А.В. Смирнов, С.Б. Чуелов , И.Б. Брюсова , Г.И. Волкова , Ю.Н. Иванова , Л.М. Карпина, А.Л. Россина, Т.А. Финогенова, В.В. Малиновская, В.Ф. Учайкин.
Кафедра инфекционных болезней у детей педиатрического факультета ГОУ ВПО Российского Государственного медицинского университета Росздрава; ФГУ Российская Детская клиническая больница Минздравсоцразвития; ГУУ НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Н.Ф. Гамалеи.
Внедрение в клиническую практику методов диагностики инфекционных заболеваний на основе ПЦР и ИФА показало, что в этиологической структуре инфекционных поражений печени помимо вирусов гепатита А, В, C, D, Е, G, TTV имеют значение вирусы семейства герпеса и в первую очередь цитомегаловирус (CMV) и вирус Эпштейна-Барр (EBV) [1, 2, 3 и др.].
В литературе по этой проблеме уже накоплен клинический материал. Наибольшее число исследований посвящено изучению цитомегаловирусного гепатита. Традиционно считается, что CMV в первую очередь поражает желчные протоки с развитием холестатического гепатита [1, 2, 5, 6]. Однако среди имеющихся источников многие являются клиническими примерами, в которых приводятся описание ЦМВ-гепатита у одного или нескольких больных. По-видимому, углубленная разработка и обобщение накопленного материала являются делом недалекого будущего. Это тем более очевидно, что приводимые в литературных источниках сведения убеждают в актуальности проблемы цитомегаловирусного гепатита у детей и взрослых.
ЦМВ-гепатит описан не только у иммунокомпроментированных, но и у иммунокомпетентных больных, при этом, встречаются врождённые и приобретённые формы болезни, с острым, так и хроническим течением. В ряде случаев цитомегаловирус может вызывать развитие фульминантного гепатита или формирование цирроза печени. Имеются данные об увеличении числа случаев ЦМВ- гепатита в последние годы по данным некоторых клиник [20]. Однако, многие эпидемиологиеские, клинические, иммунологические аспекты, вопросы патогенеза цитомегаловирусного поражения печени до сих пор остаются не ясными или спорными. Проблема нуждается в дальнейшем изучении.
Отсутствует единое понимание места и роли CMV в генезе поражений печени и желчевыводящих путей. Хотя некоторые исследователи предлагают считать CMV гепатотропным вирусом, другие авторы традиционно продолжают рассматривать цитомегаловирус, как инфекционный агент, поражающий преимущественно желчевыводящие пути и не играющий особой роли в развитии хронических гепатитов и цирроза печени. В то же время не решенным остается вопрос о роли CMV в генезе пороков развития желчевыводящих путей (атрезия, гипоплазия, кисты) и поражений печени у таких больных [2 ,5 ,6].
По нашему мнению под термином Эпштейна-Барр вирусного гепатита следует понимать не вообще вовлечение печени в патологический процесс, как например, при инфекционном мононуклеозе, а самостоятельную форму ЭБВ-инфекции, при которой поражение печени возникает изолированно и не сопровождается клиникой инфекционного мононуклеоза. Очевидно, что эта форма ЭБВ-инфекции возникает в том случае, если ЕВV имеет тропизм не к эпителию желчевыводящих путей, а непосредственно к гепатоцитам.
Спектр EBV-индуцированных поражений печени весьма широк: от бессимптомного гепатита (острого и хронического) до фульминантных форм, цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы. Всё большее число исследователей сходятся во мнении о необходимости учитывать EBV при проведении дифференциального диагноза у иммунокомпроментированных и иммунокомпетентных больных с различными поражениями печени. Это позволяет считать вирус Эпштейна-Барр несомненным гепатотропным патогенном и требует накопления и периодического переосмысления информации о его роли в гепатологии.
Существует опыт применения в качестве этиотропной терапии при ЭБВ-инфекции ацикловира, а при ЦМВ-инфекции — ганцикловира. L. A. Adams et al. (2006) сообщают об успешном лечении 2 больных, перенесших трансплантацию печени, у которых развился гепатит и энцефалит EBV-этиологии [8]. A.N. Langnas с соавторами (1994) комбинировали противовирусную терапию с внутривенными иммуноглобулинами для лечения изолированного ЭБВ-гепатита у 11 реципиентов трансплантата печени. 8 из них выжили в течение 1 года, 2 погибли от прогрессирующей ЭБВ-инфекции на фоне цитостатической терапии. L.Barkholt с соавторами (2005) также сообщают о формировании вирусологической ремиссии при Эпштейн-Барр вирусном гепатите на фоне лечения ганцикловиром у реципиента трансплантата печени [10].
В последнее время появился успешный опыт применения ритуксимаба, представляющего собой анти-CD20 моноклональные антитела, при хроническом ЭБВ — гепатите у реципиентов донорской почки. При этом происходит элиминация периферических В-лимфоцитов и клеток, продуцирующих EBV-кодируемую мРНК. На фоне лечения происходит нормализация уровня гепатоцеллюлярных ферментов и улучшение морфологической картины в печени [16, 20].
В последние годы появляются всё новые данные о гепатитах, вызываемых вирусами герпеса 6 и 7 типа (HHV6 и HHV7) [12].
Целью нашей работы явилось изучение клинической эффективности лечения хронических герпесвирусных гепатитов у детей препаратом рекомбинантного интерферона альфа – Вифероном..
Материалы и методы исследования.
Под наблюдением находились 113 детей, получающих виферонотерапию по поводу хронического герпесвирусного гепатита. Среди них были 85 больных с цитомегаловирусным, 21 – с Эпштейна-Барр вирусным и 7 – с хроническим гепатитом, вызванным вирусом герпеса человека 6 типа. Среди наблюдаемых больных — 63 мальчика и 50 девочек. 72 ребенка были в возрасте до 1 года, 25 – от 1 до 3, и 16 – более 3 лет.
Среди 113 больных, находившихся под наблюдением, у 63 детей процесс имел врожденный характер (в том числе у 54 с ЦМВ- и у 9 с ЭБВ-гепатитом). У 50 пациентов был приобретенный герпесвирусный гепатит (у 31 ЦМВ-, у 12 ЭБВ-, у 7 ВГЧ6-этиологии).
У всех больных имела место клинико-лабораторная симптоматика гепатита продолжительностью более 6 месяцев, выявлялись антитела к герпесвирусам (anti-CMV IgM, IgG, anti- EBV Ig M, Ig G, anti-HHV6 IgG) в сыворотке крови, ДНК CMV, EBV, HHV6 обнаруживалась в крови, слюне и моче.
У всех пациентов с хроническими ЦМВ, ЭБВ или ВГЧ6-гепатитами в сыворотке крови отсутствовали маркеры гепатитов А, В, С, D, G, TTV, других герпетических инфекций, энтеровирусной инфекции и токсоплазмоза, а также были исключены все иные причины, способные привести к хроническому поражению печени (врожденная патология сосудов печени и селезенки, дефицит альфа-1-антитрипсина, болезнь Вильсона-Коновалова и др.).
Пункционная биопсия печени была произведена у 19 детей: у 11 — c ЦМВ-, у 6 — c ЭБВ, у 2 – с ВГЧ6 гепатитом. При этом, у всех обследованных в гепатоцитах иммуногистохимическим методом с использованием моноклональных антител был обнаружен поздний антиген цитомегаловируса (CMV-LA) (клон QB1/06) или латентный мембранный протеин вируса Эпштейна-Барр (LMP-1) (клоны CS1, CS2, CS3, CS4), а также ДНК CMV или EBV или HHV6 методом ПЦР.
Для лечения хронического герпесвирусного гепатита 68 детей получали монотерапию Вифероном? в ректальных суппозиториях (45 — с ЦМВ-, 16 – с ЭБВ-, 7 – с ВГЧ6 гепатитом). 36 больных получали Виферон? в сочетании с внутривенными иммуноглобулинами (31 — с ЦМВ-, 5 – с ЭБВ-гепатитом). 9 детей с хроническим ЦМВ-гепатитом получали комбинированную терапию, состоящую из Виферона? и ганцикловира. Длительность курса лечения составила 6 месяцев у 78, 9 месяцев – у 22 и 12 месяцев – у 13 больных.
У всех детей доза ИФН составила 5 млн/м2 три раза в неделю. Критерии эффективности интерферонотерапии определялись в соответствии с консенсусом «EUROHEP» [15].
1. Первичная ремиссия – 2 последовательных нормальных значения уровня АлАТ в процессе лечения – ближе к концу, с интервалом не менее 2 недель; исчезновение ДНК герпесвирусов к концу терапии.
2 Стабильная ремиссия – нормальная АлАТ, отсутствие ДНК герпесвирусов в течение 6 мес после окончания терапии.
3. Длительная ремиссия – нормальная АлАТ, отсутствие ДНК герпесвирусов в течение 24 мес после окончания терапии.
4. Прекращение ремиссии в ходе лечения («ускользание») – в ходе 6 мес терапии после нормализации АлАТ ее уровень вновь повысился (2 последовательных анализа с интервалом в 2 недели), повторное появление ДНК герпесвирусов в любой точке времени после ее исчезновения.
5. Отсутствие ремиссии – любая другая динамика активности АлАТ и наличие ДНК герпесвирусов к окончанию терапии.
Контрольная группа состояла из 43 детей с хроническим гепатитом ЦМВ-, 23 – ЭБВ- и 5 – ВГЧ6 этиологии. Эти дети получали базисную терапию, включающую только желчегонные, витаминные препараты и гепатопротекторы.
Помимо клинико-биохимического контроля в динамике болезни проводили верификацию репликативной активности герпесвирусов.
На фоне проводимого лечения первичная биохимическая ремиссия сформировалась у 15(13,3%), первичная вирусологическая у 8(7,1%), стабильная биохимическая у 7(6,2%), стабильная вирусологическая у 5(4,4%), стабильная полная у 3(2,6%), длительная биохимическая у 10(8,8%), длительная вирусологическая у 4(3,5%), длительная полная ремиссия – у26(23,1%) детей с хроническими герпесвирусными гепатитами. У 7(6,2%) больных был диагностирован рецидив заболевания, у 28(24,8%) ремиссия отсутствовала.
Достоверных различий эффективности виферонотерапии между детьми с ЦМВ-, ЭБВ-и ВГЧ6-гепатитом мы не наблюдали. Значения р колебались от p>0,05 до p>0,2.
Таким образом, полученные результаты представляются достаточно обнадёживающими. У ? детей с хроническими герпесвирусными гепатитами на фоне виферонотерапии развилась полная длительная ремисся. Объединенная группа больных, у которых сформировалась какая-либо ремиссия составила 69% от общего количества леченных пациентов. Тем более, что в аналогичные сроки ни у одного ребенка из контрольной группы спонтанная ремиссия не сформировалась.
Сравнительный анализ эффективности виферонотерапии у детей с врожденными и приобретенными герпесвирусными гепатитами не выявил достоверных различий в проценте формирования ремиссии на фоне лечения Вифероном®. Значения р колебались от p>0,05 до p>0,1.
В качестве примера, иллюстрирующего формирование длительной полной ремиссии хронического ВГЧ6-гепатита под влиянием виферонотерапии у ребенка, приводим следующее наблюдение:
Семен Ж., 9л., от нормально протекавшей беременности, роды – самостоятельные в срок. Раннее развитие –без особенностей. Привит по возрасту. В 1,5 года перенес пневмонию, по поводу которой проводилось комплексное лечение, включавшее в себя в том числе и переливание свежезамороженной плазмы. При диспансерном обследовании в 3 года было обнаружено увеличение размеров печени, а в сыворотке крови — повышение активности АлАТ и АсАТ в 3 раза выше нормы. Ультразвуковое исследование органов брюшной полости, выявило слабое увеличение размеров печени, паренхима ее была однородная, слабо уплотнена в перипортальной зоне за счет мелкоочаговых структур. При проведении фиброэзофагогастродуоденоскопии расширенных вен пищевода обнаружено не было. Дуплексное сканирование сосудов брюшной полости не выявило признаков портальной гипертензии. Методом ИФА в сыворотке крови были обнаружены анти HHV6 IgG. Методом ПЦР в крови, моче и слюне была обнаружена ДНК HHV6. Результаты обследования ребенка и его матери на маркеры вирусных гепатитов (А, В, С, D, G, TTV) и герпетических инфекций (герпес I/II типа, CMV, EBV), РНК энтеровирусов, ДНК токсоплазмы были отрицательные. Маркеры HHV6-инфекции у матери выявлены не были.
Данная симптоматика сохранялась в течение 6 месяцев. Был поставлен клинический диагноз: Хронический ВГЧ6-гепатит, умеренной активности, слабовыраженный фиброз печени, фаза репликации HHV6.
С целью подавления репликативной и цитолитической активности процесса в печени был назначен 6-месячный курс Виферона из расчета 5 млн МЕ/м2 первые 10 дней ежедневно, далее — по 3 раза в неделю. К концу 4- го месяца лечения наступила нормализация активности АлАТ и АсАТ. ДНК ННV6 продолжала определяться в крови и слюне через 6 месяцев от начала виферонотерапии.
Курс лечения был продолжен до 12 месяцев. Уровень гепатоцеллюлярных ферментов оставался в дальнейшем в пределах нормы, а ДНК HHV6 перестала выявляться в крови, моче и слюне при обследовании через 9 и 12 месяцев от начала лечения.
В ходе динамического наблюдения по окончании курса лечения в течение 3 лет активность АлАТ и АсАТ оставалась в пределах нормы, а ДНК HHV6 отсутствовала в крови, моче, слюне.
Таким образом, у ребенка была диагностирована длительная полная ремиссия хронического приобретенного ВГЧ6- гепатита, сформировавшаяся на фоне лечения Вифероном в течение 12 месяцев.
Для того, чтобы ответить на вопрос о зависимости частоты достижения ремиссии на фоне терапии от схемы лечения при ЭБВ- и ЦМВ- гепатите, были выделены 2 группы. В первую были включены больные, получавшие монотерапию Вифероном, во 2-ю – дети, получавшие Виферон в сочетании с внутривенными иммуноглобулинами. Среди детей с хроническим ЦМВ-гепатитом была выявлена и 3-я группа из больных, получавших комбинированное лечение Вифероном и ганцикловиром.
В ходе 3-летнего динамического наблюдения достоверных различий выраженности цитолиза у больных, из разных групп выявлено не было. Отмечалась лишь тенденция к более низкой выраженности цитолиза у детей на фоне комбинированного лечения Вифероном и внутривенными иммуноглобулинами. Значения р колебались от p>0,05 до p>0,1.
Подобная закономерность прослеживается и при оценке репликативной активности CMV и EBV при хронических герпесвирусных гепатитах у детей, получавших различные схемы лечения. Частота выявления ДНК герпесвирусов в ходе динамического наблюдения практически не различалась у детей из всех групп. Лишь незначительно более низкая репликативная активность CMV и EBV наблюдалась у больных на фоне лечения Вифероном в сочетании с внутривенными иммуноглобулинами. Значения р колебались от p>0,05 до p>0,2.
Таким образом, проведенные в нашей клинике исследования позволяют сделать предварительные выводы:
1. На фоне виферонотерапии первичная биохимическая ремиссия формируется у 15(13,3%), первичная вирусологическая у 8(7,1%), стабильная биохимическая у 7(6,2%), стабильная вирусологическая у 5(4,4%), стабильная полная у 3(2,6%), длительная биохимическая у 10(8,8%), длительная вирусологическая у 4(3,5%), длительная полная ремиссия – у26(23,1%) детей с хроническими герпесвирусными гепатитами. У 7(6,2%) больных диагностируется рецидив заболевания, у 28(24,8%) ремиссия отсутствует.
2. Достоверных различий эффективности виферонотерапии между детьми с хроническим ЦМВ-, ЭБВ-и ВГЧ6-гепатитом не наблюдается.
3. Достоверных различий в проценте формирования ремиссии на фоне виферонотерапии между детьми с врожденными и приобретенными хроническими герпесвирусными гепатитами не выявляется.
4. Различий биохимической и репликативной активности процесса у больных с хроническими герпесвирусными гепатитами, получавших различные схемы виферонотерапии не обнаруживается. Отмечается лишь тенденция к меньшей выраженности цитолиза и частоте обнаружения ДНК CMV и EBV у детей на фоне комбинированного лечения Вифероном и внутривенными иммуноглобулинами.
5. Мы рекомендуем детям с хроническими герпесвирусными гепатитами 6 – 9 месячные и более курсы Виферона? в ректальных суппозиториях в дозе 5 млн/м2 в сутки три раза в неделю.
Реферат статьи
Под наблюдением находились 113 детей, получающих виферонотерапию по поводу хронического герпесвирусного гепатита. Среди них были 85 больных с цитомегаловирусным, 21 – с Эпштейна-Барр вирусным и 7 – с хроническим гепатитом, вызванным вирусом герпеса человека 6 типа. Среди наблюдаемых больных — 63 мальчика и 50 девочек. 72 ребенка были в возрасте до 1 года, 25 – от 1 до 3, и 16 – более 3 лет.
Среди 113 больных, находившихся под наблюдением, у 63 детей процесс имел врожденный характер (в том числе у 54 с ЦМВ- и у 9 с ЭБВ-гепатитом). У 50 пациентов был приобретенный герпесвирусный гепатит (у 31 ЦМВ-, у 12 ЭБВ-, у 7 ВГЧ6-этиологии).
На фоне проводимого лечения первичная биохимическая ремиссия сформировалась у 15(13,3%), первичная вирусологическая у 8(7,1%), стабильная биохимическая у 7(6,2%), стабильная вирусологическая у 5(4,4%), стабильная полная у 3(2,6%), длительная биохимическая у 10(8,8%), длительная вирусологическая у 4(3,5%), длительная полная ремиссия – у26(23,1%) детей с хроническими герпесвирусными гепатитами. У 7(6,2%) больных был диагностирован рецидив заболевания, у 28(24,8%) ремиссия отсутствовала.
Достоверных различий эффективности виферонотерапии между детьми с ЦМВ-, ЭБВ-и ВГЧ6-гепатитом не наблюдалось. Значения р колебались от p>0,05 до p>0,2.
Авторы рекомендуют детям с хроническими герпесвирусными гепатитами 6 – 9 месячные и более курсы Виферона? в ректальных суппозиториях в дозе 5 млн/м2 в сутки три раза в неделю.
Литература:
1. Ключарева А. А., Оскирко А. Н., Горегляд Н. С. и др Диагностика и дифференциальная диагностика заболеваний печени у детей./. — Мн.: БЕЛМАПО, 2001. – 66 с.
2. Смирнов А.В., Чуелов С.Б., Брюсова И.Б.,.Иванова Ю.Н,.Волкова Г.И, Карпина Л.М., Степанов А.Э., Аверьянова Ю.В., Фокин Н.В., Россина А.Л., Учайкин В.Ф.. «Клинические варианты течения цитомегаловирусного гепатита» Детские инфекции, 2008, Том 7, №1, стр.18-23.
3. Смирнов А.В., Малиновская В.В., Учайкин В.Ф., Чередниченко Т.В., Сырьева Т.Н. — «Применение интерферонов при лечении хронических вирусных гепатитов у детей со злокачественными новообразованиями» V Российский съезд врачей-инфекционистов. Тезисы докладов, 15-17 декабря 1998 г., Москва, стр.295 — 296.
4. Смирнов А.В., Россина А.Л., Чередниченко Т.В., Сырьева Т.Н., Маякова С.А., Малиновская В.В., Молчанова Е.А., Моисеенко Е.И., Поляков В.Г., Учайкин В.Ф. – «Применение Виферона при лечении хронических вирусных гепатитов у детей с соматической патологией» — «Педиатрия. Специальный выпуск «Инфекционные болезни у детей»», 2001 г., стр.62-67.
5. Учайкин В. Ф. Руководство по инфекционным болезням у детей. — М.: ГЭОТАР МЕДИЦИНА, 1998. — 809 с.
6. Учайкин В.Ф., Смирнов А.В., Чуелов С.Б., Брюсова И.Б., Иванова Ю.Н., Волкова Г.И., Карпина Л.М., Степанов А.Э., Аверьянова Ю.В., Россина А.Л.– «Цитомегаловирусный гепатит у детей» — Детские инфекции, 2007, том 6, №4, стр. 12-16.
7. Шерлок Ш., Дули Д. Заболевания печени и желчных путей. — М.: ГЭОТАР МЕДИЦИНА, 1999. — 864 с.
8. Adams L. A., Deboer B., Jeffrey G., Marley R., Garas G. Ganciclovir and the treatment of Epstein-Barr virus hepatitis.//J. Gastroenterol. Hepatol. – 2006. – Vol. 21. – p. 1758-1160.
9. Ader F., Chatellier D., Le Berre R., Morand P., Fourrier F. Fulminant Epstein-Barr virus (EBV) hepatitis in a young immunocompetent subject.//Med. Mal. Infect. – 2006. – Vol. 36. – p. 396-398.
10. Barkholt L., Linde A., Falk K.I. OKT3 and ganciclovir treatments are possibly related to the presence of Epstein-Barr virus in serum after liver transplantation.// Transpl. Int. – 2005 – Vol. 18(7) – p.835-843.
11. Chen Y., Yao Y., Tang S., Chen J., Yuan L. Effects of interferon on infant with CMV hepatitis.//Hua. Xi. Yi. Ke. Da. Xue. Xue. Bao. – 1994. – Vol. 25. – p. 447-448.
12. Cisneros-Herreros J. M., Herrero-Romero M. Hepatitis due to herpes group viruses.//Enferm. Infecc. Microbiol. Clin. – 2006. – Vol. 24. – p. 392-397.
13. Drebber U., Kasper H. U., Odenthal M., Kern M. A., Feigk B., Dippold W. G., Dienes H. P. Primary infection with Epstein-Barr virus in a 77-year-old patient with B symptoms and hepatitis — a case report.//Z. Gastroenterol. – 2006. – Vol. 44. – p. 387-390.
14. Fleming J. Current treatments for hepatitis.//J. Infus. Nurs. – 2002. – Vol. 25. – p. 379-382.
15. Graxi A., Bana D., Calgero C. Interferon alfa for the HBeAg-positive chronic hepatitis B// EASL international consensus on hepatitis B. — 2002. – p.137-142.
16. Hara S., Hoshino Y., Naitou T., Nagano K., Iwai M., Suzuki K., Yamamoto K., Nagasaka T., Morishima T., Kimura H. Association of virus infected-T cell in severe hepatitis caused by primary Epstein-Barr virus infection.//J. Clin. Virol. – 2006. – Vol. 35. – p. 250-256.
17. Lazrek M., Boitrelle F., Dewilde A., Schanen C., Chopin C., Desreumaux P., Leteurtre E., Hober D. Fatal fulminant Epstein-Barr virus hepatitis. //Ann. Biol. Clin. (Paris). – 2006 – Vol. 64(2) – p.170-172.
18. Ozkan T. B., Mistik R., Dikici B., Nazlioglu H. O. Antiviral therapy in neonatal cholestatic cytomegalovirus hepatitis.//BMC. Gastroenterology. – 2007. – Vol. 7. – p. 9.
19. Prassouli A., Panagiotou J., Vakaki M., Giannatou I., Atilakos A., Garoufi A., Papaevangelou. V. Acute acalculous cholecystitis as the initial presentation of primary Epstein-Barr virus infection.//J. Pediatr. Surg. – 2007. – Vol. 42. – p. 11-13.
20. Takeda N., Sekiya S., Isonuma H., Naito T., Tsuda M., Ebe T., Matsumoto T., Watanabe K. Comparison between cytomegalovirus hepatitis and Epstein-Barr virus hepatitis in healthy adults.// Kansenshogaku Zasshi. – 2000 – Vol. 74(10) – p.828-833.
21. Vancikova Z., Kucerova T., Pelikan L., Zikmundova L., Priglova M. Perinatal cytomegalovirus hepatitis: to treat or not to treat with ganciclovir.//J. Paediatr. Child. Health. – 2004. – Vol. 40. – p. 444-448.
