностью формирования обратимой бронхиальной обструкции у детей первых трех лет жизни является преобладание воспалительного отека и гиперсекреции вязкой слизи над бронхоспастическим компонентом обструкции, что необходимо учитывать в комплексных программах терапии.
Дифференциальный диагноз БОС у детей первых лет жизни особенно сложен.
Во многом это определяется особенностями легочной патологии в периоде раннего детства, большим количеством возможных этиологических факторов формирования БОС и отсутствием высокоинформативных отличительных признаков при бронхиальной обструкции различного генеза. Дифференциальный диагноз проводят, как правило, с учетом клинико-анамнестических, лабораторных и инструментальных методов исследования.
В подавляющем большинстве случаев БОС у детей раннего возраста служит проявлением острой респираторной инфекции (ОРИ) или БА. Все другие этиологические факторы БОС, представленные выше, имеют существенно меньшую распространенность, что, однако, не уменьшает их значимость при проведении дифференциального диагноза.
Кроме того, за симптомы бронхиальной обструкции иногда принимают внелегочные причины шумного дыхания, такие как врожденный стридор, стенозирующий ларинготрахеит, дискинезия гортани, гипертрофия миндалин и аденоидов, кисты и гемангиомы гортани, заглоточный абсцесс и др.
ОРИ – самая частая причина развития БОС у детей первых лет жизни. Из этиологических факторов ОРИ наибольшее значение имеют вирусы, реже – вирусно-бактериальные ассоциации. К числу вирусов, наиболее часто вызывающих обструктивный синдром у детей первых 3 лет жизни, относят респираторно-синцитиальный вирус (РС), аденовирус, вирус парагриппа 3-го типа, несколько реже – вирусы гриппа и энтеровирус. В работах последних лет отмечают значение короновируса в развитии БОС в раннем возрасте. Персистирующее течение цитомегаловирусной и герпетической инфекции у детей первых 3 лет жизни также может обусловить появление бронхообструкции. Имеются убедительные доказательства роли микоплазменной и хламидийной инфекции в развитии БОС.
БОС у детей с ОРИ развивается чаще на 2–4-й день заболевания, протекает, как правило, в виде острого обструктивного бронхита или острого бронхиолита. В мировой литературе разделение острого обструктивного бронхита и бронхиолита признается не всеми пульмонологами. Однако в России в классификации 1995 г. острый обструктивный бронхит и бронхиолит выделены в самостоятельные нозологические формы.
Известно, что у части детей после перенесенного однократно обструктивного бронхита последующие ОРИ протекают с явлениями бронхообструкции, т.е. БОС принимает рецидивирующее течение. При повторных эпизодах БОС на фоне ОРИ следует дифференцированно подходить к оценке причин рецидивирования бронхообструкции. Можно выделить несколько групп факторов, наиболее часто способствующих рецидивам БОС на фоне респираторой инфекции:
наличие БА, дебют которой у детей раннего возраста часто совпадает с развитием интеркуррентного ОРИ;
латентное течение хронического бронхолегочного заболевания (например, муковисцидоза). В этом случае на фоне ОРВИ ухудшение состояния латентного БОС может создать иллюзию рецидивирующего его течения;
наличие гиперреактивности бронхов, развившейся вследствие перенесенной ОРИ нижних дыхательных путей. Эта причина является наиболее частой причиной рецидивирующего течения БОС в периоде раннего детства.
Установлено, что гиперреактивность бронхов развивается более чем у половины детей, перенесших пневмонию или ОРВИ, и может стать одним из ведущих патофизиологических механизмов в развитии рецидивирующей бронхообструкции. Отмечают различные сроки продолжительности этого феномена – от 7 дней до 3–8 мес. В некоторых случаях наличие гиперреактивности является предрасполагающим фактором к повторным заболеваниям респираторной системы.
БА, как было отмечено выше, является частой причиной БОС, причем у большинства больных БА впервые манифестирует в периоде раннего детства. Начальные проявления заболевания, как правило, носят характер БОС, сопровождающего респираторные вирусные инфекции. Скрываясь под маской ОРВИ с обструктивным бронхитом, БА иногда на протяжении длительного времени не распознается и больные не получают лечения. Достаточно часто диагноз БА устанавливается спустя 5–10 лет после появления первых клинических симптомов болезни. По данным J. Levy, ребенок обращается к педиатру в среднем 16 раз до того, как ему поставят диагноз БА. Лишь у 25% детей диагноз ставится в течение первого года после появления симптомов заболевания.
Особый интерес представляют сведения о частоте установленного диагноза БА среди детей раннего возраста с БОС. Данные литературы, а также результаты собственных наблюдений свидетельствуют о том, что почти у половины детей раннего возраста, госпитализированных по поводу БОС, заболевание является дебютом БА. В то же время среди детей дошкольного возраста, часто (более 6 раз в году) болеющих респираторными заболеваниями, БА имела место в 20% случаев.
Учитывая, что течение и прогноз БА во многом зависят от своевременно установленного диагноза и проведения терапии, адекватной тяжести заболевания, необходимо самое пристальное внимание уделять ранней диагностике БА у детей с синдромом бронхообструкции. Если у ребенка первых 3 лет жизни зарегистрировано более 3 эпизодов БОС на фоне ОРВИ, отмечены атопические заболевания в семье, имеются аллергические заболевания у ребенка (атопический дерматит и др.), необходимо наблюдать этого пациента как больного БА, включая проведение дополнительного аллергологического обследования и решения вопроса о назначении базисной терапии.
Однако необходимо заметить, что у детей первых 6 мес жизни имеется высокая вероятность того, что повторяющиеся эпизоды обструктивного синдрома астмой не являются. Кроме того, у значительной части детей первых 3 лет жизни БОС, возникающий, как правило, на фоне ОРИ, может свидетельствовать не о дебюте астмы, а лишь о наличии предрасположенности к ее развитию.
Вместе с тем, как показали отдаленные наблюдения (спустя 10–15 лет после госпитализации по поводу БОС при ОРВИ), более половины из числа детей раннего возраста с БОС страдают типичной БА.
Роль респираторной инфекции в патогенезе БОС как фактора, определяющего фенотипическую реализацию заболевания, затем его течение, а порой и исходы, многогранна. Поэтому определение роли инфекции у детей с бронхиальной обструкцией давно является актуальной проблемой. Хорошо известно, что ОРИ часто становятся причиной развития БОС, в том числе обострения БА у детей, т.е. инфекционный процесс может быть триггером приступа бронхоспазма, фактором-провокатором. С другой стороны, сам возбудитель может стать причинно-значимым аллергеном. В то же время некоторые инфекционные патогены (вирусы, хламидии, микоплазмы) могут активно влиять на иммунный ответ ребенка, способствуя, с одной стороны, вторичному инфицированию дыхательных путей, а с другой – увеличению бронхиальной гиперреактивности и развитию бронхоспазма. Кроме того, больные с атопическими заболеваниями или из группы высокого риска их развития генетически предрасположены к персистирующему течению некоторых вирусных и атипичных (внутриклеточных) инфекций.
Как известно, проникновение чужеродного агента (вируса, бактерии, гриба), приводит к активации иммунной системы. Иммунитет в целом решает две задачи: распознавание чужеродных клеток или веществ, попавших в организм, и их обезвреживание и удаление из организма. Эти задачи решаются во взаимодействии врожденного и приобретенного иммунитета. Нередко этот ответ имеет гиперергический характер и приводит к аллергическим реакциям.
Рассматривая роль врожденного иммунитета, необходимо остановиться на тех новых достижениях, которые стали известны в течение последнего десятилетия и, по-видимому, играют не последнюю роль в развитии аллергического воспаления. Врожденный иммунитет функционирует за счет гуморальных (интерфероны – ИФН, ИЛ, хемокины, система комплемента, естественные антитела) и клеточных (Toll-like- рецепторы – TLR, рецепторы цитокинов, естественные киллеры – NK-клетки, моноциты и макрофаги, дендритные клетки – ДК) факторов.
Клеточное звено врожденного иммунитета является чрезвычайно эффективной системой защиты. В последнее десятилетие появились данных о функционировании рецепторов врожденной иммунной системы – «образраспознающих рецепторов», или PRR (pattern-recognition receptors). Указанные рецепторы экспрессированы на моноцитах, макрофагах, нейтрофилах, ДК, эпителиальных NK-клетках и в меньшей степени – на эозинофилах, Т- и В-лимфоцитах. Эти рецепторы улавливают сигналы от нескольких высококонсервативных структур микроорганизмов, которые получили название распознающих «патоген-ассоциированных молекулярных образов», или PAMP (patogen-associated molecular patterns). Наиболее известными PAMP являются бактериальный липополисахарид (грамотрицательные бактерии), липотейхоевые кислоты (грамположительные бактерии), пептидогликан (грамотрицательные и грамположительные бактерии) маннаны, бактериальная ДНК, двуспиральная РНК (вирусы) и глюканы (грибы).
Рецепторы, распознающие РАМР, по структурным характеристикам относятся к нескольким классам белковых молекул. По функции PRR можно разделить на две группы: эндоцитозные и сигнальные. Эндоцитозные PRR экспрессированы на поверхности антиген-представляющих клеток (фагоцитов, эпителиальных клетках и др.). После распознавания соответствующего РАМР они опосредуют поглощение и доставку патогена к лизосомам, где впоследствии происходит его разрушение с образованием антигенных детерминант, которые в комплексе с молекулами главного комплекса гистосовместимости (ГКГС) класса II представляются клеткам адаптивной иммунной системы и запускают классический иммунный ответ.
Среди сигнальных рецепторов центральное место занимают так называемые TLR и NOD (nucleotide oligomerisation domain) рецепторы. В отличие от эндоцитозных конечным результатом взаимодействия сигнальных PRR с РАМР является индукция экспрессии большого количества генов и, в частности, генов провоспалительных цитокинов. Сигнал с TLR и NOD-рецепторов инициирует синтез ИЛ-1, 2, 6, 8, 12, фактора некроза опухолей ? (ФНО?), ИФН-?, гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора. Помимо цитокинов, мишенями служат гены молекул адгезии, острофазовых белков, ферментов воспаления (NO-синтазы и циклооксигеназы, молекул ГКГС и т.д.).
Таким образом, активация синтеза и секреции перечисленных молекул приводит к развитию воспалительной реакции с подключением всех имеющихся систем защиты от патогенов. На клеточном уровне эффект реализуется в трех направлениях. Во-первых, происходят активация самих фагоцитов и значительное усиление их эффекторного потенциала (фагоцитоза, переваривающей активности, продукции активных форм кислорода). Во-вторых, уже имеющиеся антигенспецифические клетки адаптивного иммунитета переходят в активированное состояние и усиливают свои эффекторные функции. В частности, зрелые В-лимфоциты увеличивают продукцию Ig и становятся более чувствительными к антигенной стимуляции, а Т-эффекторы наращивают киллерные функции. И, в-третьих, происходит активация (прайминг) наивных лимфоцитов и подготовка их к началу адаптивного иммунного ответа.
Обсуждая роль респираторной инфекции в развитии и течении БА у детей, нельзя не коснуться вопросов патогенеза заболевания. В настоящее время сформировалась стройная концепция, что ключевую роль в регуляции иммунного ответа при БА играют хелперные Т-лимфоциты (Th) (CD4+). При попадании аллергена происходит переработка его антигенпрезентирующими клетками (макрофагами и др.), которые способствуют активации Th0 и в дальнейшем – их пролиферации и дифференцировке. Под воздействием определенного спектра цитокинов может формироваться один из двух вариантов Т-лимфоцитов: Th1, которые продуцируют ИЛ-2 и ИНФ-? (мощный активатор фагоцитоза) и поэтому занимают центральное место в клеточном иммунном ответе, и Th2, продуцирующие цитокины ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-10, ИЛ-13, ответственные за формирование гуморального иммунного ответа. В свою очередь цитокины Th1-клеток индуцируют дифференцировку Th0 в направлении Th1 и ингибируют образование Th2-клеток, тогда как цитокины, продуцируемые Th2-клетками, вызывают обратный эффект: ИЛ-4 направляет дифференцировку Th0 в сторону Th2 .
Вариант иммунного ответа зависит, во-первых, от генетически обусловленных особенностей иммунологических реакций организма (так, у лиц с атопией имеется генетически обусловленная поляризация дифференцировки Th0 по пути Th2), во-вторых, от характера аллергена, в том числе инфекционного. Как известно, внутриклеточные бактерии и вирусы активируют макрофаги и NK-клетки, которые начинают продуцировать ИНФ-? и таким образом стимулировать дифференцировку Т-лимфоцитов в сторону Th1-клеток, тогда как экстрацеллюлярные аллергены способствуют дифференцировке CD4+-лимфоцитов в направлении Th2. ИЛ-4, продуцируемый Th2- лимфоцитами, играет ключевую роль в переключении В-клетки с синтеза IgG на синтез IgE, который играет центральную роль при атопии, являясь основным иммунологическим маркером сенсибилизации. Помимо ИЛ-4, Th2-клетки продуцируют ИЛ-5, который представляет особый интерес в патогенезе БА как ассоциированный с эозинофильным воспалением. В то же время установлено, что в иммунологическом ответе при некоторых респираторных инфекциях (например, хламидийной) ИЛ-5 в числе других факторов во многом обусловливает персистенцию микроорганизма. Так как известно, что у больных атопией имеет место значимое повышение продукции ИЛ-5, результаты этих исследований позволяют предположить рецидивирующее течение респираторных инфекций у больных атопическими заболеваниями, в том числе БА.
Однако нельзя забывать, что адаптивный иммунитет работает в кооперации с врожденным иммунитетом. Исходя из этого, нарушение Тh-баланса при аллергических заболеваниях, по-видимому, определяется также и работой врожденной иммунной системы в общем и TLR в частности. Изначально было установлено, что TLR узнают лишь молекулярные структуры, характерные для различных микроорганизмов, но в последнее время накапливаются данные о том, что они могут реагировать и на разнообразные аллергены.
В то же время нам известно, что адаптивный ответ иммунной системы на антигены различен. Внедрение в организм одних антигенов приводит к выработке специфических Ig, другие же не вызывают образования антител. Нельзя не предположить, что некоторая роль в этих реакциях должна быть отведена механизмам врожденного иммунитета.
Таким образом, роль респираторных инфекций в развитии БОС у детей раннего возраста – проблема сложная, причем в каждом конкретном случае чрезвычайно индивидуальная. Поэтому рассмотрим более подробно различные варианты реакции организма ребенка, в том числе генетически предрасположенного к атопии, на развитие ОРИ.
Респираторная инфекция провоцирует бронхообструкцию
Многочисленными исследованиями показано, что ОРВИ являются одними из основных факторов, провоцирующих бронхообструкцию, в том числе обострение БА у детей, что, безусловно, усугубляет течение заболевания.
Проявление БОС на фоне респираторного заболевания обусловлено:
- развитием инфекционного воспаления;
- усилением аллергического воспаления бронхов (у атопиков) за счет инфекционного воспаления;
- увеличением бронхиальной гипереактивности;
- нарушением нейрогенной регуляции бронхоспазма;
- повреждающим действием вирусов на эпителий дыхательных путей.
Следовательно, возбудитель респираторной инфекции у детей выступает в роли триггера приступа бронхообструкции.
Наиболее значимыми в отношении патологии дыхательных путей у пациентов с БОС являются вирусы парагриппа 1–3-го типа, гриппа, риновирусы, аденовирусы, РС-вирусы и др. Биологические свойства вирусов, так же как и особенности других микроорганизмов, определяют поражение того или иного отдела респираторного тракта и, следовательно, клинические проявления заболевания. Возраст пациента во многом обусловливает его восприимчивость к различным группам вирусов, т.е. этиология ОРИ у детей с БОС и БА в разные возрастные периоды отличается (см. таблицу).
Респираторные вирусы, приводящие к развитию БОС в различных возрастных группах
| Возраст | Респираторный вирус |
| До 4 лет | РС-вирус, вирус парагриппа 1–3-го типа, коронавирус, аденовирус |
| 5–16 лет | риновирус, вирусы гриппа, парагриппа, РС- вирус |
| Взрослые | Вирус гриппа, риновирус, РС-вирус |
Респираторные вирусы повреждают мерцательный эпителий слизистой оболочки дыхательного тракта, увеличивают ее проницаемость для аллергенов, токсичных веществ и чувствительность ирритантных рецепторов подслизистого слоя бронхов. Тем самым они повышают бронхиальную гипереактивность, способствуют развитию бронхоспазма. Воспалительные процессы, которые развиваются под действием вирусов, приводят к появлению отека слизистой оболочки, гиперсекреции вязкой слизи, ухудшению мукоцилиарного транспорта. Кроме того, вирусы подавляют активность макрофагов и снижают местный неспецифический иммунитет. В результате создаются условия для бактериальной или микст (вирусно-бактериальной) суперинфекции, что, безусловно, приводит к более тяжелому течению обострений, изменению клинической картины заболевания, усилении сенсибилизации. Существенную роль в усилении сенсибилизации играет повышенное поступление аллергенов во внутреннюю среду организма в силу нарушения барьерных функций поврежденного при вирусной инфекции эпителия дыхательных путей.
ОРИ провоцирует обострение заболевания у подавляющего большинства детей, страдающих БА, в связи с чем до недавнего времени выделяли так называемую инфекционно-аллергическую форму БА. Однако в настоящее время установлено, что патогенетическая сущность БА – аллергическое воспаление, а роль инфекции все же вторична. Поэтому, согласно современной классификации БА, у детей выделяют только 2 формы заболевания – атопическую (она характерна для 95% детей с БА) и неатопическую. Диагноз «инфекционно-аллергическая БА» в настоящее время считают ошибочным.
Возбудители респираторных инфекций – причинно-значимые аллергены
Хорошо изучены и сенсибилизирующие свойства вирусов и других возбудителей респираторных инфекций. У детей с БА выявлена значительно более высокая по сравнению со здоровыми детьми сенсибилизация к вирусам гриппа, парагриппа, адено- и PC-вирусу. Так, сенсибилизация к бактериальным аллергенам, по данным кожных скарификационных проб, выявлена у 28% детей с БА, из них у 30–40% определялись высокие титры специфических IgE к бактериальным аллергенам. Сенсибилизация к грибам типа Candida albicans выявлена у 17% детей с БА (для всех пациентов была характерна полисенсибилизация), к грибам Aspergillus – у 10,7%. Показано, что наличие очагов хронической инфекции, преимущественно в носоглотке, повышает степень сенсибилизации в связи с персистенцией респираторных вирусов в лимфоидной ткани.
Респираторные инфекции изменяют иммунный ответ
В последние годы проведены многочисленные исследования влияния возбудителей инфекций на иммунитет организма-хозяина. В качестве модели рассмотрим влияние хламидийной инфекции на функции иммунной системы пациентов с атопическими заболеваниями (в том числе с БА).
Хламидии являются облигатными внутриклеточными патогенами, т.е. они способны размножаться только внутриклеточно. По своей структуре хламидии близки к классическим бактериям, но не обладают метаболическими механизмами, необходимыми для самостоятельного размножения. Нормальный жизненный цикл хламидий обычно составляет 48–72 ч. Однако при определенных условиях возможна L-подобная трансформация и персистенция хламидий. Персистенция подразумевает долговременную ассоциацию хламидий с клеткой-хозяином, хламидийные клетки находятся в жизнеспособном состоянии, но культурально не выявляются. Термин персистирующая инфекция означает отсутствие явного роста хламидий, предполагая их существование в измененном состоянии, отличном от их типичных внутриклеточных морфологических форм. При персистентном состоянии происходит задержка в росте хламидий, которая коррелирует с уменьшением метаболической активности, что может также влиять на биохимические и антигенные характеристики персистирующего организма, который становится невозможно выявить с помощью обычных диагностических тестов. Однако покоящийся возбудитель сохраняет способность возобновить активный рост и процесс реорганизации в инфекционные формы.
Концепция персистентной хламидийной инфекции не нова. Персистенцию давно принято считать главным фактором в патогенезе хламидийной и некоторых других инфекций. Однако только в научных исследованиях последних лет появились попытки определить причины персистенции возбудителя, изучаются особенности взаимодействий макро- и микроорганизма, механизмы контроля и регуляции внутриклеточного развития хламидийной клетки.
Наиболее актуальными представляются исследования по иммунологически индуцированной персистенции. Большинство работ сфокусировано на изучении цитокинов, растворимых медиаторов иммунной системы, которые не оказывают прямого действия на хламидии, а вызывают изменения в иммунной системе организма-хозяина. Показано, что прецедент персистенции могут индуцировать многие факторы иммунной системы: ИФН, ИЛ-4, ИЛ-5, ФНО?, макрофаги и др.
Ключевую роль во взаимодействии хламидийной инфекции с иммунной системой организма-хозяина, определяющем течение заболевания и влияющем на персистенцию хламидий, играет синтез ИФН-?. Хламидии – одни из немногих невирусных патогенов, индуцирующих синтез ИФН. В настоящее время является установленным, что высокие уровни ИФН-? могут полностью задерживать рост хламидий и, кроме того, способствовать лизису инфицированных клеток с выходом нежизнеспособных форм возбудителя, что и лежит в основе освобождения от инфекции. Низкие уровни ИНФ-? индуцируют развитие морфологически аномальных внутриклеточных форм, что приводит к персистенции возбудителя.
Учитывая определяющее значение синтеза ИФН-? в течении хламидийной инфекции, одним из наиболее важных моментов освобождения от возбудителя является направление поляризации Т-клеточного ответа организма-хозяина. При активации Тh1- субпопулляции CD4+ Т-лимфоцитов значительно увеличивается продукция ИНФ-?, что может способствовать освобождению организма от инфекции. В то же время у лиц с генетически обусловленным преобладанием иммунных реакций по типу Тh2 (например, у больных с атопией) или при наличии других факторов, переключающих Тh1-ответ на Тh2, резко снижаются возможности организма в подавлении хламидийной инфекции и возрастает вероятность ее персистенции.
Обсуждая иммунитет организма-хозяина при хламидийной инфекции, нельзя не учитывать такое важное звено клеточного иммунитета, как фагоцитоз. Хламидийная клетка вырабатывает антилизосомальные ферменты, препятствует перевариванию фагосомы, тем самым резко снижая эффективность фагоцитоза. Таким образом, фагоцитоз при хламидийной инфекции является незавершенным и сопровождается крайне неблагоприятной разновидностью внутриклеточного паразитирования, что приводит к гибели фагоцитов или накоплению лейкоцитов с незавершенным фагоцитозом, которые в свою очередь выделяют в пораженный орган большое количество медиаторов воспаления. Кроме того, установлено, что при хламидийной инфекции происходит угнетение активности системы комплемента, снижение синтеза С3а- и С5а-фракций, что приводит к слабому хемотаксису полиморфноядерных лейкоцитов в очаг воспаления и тем самым предрасполагает к затяжному, латентному течению воспалительного процесса.
Итак, хламидии могут изменять реактивность организма-хозяина и тем самым оказывать влияние на течение инфекционного процесса. С другой стороны, исходно организм человека располагает достаточно многочисленными защитными механизмами, направленными на борьбу с хламидийной инфекцией. Следовательно, взаимоотношения в системе человек–хламидия достаточно сложны, индивидуальны и чрезвычайно многофакторны. Также необходимо учитывать, что наличие смешанных инфекций, как правило, ухудшает течение и прогноз заболевания.
Таким образом, респираторные инфекции вирусной и/или бактериальной этиологии, а также инфекции, обусловленные атипичными возбудителями, могут изменять иммунный ответ человека, увеличивая гиперпродукцию IgE, ИЛ-4, ИЛ-5, ФНО?, в то же время уменьшая способность к продукции ИФН-?. Течение инфекции приводит к мощному выбросу медиаторов воспаления, определяя развитие аллергической реакции, способствует персистенции возбудителя, облегчает вторичное инфицирование. Больные БА предрасположены к рецидивированию респираторных инфекций, у них отмечается снижение противовирусной и противомикробной защиты.
Респираторные инфекции способствуют формированию атопии
На основании результатов некоторых исследований было предложено рассматривать вирусную инфекцию, перенесенную в раннем возрасте, как возможную отправную точку в развитии атопии, прежде всего у генетически предрасположенных лиц. Так, например, в работе O.L. Frick и соавт. сделано заключение, что инфекция верхних дыхательных путей лежит в основе развития атопии у детей из семей, где мать и отец страдают атопическими заболеваниями. Результаты 6-летнего наблюдения за 880 детьми показали, что вирусная инфекция может влиять на развитие аллергической сенсибилизации, с достоверным увеличением уровня общего и специфических IgE-антител.
В настоящее время рассматривается целая группа вирусов (РС-вирус, парагриппа), потенциально ответственных за формирование фенотипа астмы в течение первых лет жизни ребенка. В эксперименте показано, что вирусная инфекция способствует активации Т-клеток и запуску процесса выработки IgE.
Респираторные вирусы (особенно РС-вирус) могут повреждать эпителий дыхательных путей, в результате чего усиливать абсорбцию аллергенов, что ведет к повышенной сенсибилизации. Кроме того, в ответ на воздействие инфекционного агента происходит выброс из клеток провоспалительных цитокинов, хемокинов, увеличивается экспрессия молекул адгезии, в то время как способность к продукции ИФН-? снижается.
Касаясь развития аллергии во внутриутробном периоде, важно отметить, что иммунный ответ плода в норме отклоняется в сторону Th2-фенотипа, что может способствовать внутриутробной сенсибилизации. В период беременности антенатальной сенсибилизации плода способствует и нарушение фетоплацентарного барьера вследствие перенесенной матерью ОРВИ. Кроме того, дисбаланс между Th1- и Th2-продукцией сохраняется в раннем детстве, поэтому считают, что самые первые месяцы жизни имеют решающее значение в развитии аллергии.
Данные литературы последних лет свидетельствуют, что повторные респираторные инфекции в раннем детском возрасте повреждают незрелую систему иммунитета в виде возможной активации клона Th2- и угнетения клона Th1-клеток, а также подавления супрессорной функции Т-лимфоцитов. Рецидивирующие респираторные инфекции у детей могут способствовать гиперпродукции IgE, снижению синтеза ИФН-?, развитию гиперреактивности бронхов и сенсибилизации организма к неинфекционным аллергенам. Следовательно, респираторная инфекция является фактором риска, который может иметь отношение к развитию БА в детском возрасте.
В то же время результаты других исследований содержат противоречивые сведения о взаимодействии вирусных инфекций с формированием атопического фенотипа, что, безусловно, требует дальнейших изучений.
Респираторные инфекции предотвращают развитие аллергии
«Гигиеническая теория». Некоторые исследователи предполагают, что респираторные инфекции (вирусные и некоторые бактериальные, но не грибковые и паразитарные) у детей раннего возраста могут предупреждать развитие в дальнейшем атопических реакций. В 1989 г. Strachan заметил, что частота поллиноза находится в обратной связи с количеством детей в семье. На основании этих наблюдений он предположил, что инфекции в раннем детстве оказывают протективный эффект против развития в дальнейшем аллергии. Это предположение в дальнейшем получило название «гигиеническая теория». Суть ее в том, что ранний контакт с респираторной инфекцией стимулирует у ребенка Th1-направленный ответ, тем самым предотвращая развитие иммунологических реакций в направлении Th2.
С момента этого оригинального наблюдения проведено много исследований, в которых изучалась связь между инфекциями в раннем возрасте и аллергией. Так, воссоединение Германии в 1990 г. обеспечило ученых уникальной возможностью изучать распространение БА в генетически схожих популяциях, но имевших разные условия внешней среды, включая инфекции. Было показано, что дети Восточной Германии чаще, чем Западной, болели ОРВИ из-за широкого распространения дошкольных учреждений (яслей, садов), многодетных семей, перенаселенности, тогда как распространение БА выявило обратную зависимость – 3,9 и 5,9% соответственно.
Таким образом, инфекционный процесс может определять поляризацию иммунного ответа, причем некоторые вирусы и атипичные возбудители активируют Th2-клоны лимфоцитов, что способствует клинической реализации атопии, в то время как Mycobacterium vaccae, вирус гепатита А, вирус кори, некоторые респираторные инфекции, перенесенные в раннем возрасте, поляризуют иммунный ответ в направлении Th1 и препятствуют развитию болезни. Данные исследования актуальны в плане первичной профилактики БА и, несомненно, требуют дальнейшего изучения.
Лечение БОС прежде всего должно быть направлено на устранение причины заболевания, которое привело к его развитию. При ОРИ лечение БОС у детей должно проводиться с учетом этиологии заболевания и патогенеза бронхиальной обструкции в различные возрастные периоды. Как известно, в генезе бронхиальной обструкции у детей раннего возраста преобладают воспалительный отек и гиперсекреция вязкой слизи, приводящие к развитию БОС. Бронхоспазм, как правило, выражен незначительно. Однако при рецидивирующем течении БОС нарастающая гиперреактивность бронхов увеличивает роль бронхоспазма.
Известно, что до настоящего времени не существует высокоэффективных и безопасных химиопрепаратов, эффективных в отношении большинства респираторных вирусов. Противовирусные химиопрепараты у детей применяют только при тяжелом течении ОРВИ установленной этиологии. Использование противовирусных мазей типа оксолиновой может рассматриваться только как профилактическое средство, а назначение таких препаратов, как ремантадин, детям первых лет жизни противопоказано вследствие его высокой токсичности и недостаточной эффективности.
Достаточно широкое применение при вирусных респираторных инфекциях нашли препараты интерферонов (ИФН) и иммуномодуляторы. Препараты ИФН эффективны в лечении ОРЗ, их использование препятствует развитию и прогрессированию инфекционного процесса. Интерфероны – естественные факторы защиты, то есть вырабатываются самим организмом при его контакте с инфекциями различного происхождения (вирусами, бактериями, грибами и др.). Следовательно, применение препаратов интерферона абсолютно естественно для человека. Кроме того, в силу своих биологических особенностей воздействия на возбудителей инфекций, интерфероны являются универсальными защитниками, они эффективны в отношении всех респираторных вирусов. Помимо противовирусного и противомикробного воздействия препараты интерферона повышают собственные защитные силы и предотвращают вредное воздействие радиации на организм человека.
Очевидно, что в практическом здравоохранении препараты интерферона широко применяются. Сначала это были препараты лейкоцитарного интерферона, получаемого из донорской крови. Впоследствии развитие биотехнологии позволило создать рекомбинантные (генноинженерные) препараты человеческих интерферонов во многом превосходящие препараты первого поколения. В настоящее время существует довольно много препаратов рекомбинантных интерферонов, как отечественного, так и зарубежного производства: виферон, реаферон, гриппферон, реальдирон, интрон-А, роферон и др.
Наиболее эффективными и безопасными у детей являются рекомбинантные препараты интерферона в комплексе с антиоксидантами, например, отечественный препарат Виферон (комбинация рекомбинантного ИФН?-2 с витаминами С и Е), который оказывает более выраженный противовирусный и иммуномодулирующий эффекты, обладает мембраностабилизирующей и антиоксидантной активностью. Лекарственные формы Виферона в виде ректальных суппозиториев (свечей), геля и мази обеспечивает простой, безопасный и безболезненный способ введения препарата, что особенно актуально в педиатрии и при амбулаторном лечении. Виферон защищает клетки от повреждения, активизирует иммунную систему, обладает антиоксидантной активностью и предотвращает старение организма. Виферон обладает не только строго направленным иммунозаместительным, но и достаточно широким иммуномодулирующим и протективным эффектами. Виферон можно принимать всем, в том числе пациентам с аллергией, беременным женщинам и детям, включая новорожденных и недоношенных.
Иммунокорригирующие и иммуномодулирующие препараты при ОРИ оказывают как профилактический, так и лечебный эффект. Имеются убедительные данные о высоком терапевтическом эффекте при лечении детей с гриппом и ОРВИ индукторов эндогенного ИФН (амиксина, арбидола, циклоферона). При этом арбидол может быть использован у детей, начиная с 2-летнего возраста, циклоферон разрешен для применения у детей старше 4 лет, а амиксин – только у детей старше 7 лет. Безусловно, синтетические иммуностимуляторы, препараты тимического происхождения и некоторые другие обладают выраженными эффектами на иммунную систему, однако решение о необходимости их применения, особенно у детей, должно приниматься только после уточнения типа дисфункции иммунной системы и при наличии четких клинико-иммунологических показаний. При этом сама терапия должна проводиться при обязательном клиническом мониторинге и иммунологическом контроле.
В то же время назначение растительных адаптогенов (например, препаратов эхинацеи пурпурной – иммунала, иммунорма), высокоочищенных бактериальных лизатов и их синтетических аналогов (бронхомунала, ИРС-19, ликопида и др), рибомунила (в состав которого входят не лизаты бактерий, а их рибосомы и фрагменты клеточной стенки, что и определяет высокую клинико-иммунологическую эффективность и минимальную реактогенность этого препарата) не требует предварительного иммунологического обследования и характеризуется хорошей переносимостью, что позволяет значительно расширить возможности фармакологической иммунокоррекции при оздоровлении часто болеющих детей, в том числе и с БА. Данные препараты воздействуют на рецепторы и лиганды врожденной иммунной системы, способствуя формированию специфического иммунного ответа к наиболее значимым пневмотропным бактериальным возбудителям.
Очень эффективным иммуномодулятором является повышение температуры тела, когда усиливается синтез компонентов естественной иммунной защиты – ИФН. Многие микроорганизмы не могут размножаться при температуре 38–39?С. Поэтому снижать температуру менее 39?С у взрослых и 38,5?С у детей не рекомендуется (речь идет о здоровых в остальном людях), если подъем температуры не сопровождается сильной головной болью, ломотой в мышцах и суставах. В качестве жаропонижающих препаратов у детей можно использовать только парацетамол или ибупрофен. Комплексные противопростудные препараты, вопреки создаваемому рекламой впечатлению, не лечат респираторную инфекцию, а только облегчают ее симптомы.
ОРИ у детей с БА иногда могут протекать очень тяжело, с выраженным БОС и симптомами дыхательной недостаточности, с токсикозом, гипертермией, синдромом ацетонемической рвоты. Лечение в этом случае должно строиться с учетом необходимой посиндромной терапии. При тяжелом и/или осложненном течении ребенок нуждается в госпитализации и проведении лечения в условиях стационара.
Основные направления терапии БОС при респираторной инфекции включают мероприятия по улучшению дренажной функции бронхов, противовоспалительную и бронхолитическую терапию. Тяжелое течение приступа бронхообструкции требует проведения оксигенации вдыхаемого воздуха, а иногда – искусственной вентиляции легких.
Улучшение дренажной функции бронхов включает в себя активную пероральную регидратацию, использование отхаркивающих и муколитических препаратов, массажа, постурального дренажа, дыхательной гимнастики.
Муколитическая и отхаркивающая терапия детям с БОС инфекционного генеза проводится с учетом возраста ребенка, тяжести течения респираторной инфекции, количества продуцируемой мокроты и ее реологических свойств. Основной целью является разжижение мокроты, снижение ее адгезивности и увеличение эффективности кашля.
У детей с бронхобструкцией при наличии малопродуктивного кашля с вязкой мокротой целесообразно сочетать ингаляционный (через небулайзер) и пероральный путь введения муколитиков, наилучшими из которых являются препараты амброксола (амбробене, лазолван, амброгексал и др.). Эти препараты хорошо зарекомендовали себя в комплексной терапии БОС у детей раннего возраста. Они обладают выраженным муколитическим и мукокинетическим эффектом, умеренным противовоспалительным действием, увеличивают синтез сурфактанта, не усиливают бронхообструкцию, практически не вызывают аллергических реакций. Препараты амброксола при респираторной инфекции назначают по 7,5–15 мг 2–3 раза в сутки в виде сиропа, раствора и/или ингаляционно.
При БОС легкой и средней степени тяжести у детей первых 3 лет жизни в качестве муколитика можно использовать ацетилцистеин (АЦЦ, Н-АЦ-ратиофарм, флуимуцил), особенно в первые дни респираторной инфекции, так как препарат оказывает и антиоксидантное действие. В раннем возрасте назначают по 50–100 мг 3 раза в сутки. У детей раннего возраста ацетилцистеин не усиливает бронхоспазм, в то время как в старшем возрасте увеличение бронхоспазма отмечают почти в 1/3 случаев. Ингаляционные формы ацетилцистеина в педиатрической практике не используются, так как препарат имеет неприятный запах сероводорода.
Детям с навязчивым малопродуктвным кашлем и отсутствием мокроты целесообразно назначение отхаркивающих лекарственных средств: щелочного питья, фитопрепаратов и др. Фитопрепараты детям с аллергией надо назначать с осторожностью. Можно рекомендовать сироп подорожника, отвар мать-и-мачехи. Некоторые фитопрепараты (проспан, бронхипрет) оказывают не только отхаркивающее, но и бронхорасширяющее действие, их наиболее целесообразно назначать детям с БОС. Возможно сочетание отхаркивающих и муколитических лекарственных средств. Однако при тяжелом течении бронхообструкции муколитики и отхаркивающие препараты в первые сутки не назначают.
Всем пациентам с БОС исключаются противокашлевые препараты. Назначение комбинированных препаратов, содержащих эфедрин (бронхолитин, солутан), целесообразно только в редких случаях гиперпродукции обильного жидкого бронхиального секрета, так как эфедрин обладает выраженным «подсушивающим» эффектом. При выраженной секреции можно также рекомендовать препараты на основе карбоцистеина, оказывающие мукорегуляторное действие (бронкатар, мукодин, мукопронт).
Таким образом, программу муколитической и отхаркивающей терапии необходимо строить строго индивидуально с учетом клинических особенностей течения бронхиальной обструкции в каждом конкретном случае, что должно способствовать восстановлению у больного адекватного мукоцилиарного клиренса.
В качестве бронхолитической терапии у детей раннего возраста с бронхиальной обструкцией инфекционного генеза используют B2-агонисты короткого действия, антихолинергические препараты, теофиллины короткого действия и их сочетание. Предпочтение следует отдавать ингаляционным формам введения препаратов.
Отмечают, что B2-агонисты короткого действия (сальбутамол, тербуталин, фенотерол) являются препаратами выбора для уменьшения острой бронхообструкции, при ингаляционном применении они дают быстрый (через 5–10 мин) бронходилатирующий эффект. Назначать их следует 3–4 раза в сутки. Препараты этой группы высокоселективны, следовательно, дают минимальные побочные эффекты. Однако при длительном бесконтрольном применении B2-агонистов короткого действия возможно усиление бронхиальной гиперреактивности и снижение чувствительности B2-адренорецепторов к препарату. Разовая доза сальбутамола (вентолина), ингалируемого через спейсер или аэрочамбер, составляет 100–200 мкг (1–2 дозы), при использовании небулайзера разовая доза может быть значительно выше и составлять 2,5 мг (небулы по 2,5 мл 0,1% раствора). При тяжелом течении торпидного к лечению БОС в качестве «терапии скорой помощи» допускается проведение 3 ингаляций B2-агониста короткого действия в течение 1 ч с интервалом 20 мин.
Антихолинергические препараты блокируют мускариновые м3-рецепторы для ацетилхолина. Бронходилатирующий эффект ингаляционной формы ипратропия бромида (атровента) развивается через 15–20 мин после ингаляции. Через спейсер однократно ингалируют 2 дозы (40 мкг) препарата, через небулайзер – 8–20 капель (100–250 мкг) 3–4 раза в сутки. Антихолинергические препараты в случаях БОС, возникших на фоне респираторной инфекции, несколько более эффективны, чем B2-агонисты короткого действия. Однако переносимость атровента у маленьких детей несколько хуже, чем сальбутамола.
Физиологической особенностью детей раннего возраста является наличие относительно небольшого количества B2-адренорецепторов, с возрастом отмечается увеличение их числа и повышение чувствительности к действию медиаторов. Чувствительность м-холинорецепторов, как правило, достаточно высока с первых месяцев жизни. Эти наблюдения послужили предпосылкой для создания комбинированных препаратов.
В настоящее время в комплексной терапии БОС у детей раннего возраста наиболее часто используется комбинированный препарат беродуал, сочетающий 2 механизма действия: стимуляцию B2-адренорецепторов и блокаду м-холинорецепторов. Беродуал содержит ипратропия бромид и фенотерол, действие которых в этой комбинации синергично. Наилучшим способом доставки препарата является небулайзер, разовая доза у детей до 5 лет в среднем составляет 1 капля/кг массы 3–4 раза в сутки. В камере небулайзера препарат разбавляют 2–3 мл физиологического раствора.
Теофиллины короткого действия (эуфиллин) в нашей стране до настоящего времени, к сожалению, являются основными препаратами для купирования бронхообструкции. Причины этого – низкая стоимость препарата, его довольно высокая эффективность, простота использования и недостаточная информированность врачей о новых лекарственных средствах.
Эуфиллин, оказывая бронхолитическое и в определенной мере противовоспалительное действие, дает большое количество побочных эффектов. Основным серьезным обстоятельством, ограничивающим использование эуфиллина, является его небольшая терапевтическая широта (близость терапевтической и токсической концентраций), что требует обязательного его определения в плазме крови. Установлено, что оптимальная концентрация эуфиллина в плазме составляет 8–15 мг/л. Возрастание концентрации до 16–20 мг/л сопровождается более выраженным бронхолитическим эффектом, но одновременно чревато большим количеством нежелательных эффектов со стороны пищеварительной системы (основными симптомами являются тошнота, рвота. диарея), сердечно-сосудистой системы (риск развития аритмии), ЦНС (бессонница, тремор рук, возбуждение, судороги) и метаболическими нарушениями. У больных респираторной инфекцией или принимающих антибиотики макролиды наблюдается замедление клиренса эуфиллина, что может вызвать развитие осложнений даже при стандартном дозировании препарата. Европейским респираторным обществом рекомендуется использование препаратов теофиллина только при мониторировании его сывороточной концентрации, которая не коррелирует с введенной дозой препарата.
В настоящее время эуфиллин принято относить к препаратам второй очереди и назначать при недостаточной эффективности B2-агонистов короткого действия и м-холинолитиков. Детям раннего возраста назначают эуфиллин в микстуре из расчета 5–10 мг/кг массы в сутки, дозу разделяют на 4 приема. При тяжелой бронхообструкции эуфиллин назначают внутривенно капельно (в физиологическом растворе или растворе глюкозы) в суточной дозе до 16–18 мг/кгмассы, разделенной на 4 введения. Вводить эуфиллин внутримышечно детям не рекомендуется, так как болезненные инъекции могут усилить бронхообструкцию.
Воспаление слизистой бронхов является основным звеном патогенеза бронхиальной обструкции, развившейся на фоне респираторной инфекции. Поэтому применение только муколитических и бронхолитических препаратов у этих пациентов часто не может ликвидировать «порочный круг» развития заболевания. В связи с этим актуальным является поиск новых медикаментозных средств, направленных на снижение активности воспаления.
В последние годы в качестве неспецифического противовоспалительного средства при заболеваниях органов дыхания у детей успешно применяется фенспирид (эреспал). Противовоспалительный механизм действия эреспала обусловлен блокированием Н1-гистаминовых и B-адренергических рецепторов, уменьшением образования лейкотриенов и других медиаторов воспаления, подавлением миграции эффекторных воспалительных клеток и клеточных рецепторов. Таким образом, эреспал уменьшает действие основных патогенетических факторов, которые способствуют развитию воспаления, гиперсекреции слизи, гиперреактивности бронхов и их обструкции. Эреспал является препаратом выбора при БОС инфекционного генеза у детей раннего возраста, особенно при наличии гиперпродуктивного ответа. Наилучший терапевтический эффект отмечен при раннем назначении препарата.
Тяжелое течение бронхиальной обструкции у детей с респираторной инфекцией требует назначения топических (ингаляционных кортикостероидов – ИКС) или реже – системных кортикостероидов. Данные литературы и результаты собственных клинических наблюдений свидетельствуют, что назначение современных ИКС является высокоэффективным и безопасным методом терапии БОС тяжелого течения. У детей с 6 месячного возраста и старше наилучшим является ингаляционное введение будесонида (Пульмикорт) через небулайзер. Пульмикорт суспензия – единственный ИКС, который можно ингалировать через небулайзер, что является наилучшим методом доставки лекарственного препарата при острых обструктивных состояниях дыхательных путей. Пульмикорт назначают в суточной дозе 0,25–1 мг/сутки (объем ингалируемого раствора доводят до 2-4 мл, добавляя физиологический раствор). Препарат можно назначать 1 раз в сутки, однако, как свидетельствует наш опыт, на высоте тяжелого приступа БОС у детей первых лет жизни более эффективны ингаляции препарата 2 раза в сутки. У больных, ранее не получавших ИКС, целесообразно начать с дозы 0,25мг через каждые 12 часов, а на 2-3 день, при хорошем терапевтическом эффекте, переходят на 0,25 мг 1 раз в сутки. Целесообразно назначать ИГС через 15-20 минут после ингаляции бронхолитика, однако, допустимо и одномоментное применение бронхолитика и пульмикорта в одной камере небулайзера. Продолжительность терапии ингаляционными кортикостероидами определяется характером заболевания, длительностью и тяжестью течения БОС, а также эффектом от проводимой терапии. У детей при остром обструктивном бронхите с тяжелой бронхиальной обструкцией необходимость в терапии ИКС обычно составляет 5-7 дней.
Применение антигистаминных препаратов у детей с респираторной инфекцией оправдано в том случае, если ОРИ сопровождается появлением или усилением любых аллергических проявлений, а также у детей с сопутствующими аллергическими заболеваниями в стадию ремиссии и детей высокого риска развития аллергии.
Наиболее часто используют антигистаминные препараты – блокаторы Н1- гистаминовых рецепторов, которые, не снижая выделения гистамина, подавляют его биологические эффекты. У детей младше 6 мес допустимо назначение только первого поколения этих препаратов (фенистила, фенкарола, перитола, супрастина). Однако применение этой группы препаратов у детей раннего возраста с БОС ограничено, так как, воздействуя на м-холинорецепторы, они оказывают выраженное «подсушивающее» действие, что не оправдано при наличии густого и вязкого бронхиального секрета.
У детей старше 6 мес возможно назначение препарата последнего поколения – цетиризина, не влияющего на вязкость мокроты и оказывающего противовоспалительное действие, что более предпочтительно при наличии бронхообструкции. С 1 года разрешено применение дезлоротадина, а с 2 лет – лоратадина.
Антигистаминные препараты мембраностабилизирующего действия [кетотифен (задитен)] оказывают профилактическое действие на развитие бронхоспазма, однако очень незначительное. В настоящее время эти препараты рекомендуются детям с рецидивами БОС только при наличии у них атопического дерматита или другого аллергического заболевания.
Таким образом, БОС остается частой патологией, особенно у детей первых лет жизни. Не являясь самостоятельной нозологической формой, БОС может сопутствовать многим патологическим состояниям, причем однотипное течение бронхообструкции может явиться следствием разных заболеваний. У большинства больных отмечена четкая инфекционная зависимость обострений (приступов) бронхиальной обструкции на фоне респираторных вирусных инфекций, что затрудняет диагностику основного заболевания. Все дети с БОС нуждаются в комплексном обследовании с целью установления заболевания, послужившего причиной развития БОС, и своевременного проведения дифференцированных схем терапии.
Загрузка …
