Халдин А. А., доц. Чистик О.В., Игнатьев Д. В.
Введение.
Одной из наиболее актуальных проблем современной клинической медицины являются инфекционные заболевания, в том числе вызываемые вирусами. Особое место среди них занимает простой герпес (ПГ). За последние десятилетия отношение к этому заболеванию претерпело коренные изменения в связи с тем, что его перестали воспринимать как чисто дерматологическую проблему. Сегодня общепризнанным является возможность поражения вирусом простого герпеса (ВПГ) различных органов, доказано его значение в канцерогенезе, вторичном бесплодии. Все чаще появляются сообщения о роли вируса в патологии печени, головного мозга, предстательной железы, заболеваниях других систем. Это позволяет в настоящее время говорить о герпетической болезни (ГБ) подчеркивая тем самым системный характер проявлений, вызываемых ВПГ.
Этиология и патогенез.
Вирус простого герпеса (ВПГ) – наиболее типичный представитель семейства герпесвирусов. По классификации, предложенной в 1954 г. C.H.Andrews и утвержденной на Х Международном съезде микробиологов в 1970 г., к этой группе относятся несколько десятков ДНК-содержащих возбудителей. Согласно ей ВПГ входит в подсемейство альфа – герпесвирусов, характеризующихся коротким циклом репродукции, высокой тропностью к клеткам эпителиоидного ряда и выраженным цитопатическим действием. ВПГ был выделен в 1912 г. немецким ученым W.Gruter. В результате экспериментов он получал развитие герпетического кератита у кроликов при нанесении им на скаринифицированную роговицу содержимого везикул больных. Ему также удалось закрепить возбудитель в ряде последовательных пассажей. В 1919 г. другой немецкий ученый A.Lowenstein опубликовал результаты сходных опытов. Таким образом была доказана инфекционная сущность заболевания, известного как простой герпес (ПГ). В последующем это было подтверждено и другими исследователями (Luger A., 1920; Blank G.,1922; Levaditi C., 1926).Сегодня ВПГ достаточно полно изучен по физико – химическим, биологическим, физиологическим, морфологическим и антигенным свойствам. Согласно данным M.J.Holden (1932) вирус герпеса термолабилен. Его инактивация при температуре 50–52°С наступает в течении 30 мин, а при 37°С в течение 10 ч, однако он устойчив к действию низких температур. При -70°С вирус может длительно сохраняться, незначительно теряя при этом инфекционный титр. Оптимальный уровень рН для обеспечения его термостабильности находится в пределах от 6,5 до 6,9.
ВПГ весьма устойчив к действию ультразвука, а также повторному замораживанию и оттаиванию. Однако ультрафиолетовые и рентгеновские лучи для него губительны. Они быстро разрушают вирус даже при небольших дозах воздействия. Аналогичное инактивирующее действие на возбудитель оказывают анилиновые красители, эфир, спирт и органические растворители. Все штаммы ВПГ хорошо переносят лиофилизацию и в высушенном виде сохраняют инфекционную активность более 10 лет. Изучение вируса показало, что он является сложной структурой. Согласно принятой «Комитетом по таксомонии и классификации» в 1979 г. детализации общих сведений по семейству герпесвирусов, ВПГ соответствует следующая криптограмма – D/2:92 – 102/8,5:Se/S:V/О.
ВПГ состоит из трех основных компонентов – нуклеоида, располагающегося в его центре, капсида, окружающего ядро вириона и наружной оболочки, в которую заключены эти структуры. Размер вируса составляет 120–150 нм. Внутренняя часть вириона – ядро – представляет собой геном вируса, состоящего из линейной двунитчатой ДНК, покрытой белковой структурой. Молекулярная масса ДНК – 80*106 – 160*106 дальтон. Геном вируса имеет как концевые, так и внутренние повторения последовательных комбинаций нуклеозидов. Соотношение гуанина и цитозина (Г+Ц) составляет от 33 до 74%. Капсид икосаэдральной формы состоит из 162 капсомеров – пента и гексагональных в поперечном сечении, частично полых образований, уложенных с симметрией 5:3:2 и имеющих, в основном, белковую структуру. Плавучая плотность капсида – 1,305 г/мл. Кроме ДНК и 33 разновидностей белков вирион содержит спермин, спермидин, липиды, гликопротеиды и липопротеиды. В составе вирионов не обнаружены РНК или ДНК-полимераза. Однако были определены ассоциированные с мембранами вирусспецифические ферменты, такие как протеинкиназы от 20 до 32 различных структурных полипептидов). Очищенные полные вирионы более чем на 20% состоят из липидов, причем все они локализуются в оболочке. Оболочка капсида имеет разнообразную форму, но нередко повторяет его гексогональную проекцию. Различные штаммы ВПГ неоднородны по антигенным свойствам. Впервые на это указывали H.B.Slavin и E.Gavet в 1946 г. В последствии, при изучении большого количества вируса, были выделены две основные антигенные группы инфекции – типы ВПГ 1 и ВПГ 2 (Schneweis K.E., 1962). Имея общий группоспецифический нуклеокапсидный антиген, ВПГ 1 и 2 отличаются типоспецифическими антигенами, которые связаны как с нуклеокапсидом, так и с липопротеиновой оболочкой. В связи с этим они несколько различаются вирулентностью и патогенностью. Однако цитопатический эффект, являющийся результатом размножения вируса, морфологически и клинически неразличим при обоих типах инфекции. Цитопатологические изменения, связанные с репродукцией ВПГ в виде внутриядерных ацидофильных включений, впервые наблюдал B.Lipschutz в 1921 г. при обычной световой микроскопии. E.Cowdry в 1934 г. определил «тельца Люпшютца», как тельца-включения, характерные исключительно для поражения вирусом герпеса. Они представляют собой ДНК возбудителя, которая, заполняя ядро пораженной клетки, оттесняет хроматин к краю, в результате чего ядерная оболочка утолщается.
Цикл репродукции вируса является сложным процессом. Его продолжительность составляет около 10 часов при длительности периода эклипса 8 часов. В зараженных клетках вирусные белки выявляются через 2 часа и накапливаются в максимальных количествах приблизительно через 8 часов. Вирусная же ДНК обнаруживается на час позже, чем вирусные белки. Свободные зрелые вирионы появляются через 10 часов, достигая максимального титра через 15. Воспроизведение ВПГ начинается с его прикрепления к клетке-хозяину. Затем возбудитель постепенно проникает в нее.
После попадания в цитоплазму происходит дезинтеграция вируса, конечным итогом которой является освобождение нуклеиновой кислоты от белковых оболочек. Одновременно с этим подавляется макромолекулярный синтез структур пораженной клетки, что приводит к разрушению ее ДНК. В это же время начинают образовываться новые вирусные белки и нуклеиновые кислоты, которые затем организовываются в единые структуры. Эти структуры условно называются нуклеокапсидами или виронуклеонами. Следующим этапом репродукции возбудителя является синтез непосредственно ДНК вируса. Показано, что ДНК вируса герпеса реплицируется полуконсервативно, т.е. для инициации ее синтеза необходимо образование ранних белков. Внутриядерный цикл развития инфекции завершается ее «дозреванием». Это выражается в покрытии нуклеокапсида липидной оболочкой, которая в дальнейшем выполняет также и защитную функцию. В результате пораженная клетка становится гигантской многоядерной, теряя при этом свою жизнеспособность. Выход вирусных частиц из клетки происходит между 15 и 18 часами от начала цикла репродукции. Это приводит к баллонирующей дистрофии верхних слоев эпидермиса (шиповатого и зернистого) в пораженном вирусом участке кожного покрова, исходом которой является образование многокамерных пузырьков. Типичным для ПГ является также наличие в баллонирующих клетках внутриядерных включений – эозинофильных телец, т.е. «телец Люпшютца» (Цветкова Г.М., Мордовцев В.Н., 1986). Совокупность всех выше перечисленных характеристик ВПГ наряду с избирательной способностью к начальной инвaзии вируса в клетки эпидермиса и наружных слизистых оболочек, наименее защищенных от него иммунной системой, обеспечивают высокую вирулентность инфекции. Если при этом учесть повсеместную распространенность ВПГ, разнообразие путей его передачи (воздушно-капельный, контактно-бытовой, половой, трансплацентарный), а также способность к пожизненной персистенции инфекции после первичного заражения, становятся понятны причины, обуславливающие одно из ведущих мест ПГ среди вирусных заболеваний человека.
Немаловажную роль в этом играют и такие особенности возбудителя, как возможность реинфекции и перекрестного заражения другим серотипом ВПГ (Bernstein D.L., Lovett M.A.,1984, Мошкалов А.В., 1992).
Термин «герпес» (от греч. «herpo» – ползти) известен в медицине почти 25 веков. Лихорадочный герпес («простуда») был описан римским врачом Геродотом еще в 100 г. до н.э. Упоминания о нем встречаются в трактатах таких знаменитых врачей прошлого, как Гиппократ, Авиценна и Парацельс. По современным оценкам инфицированность населения ВПГ очень высока и по некоторым данным приближается к 100%. Проведенные за последние 10 лет сероэпидемиологические исследования показали, что им, к 15-летнему возрасту, инфицировано примерно 83% детей, а в 30 лет и старше свыше 90% населения имеют антитела к вирусу того или иного типа. В возрасте 15 лет антитела к ВПГ-1 выявляются у 75% пациентов и к ВПГ-2 в 11% случаев. У взрослых же эти показатели составляют соответственно 99 и 73% (Ross J.D., Smith J.W., 1993), при этом примерно у 30% имеются антитела к обоим вирусным серотипам (Clayton E., 1988).
Проведенные на рубеже 70–90 годов работы по оценке инфицированности ВПГ убедительно показали, что за последние 10–20 лет произошло резкое нарастание числа серопозитивности к вирусу герпеса. Так, количество носителей только ВПГ-2 в период с 1976 по 1992 г. в мире, увеличилось примерно на 30% (Jonson R.E., 1989; Fleming D.T., 1997), причем средний возраст заражения им за это же время значительно снизился (Cowan F.M., 1994; Forsgren M.F., 1994). Причины этого до конца не ясны. Имеются работы, свидетельствующие о корреляции частоты инфицированности с социально-экономическим статусом пациентов (Nahmias A.J., 1970; Duenas A., Adam E., 1972). M.E.Guinan (1985) приводит данные обследования населения юго-восточных стран после второй мировой войны, где инфицированность ВПГ среди взрослого населения с низким социальным положением достигала 100% по сравнению с 50% в группе сравнения с высоким уровнем жизни.
В ряде других публикаций в качестве причин роста серопозитивности к ВПГ-2 приводятся раннее начало половой жизни, а также беспорядочные сексуальные связи (Nahmias A.J., 1990;Mertz G.J., 1992).Вместе с тем в работе A.J.Nahmias (1970), как и во многих других приведенных выше исследованиях, было показано, что имеется существенная разница между частотой инфицированости ВПГ и заболеваемостью ПГ. Сегодня можно говорить, что заболеваемость ПГ крайне высока. По статистике ВОЗ она занимает второе место среди вирусных поражений человека, уступая лишь гриппу. Ряд исследований свидетельствует, что по одним данным, герпетическая инфекция проявляется клинически у 20–25% инфицированных (Баринский И.Ф. с соавт, 1986; Koell D.M. et al., 1992; Hwang Y.S., Spruance S.L., 1999), а по другим – в 60–70% случаев (Scott T., 1986; Corey L. et al., 1988; Sweet R., Gibbs R., 1990). Такая же ситуация, по данным ВОЗ, наблюдается и по причинам смертности от вирусных инфекций – 35,8% – вирус гриппа и 15,8% – ВПГ. Однако если эпидемии гриппа носят спорадический характер, то рост числа больных ПГ, учитывая статистические данные, имеет стойкую тенденцию к постоянному увеличению. Вместе с тем, для герпеса характерны и «всплески» заболеваемости, которые обычно наблюдаются в осеннее – зимний период (Bargna M.C., Villa R.,1985). Анализируя собственные наблюдения, мы также можем отметить, что частота обращаемости пациентов значительно варьирует в зависимости от времени года.
Клиническая картина
Заболевания, обусловленные ВПГ, отличаются большим клиническим разнообразием локализации, тяжести течения, особенностями клинических проявлений.
Первичный герпес обычно возникает после первого контакта с ВПГ. Чаще он наблюдается в детском возрасте на фоне сниженного иммунного статуса, в частности при отсутствии или низком содержании специфических гуморальных антител. Его отличает высокая интенсивность клинических симптомов. Инкубационный период продолжается несколько дней.
Первичный герпес у новорожденных вследствие гематогенной диссеминации приобретает системный характер, поражая ЦНС и внутренние органы. Для заболевания характерно герпетическое поражение полости рта, глаз, печени, бронхов, легких, мозга. Обычно заболевание возникает остро в первые дни после рождения и проявляется анорексией, диспепсическими расстройствами, судорогами, септическим состоянием, отмечаются температура тела (39 – 40? С), диссеминированная герпетическая сыпь на коже и слизистых; нередки летальные исходы в первые 2 нед болезни.
У детей, перенесших генерализованный герпес, наблюдаются нервно-психические осложнения.
Герпетиформная экзема Капоши – еще одна тяжелая разновидность герпеса. Встречается преимущественно у детей. Возникает обычно у больных атопическим дерматитом, экземой, другими дерматозами, при которых имеются повреждения кожи. Источником заболевания могут быть больные герпесом в стадии обострения. У взрослых заболевание может быть связано с рецидивом герпеса губ или другой клинической формы. Герпетиформную экзему Капоши характеризуют внезапное начало (озноб, недомогание, температура тела до 39 – 40? С в течение 1 – 1,5 нед), обильная везикулезная сыпь на обширных участках кожного покрова, болезненный регионарный лимфаденит.
Высыпания появляются приступообразно в течение 2 – 3 нед с интервалами в несколько дней. Нередко одновременно с поражениями кожи в инфекционный процесс вовлекаются слизистые оболочки полости рта, глотки, трахеи, глаз. Сгруппированные и диссеминированные везикулы вскоре превращаются в пустулы. В центре элементов сыпи часто имеются пупковидные западения. После отторжения корок на везикулопустулах остается вторичная эритема. Субъективно сыпь сопровождается зудом, жжением, болезненностью кожи. Нередки регионарные лимфадениты. Больные подлежат госпитализации в инфекционную больницу или боксы клинической больницы.
При тяжелых формах в патологический процесс могут вовлекаться нервная система, глаза и внутренние органы. Рецидивы герпетиформной экземы Капоши редки, отличаются меньшей продолжительностью и ослабленными клиническими проявлениями.
У взрослых чаще всего встречается типичная форма рецидивирующего герпеса (герпес лица, гениталий, ягодиц, кистей). Независимо от локализации заболевание начинается с «предвестников рецидива» – субъективных ощущений в виде зуда, жжения, реже боли на коже или слизистой оболочке в местах появления высыпаний. Обычно временной интервал между появлением «предвестников» и формированием очага поражения составляет около суток. Данные ощущения обычно невыраженны, однако большинство пациентов обращают на них внимание, особенно при частом рецидивировании простого герпеса. Далее появляется эритематозное пятно различного размера и выраженности гиперемии. Обычно эритема сопровождается умеренной отёчностью. Вскоре на эритематозно-отёчном фоне возникают небольшие округлые везикулы полушаровидной формы величиной не более мелкой горошины, склонные к группировке. Вначале содержимое пузырьков прозрачное, но через 2-3 дня оно становится мутным. Через 2-5 дней пузырьки вскрываются с образованием эрозий, которые покрываются тонкими серозными корочками, возможно также ссыхание невскрывшихся везикул в корочки. Через 7-9 дней корочки отторгаются, оставляя после себя розоватые или пигментированные пятна, окончательно разрешающиеся через 1-2 недели. Таким образом можно выделить 4 последовательные стадии: 1) эритематозная, 2)везикулёзная, 3) корковая, 4) стадия клинического выздоровления. Общая продолжительность заболевания составляет в среднем 1-2 недели.
При присоединении вторичной микрофлоры или при использовании раздражающих средств возможно образование единичных поверхностных рубчиков после разрешения высыпаний.
Возможно появление неврологической симптоматики на фоне клинической картины простого герпеса. Чаще всего это можно наблюдать при локализации высыпаний на коже пальцев кисте и ладони, бёдер, ягодиц, лица, реже при поражении гениталий. Такую форму называют зостериоформный простой герпес.
У женщин рецидивы простого герпеса могут иметь чёткую связь с менструльным циклом (менструальный герпес).
При тяжёлом течении возможно образование язвенных и язвенно-некротические поражений, которые затем покрываются плотными корками. Подобные высыпания разрешаются в сроки от 1 до 1,5 мес.
При буллёзной форме пузырьки обычно не превышающие размеров горошины, становятся много больше и достигают величины сливы.
Наиболее тяжёлая форма заболевания – гангренозная. Она наблюдается у ослабленных и пожилых больных с такими сопутствующими заболеваниями как сахарный диабет, язвенная болезнь желудка и др. При этом отмечается появление везикул с геморрагическим содержимым и развитием долго незаживающих глубоких гангренозных язв, оставляющих после себя рубцы.
При абортивной форме болезнь протекает без образования пузырьков, и ограничиваться лишь появлением быстро исчезающих гиперемии и отёчности, а иногда мелких папул на их фоне. Субъективные ощущения при данной форме минимальны или отсутствуют. Длительность заболевания не более нескольких дней.
Генерализованная форма опоясывающего герпеса обычно наблюдается у лиц с тяжёлыми сопутствующими заболеваниями: лимфомой, лимфолейкозом, злокачественными опухолями внутренних органов, а также у пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию: цитостатики, кортикостероиды, рентгенотерапию и др. В этом случае, помимо основного очага поражения, отмечается появление распространённых пузырьковых элементов, иногда напоминающие сыпь при ветряной оспе. В процесс могут вовлекаться мозговые оболочки и лёгкие, что нередко приводит к летальному исходу.
Поражение ЦНС в виде энцефалита, менингита, энцефаломиелита и других проявлений может отмечаться и при типичной форме опоясывающего герпеса, особенно при локализации процесса на коже головы. При этом наряду с головной болью, тошнотой, рвотой, положительным симптомом Кернига-Брудзинского отмечается рассеянная микроорганическая симптоматика.
Парезы, параличи, двигательные расстройства наблюдаются при опоясывающем герпесе довольно редко, однако их возникновение возможно, например, при расположении сыпи на конечностях.
При поражении клеток коленчатого ганглия развивается триада Ханта (Hunt): парез лицевого нерва, боли в ухе и пузырьковые высыпания только в аурикулярной области (по ходу поражённого нерва).
При поражении узлов блуждающего и языкоглоточного нервов наблюдается односторонние герпетические высыпания слизистой оболочке твёрдого и мягкого неба, зева, задней трети языка и глотки. Покрышки пузырьков быстро лопаются с образованием мелких болезненных эрозий с фестончатыми краями. Нередко наблюдается конъюктивит, реже – менингиальные явления.
Диагностика простого герпеса
Диагноз простого герпеса, прежде всего его генитальной формы, в большинстве случаев основывается на клинической картине. Сложности возникают при атипичных проявлениях герпеса. При этом важно тщательно собрать анамнез, обращая внимание на рецидивы, сопровождающиеся зудом, жжением, неэффективность антибиотикотерапии. Кроме того, у больного могут быть склонность к простудным заболеваниям, общая слабость, недомогания, субфебрильная температура, депрессивное состояние. Для рецидивирующего герпеса характерны волнообразное течение болезни – смена рецидивов ремиссиями. У женщин рецидивы герпеса могут быть связаны с определенными фазами менструального цикла.
Возникновение эрозий и язв на половых органах симулирует сифилитические поражения. Наиболее выражено это сходство при присоединении вторичной микробной инфекции, а также при нерациональной терапии.
Постановка диагноза генитального герпеса осложняется тем, что ВПГ нередко ассоциируется с некоторыми резидентными микроорганизмами аутофлоры: хламидиями, стрепто- и стафилококками, гарднереллой и другими, что может определять возникновение смешанных инфекций. Кроме того, поскольку герпес может передаваться половым путем, необходимо обследование пациента для исключения других заболеваний, передающихся половым путем, в том числе сифилиса и СПИДа.
В сложных случаях, когда клинических данных недостаточно, возможна лабораторная диагностика. Существует ряд специфических лабораторных исследований для распознавания ВПГ-инфекции: выделение ВПГ в культуре клеток, включая типирование ВПГ-I и ВПГ-II, тесты для определения антигена или ДНК ВПГ при помощи полимеразной цепной реакции; серологические тесты – реакция связывания комплемента, ИФА, непрямая реакция иммунофлюоресценции, реакция обратной пассивной гемагглютинации, белок-специфичные иммунные тесты (иммуноблоттинг), цитологическое исследование (выявление в соскобе из очага поражения многоядерных гигантских клеток).
Лечение простого герпеса
Лечение простого герпеса комплексное, направлено как на угнетение репликации ВПГ, так и на повышение иммунореактивности организма с учётом стадии заболевания, частоты рецедивов.
Наиболее эффективны препараты специфического противовирусного действия: ацикловир – по 200 mg * 5 раз в день 5-10 дней; фамцикловир 250 mg * 3 раза в сутки 5-10 дней; валацикловир 500 mg * 2 раза в сутки 5-10 дней. Лучший эффект достигается при начале приёма препарата уже во время «предвестников рецидива», так как данные лекарственные средства действуют на ВПГ только во время его репликации. В тяжёлых случаях необходимо парентеральное введение препаратов (ацикловир в/в кап. 5 mg/кг каждые 8 часов).
Перспективным является применение препарата ВИФЕРОН в виде ректальных свечей.
ВИФЕРОН (рекомбинантный интерферон – альфа-2 в комбинации с антиоксидантами – витаминами Е и С, в суппозиториях), который прочно занял свое место в терапии больных ПГ. Более чем 10-летний собственный опыт работы с этим препаратом и исследования его влияния на иммунный статус пациентов дает нам основания констатировать, что основное противогерпетическое действие ВИФЕРОН связано с активацией им мононуклеарно-фагоцитарной системы и Т-клеточного звена иммунитета, а также повышением уровня эндогенного интерферона. В качестве примера его клинической эффективности можно привести одно из последних наших исследований, выполненных совместно с В.В.Малиновской, Ю.С.Бутовым и И.В.Полеско (1999г). Под наблюдением находилось 110 больных ПГ, из них 67 женщин и 43 мужчины, в возрасте от 20 до 62 лет. Во всех исследованиях должны быть указаны: дизайн исследования (открытое, сравнительное, двойное слепое плацебо контролируемое), статистические методы. Продолжительность заболевания у них составляла от 1 года до 7 лет. Течение вирусного процесса, в основном генитальной локализации, характеризовалось частыми, не менее 6 раз в год, обострениями, длительность которых, в среднем, была 14 дней. Для определения оптимальной лечебной дозировки препарата при ПГ пациенты были разделены на 3 группы. Первой группе, из 73 больных, ВИФЕРОН назначался по 500 тыс. МЕ, второй, из 15 пациентов, по 1 млн. МЕ и третьей, составившей 22 человека, по 1,5 млн. МЕ. Независимо от дозы, препарат назначался по одному ректальному суппозиторию 2 раза в сутки через день (для исключения развития рефрактерности) в течение 6 месяцев. Во всех случаях лечение начиналось в начале очередного рецидива. На фоне проводимой терапии отмечалось быстрое купирование клинических проявлений обострения. Сроки регресса высыпаний в среднем снижались на 5–7 дней. Этот эффект был несколько более выражен при применении ВИФЕРОНА в дозе 1 и 1,5 млн. МЕ. В результате клинического наблюдения больных в течение года после окончания терапии было отмечено, что ВИФЕРОН при длительном применении оказывает также и профилактическое действие. Сокращение частоты рецидивов в 3–4 раза фиксировалось у 41,6% пациентов, получавших препарат по 500 тыс. МЕ и у 69% при его дозировке 1 или 1,5 млн. МЕ.
Также было отмечено, что в случае развития очередного обострения оно не сопровождается общими продромальными явлениями, высыпания обычно занимают меньшую площадь, а продолжительность рецидива значительно сокращается. Клинические данные, в целом, соответствовали результатам динамического исследования иммунного статуса больных. Так на фоне терапии ВИФЕРОНОМ наблюдалась положительная тенденция к нормализации субпопуляции CD-4+ лимфоцитов, повышение цитотоксической активности естественных киллеров и индуцированной способности иммунокомпетентных клеток к продукции альфа- и гамма-ИФ. При этом более выраженная динамика была в случаях, когда ВИФЕРОН назначался по 1 или 1,5 млн. МЕ, однако и при дозировке 500 тыс. МЕ через 3–4 месяца от начала лечения достигался примерно тот же результат.
У всех пациентов до начала лечения частота рецидивов герпеса генитальной локализации составляла более 6 раз в год. В момент очередной вспышки заболевания им вначале был назначен ВИФЕРОН по 1 млн. МЕ по приведенной выше схеме, что позволило значительно сократить сроки регресса кожных высыпаний. После месячной терапии доза препарата была снижена до 500 тыс. МЕ. В ближайшие 2–3 месяца у всех больных на фоне применения ВИФЕРОНА развился очередной рецидив заболевания. Однако его клиника отличалась более доброкачественным течением – количество везикул было небольшим, а сроки самого обострения не превышали 3–5 дней против 10–12 в прошлом. В последующем была отмечена положительная динамика и в отношении сокращения частоты рецидивов. Сначала мы наблюдали удлинение периодов ремиссии в 2–3 раза, но постепенно был достигнут и более выраженный клинический эффект. Сегодня обострения ПГ у них возникают не чаще 2–3 раз в год и обычно протекают в абортивной форме. Регулярно проводимые лабораторные общие и биохимические исследования крови не выявили какого-либо неблагоприятного действия на них ВИФЕРОНА при длительном применении. Тестирование же иммунного статуса свидетельствует о нормализации его показателей, что объясняет выраженный клинический эффект.
Полученные данные еще раз подтверждают высказанное нами ранее мнение о том, что ВИФЕРОН наиболее эффективен в период обострения ПГ, позволяя быстро купировать клинические проявления болезни. Профилактическое же действие препарата выражено слабее и достигается лишь при его длительном, не менее 6 месяцев, применении. Таким образом, исходя из приведенного выше материала, а также обобщив предыдущий опыт терапии больных ПГ ВИФЕРОНОМ, мы считаем обоснованным предложить следующий подход к его назначению. Лечение следует начинать в период обострения с дозировки 1 или 1,5 млн. МЕ по 1 свече per rectum 2 раза в сутки через день в течение месяца. Затем доза препарата может быть снижена до 500 тыс. МЕ, однако применение его по той же схеме следует продолжить еще в течение 5 месяцев, а иногда и дольше.
Представляют большой интерес данные, полученные при применении препарата у ВИЧ-инфицированных пациентов. Так, Т.А. Набиев сообщает об опыте назначения суппозиториев ВИФЕРОН в составе комплексной терапии у ВИЧ-инфицированных пациентов.
Под наблюдением находились 34 ВИЧ – инфицированных пациента со сроками заболевания от 1 года до 8 лет (от срока установления ВИЧ-инфекции). Из них 24 мужчин, 10 женщин. Возраст больных колебался от 23 лет до 51года. Больные были на различных стадиях ВИЧ-инфекции. Все больные имели активные клинические проявления, вызванные различными типами герпесвирусов. Проявления орофациального герпеса наблюдались у 9 пациентов, генитального герпеса у 12 больных. Опоясывающий лишай (герпес зостер) с различной локализацией очагов и формами поражений наблюдался у 9 пациентов, в 2 случаях пациенты имели генерализованную форму простого герпеса. По одному случаю отмечались волосатая лейкоплакия языка и эпидемическая форма диссиминированной саркомы Капоши (СК). В группе больных с орофациальными и генитальными поражениями наблюдались довольно частые рецидивы герпеса, в среднем от 4–6 до 10–12 раз в год. Среди 9 пациентов с опоясывающим лишаем у 2 наблюдались повторные случаи данного заболевания. У 2 пациентов с генерализованной формой простого пузырькового лишая отмечались 3-х кратные рецидивы заболевания. Все больные, у которых за период ВИЧ инфицирования наблюдались рецидивы или другие формы герпетических поражений, неоднократно получали препараты ацикловира, антибиотико-, витаминотерапию. Все больные совместно с традиционными методами терапии (антибиотики, витамины, анальгетики, дезинтоксикационные препараты, цитостатики при саркоме Капоши, наружно: анилиновые красители и противовирусные мази) получали ректальные суппозитории ВИФЕРОН – 4 по 3 млн. ЕД/ в сутки в течении 10 дней (на курс 30млн. ЕД). При СК курсовая доза ВИФЕРОН составила 120 млн. ЕД /на курс.
Включение в комплекс терапии препарата ВИФЕРОН-4 способствовало укорочению сроков эпителизации, которая в среднем происходила через 10,6 ± 4,01 дней. При анализе сроков эпителизации эрозивно – язвенных очагов при различных формах герпетических поражений было выявлено, что регресс элементов при орофациальном герпесе наступал в среднем на 1,3 дня раньше, при генитальном на 4,8 дня, опоясывающим лишае на 14 дней и на 5,5 дня у пациентов с генерализованной формой простого пузырькового лишая по сравнению с больными, получавшими традиционные методы терапии. Наиболее выражена положительная динамика в сокращении сроков эпителизации в группе больных с опоясывающим лишаем, генерализованной формой простого пузырькового лишая и генитальным герпесом. После включения в комплекс терапии ВИФЕРОНА (по выше указанной методике) за период наблюдения от 4 месяцев до 1 года у 78 % больных рецидивов заболевания выявлено не было. У 7 больных наблюдались рецидивы заболеваний, но с удлинением межрецидивных сроков ремиссии. В том числе рецидивы были отмечены через 3 месяца у 1 больной (рецидивы до лечения 1-2 раза в месяц в течение 2 лет), через 4 месяца у 3 больных (до лечения 1-2 раза в месяц в течении 1-2 лет), через 6 месяцев у 2 больных (ранее 1-2 раза в месяц в течении 2 лет) и через 1 год у 1 больного (с ранее рецидивами 1 раз в месяц в течении 3 лет). Также наблюдалась выраженная динамика в сторону укорочения сроков болевого синдрома у пациентов с опоясывающим лишаем, которая в среднем составила 13,4 ± 4,03 дней, когда в обычных случаях болевой синдром имеет более продолжительный характер (до 25-30 и более дней). (6)
Хороший результат достигается при лечении ВИФЕРОНОМ герпесвирусной инфекции у беременных. В Челябинской медицинской академии Е.В. Пахомова, О. К. Маркина и Е. Ю.Котлярова исследовали клиническую эффективность применения ВИФЕРОНА у беременных женщин страдающих цитомегаловирусной инфекцией и вирусом простого герпеса.
Ретроспективно проанализированы 1781 истории болезни женщин, проходивших лечение в ОПБ Клиники Челябинской Государственной медицинской академии в 2005 году. Интерес представляли случаи носительства ЦМВ и/или ВПГ. Проведена оценка исходов беременности и родов, у данного контингента. Женщины были разделены на группы:
- 1 группа – получившие лечение во время беременности, на различных сроках -34 женщины.
- 2 группа – не получившие лечение-7 женщин, у которых герпесвирусная инфекция была диагностирована на сроках 37-38 недель беременности при поступлении на дородовую госпитализацию. Исследуемая группа – беременные и в последствии родившие женщины в возрасте от 18 до 39 лет, средний возраст которых составил 25,9 лет.
1-группа проходила лечение по методике разработанной на кафедре акушерства и гинекологии №1 ЧелГМА 2002 г., поэтапное лечение с 27 недель беременности, где на фоне базовой терапии, противовирусным препаратом герпесвирусных инфекций использовался – ВИФЕРОН. 34 пациентки получивших лечение по поводу герпесвирусных инфекций, проходили лечение ВИФЕРОНОМ в сроки с 28 по 34 неделю (ВИФЕРОН-1, 150000 МЕ, в ректальных свечах), в сроки с 35 по 40 неделю гестации (ВИФЕРОН-2, 500000МЕ, в ректальных свечах), от 3 до5 курсов.
В результате проведенного исследования получены следующие результаты:
Наиболее частыми во второй группе были респираторные нарушения, как у недоношенных новорожденных – 2 случая, так и доношенных новорожденных – 1 случай. Новорожденные из этой группы прошли через отделения реанимации (ИВЛ в раннем неонатальном периоде, на фоне декомпенсированной дыхательной недостаточности), так же имело место реализации внутриутробного инфицирования, 30% новорожденных второй группы родились с задержкой внутриутробного развития (ЗВУР). (7)
Тареева Т.Г., Антипова И.И., Малиновская В.В. и соавт. также изучали влияние интерферонотерапи на состояние и прогноз беременных женщин, страдающих цитамегаловирусной инфекцией и вирусом простого герпеса. У 96 новорожденных в первый день жизни исследован интерфероновый статус, показатели клеточного и гуморального иммунитета, из них у 52 детей матери во время беременности получали терапию ВИФЕРОНОМ, у 44 – не получали лечения.
У женщин, получавших терапию ВИФЕРОНОМ, выявлено повышение содержания Т-лимфоцитова, CD-8 лимфоцитов, интеферона альфа и гамма, нормализация иммунорегуляторного индекса. В то же время у не лечившихся ВИФЕРОНОМ женщин обнаружено снижение уровня интерферона альфа и повышение уровня интерферона гамма. В целом авторы сделали вывод, что применение ВИФЕРОНА во время беременности у инфицированных женщин приводит к нормализации фенотипических характеристик лимфоцитов, повышению HLA DR антигенной экспрессии и понижению антигенной стимуляции и числа естественных киллеров. В целом терапия ВИФЕРОНОМ способствует улучшению протекания беременности, стимуляции противовирусного иммунитета, уменьшению частоты интрауретральных инфекций. (12)
Заслуживает внимания тот факт, что на фоне хронической герпетической инфекции, особенно в раннем детском возрасте и в перинатальный период, повышается частота острых респираторно-вирусных инфекций, что связывают с нарушением иммунного ответа, обусловленным влиянием вирусов семейства герпеса. (5) Курбатова Г.П., Иванова В.В., Родионова О.В. и соавт. изучили влияние интерферонотерапии на течение ОРВИ у детей в возрасте от 1 месяца до 1,5 лет с перинатальной инфекцией (ЦМВ, простой герпес). Терапию ИФ в течение 5 дней получали 40 детей с ОРВИ, как с бронхолегочными осложнениями так и при неосложненных формах. Группу сравнения составили 22 ребенка. Анализ показал, что использование препаратов интерферона при неосложненных ОРВИ, протекавших в том числе на фоне перинатальной герпетической инфекции, способствовало сокращению длительности температурной реакции, интоксикации, катарального синдрома, сокращению сроков лечения в среднем на 2,5 дня. При исследовании иммунного статуса выявлено повышение содержания альфа- и гамма-интерферона, общего пула лимфоцитов (3).
Наружное лечение
Наиболее эффективными средствами для местной терапии ПГ оказались рекомбинантные альфа-2-итерферон. Это не удивительно, так как именно альфа-интерферон играют наиболее важную роль при санации острой вирусной инфекции, которой собственно и является рецидив простого герпеса. Особенно хочется выделить новую лекарственную форму для местной терапии простого герпеса – гель ВИФЕРОН.
Основной компонент ВИФЕРОН-геля — человеческий рекомбинантный интерферон альфа-2 обладает выраженным противовирусным действием. Природный антиоксидант — витамин Е и его синергисты — бензойная и лимонная кислоты, метионин — способствуют стабилизации клеточных мембран, обладают ранозаживляющим действием. Гелевая основа обеспечивает пролонгацию воздействия препарата, а вспомогательные вещества – стабильность специфической активности и надлежащую микробиологическую чистоту препарата.
Местное использование препарата ВИФЕРОНА в форме геля в терапии заболеваний, вызванных вирусами герпеса, патогенетически обосновано. Таким обоснованием служат проведенные исследования по состоянию местного иммунитета в локусах традиционных высыпаний, а также изучение биологии вируса при формировании пузырьковых элементов. Так, в ряде работ было показано, что на ряду с системным иммунодефицитом, лежащим в основе реактивации вируса простого герпеса, наблюдается снижение местной резистентности кожи и слизистых, материальным субстратом которого, главным образом, являются В- и Т- лимфоциты: макрофаги, нейтрофильные лейкоциты и кератиноциты. Изучение механизмов персистенции и репликации герпес-вирусной инфекции показали, что, возможно, полный цикл репродукции вируса простого герпеса и выход полноценных вирионов происходит именно в эпителиальных клетках, т.е. в процессе формирования везикул, когда возбудитель проявляет свое цитопатическое действие. Также в ряде работ при электронной микроскопии гистологических биоптатов кожи были получены данные о наличии возбудителя в виде провируса в местах традиционных клинических проявлений в период ремиссии заболевания. С одной стороны, этот факт свидетельствует в пользу динамической теории развития рецидива простого герпеса, а с другой, полностью обосновывает необходимость включения местных противовирусных средств в комплексную терапию обострений герпетического процесса.
Таким образом, ВИФЕРОН – эффективный препарат как для лечения, так и для профилактики простого герпеса. Простота в применение, хорошая переносимость, сокращение длительности обострения простого герпеса, отсутствие развития резистентности у ВПГ к препарату, а главное – высокая эффективность препарата ВИФЕРОН выделяют его из группы средств для терапии простого герпеса.
Список литературы:
1. Иванов О.Л., Халдин А.А., Самгин М.А. Рациональный выбор терапии простого герпеса. Учебное пособие. //М., 2002
2. Козлова В.И., Кузнецов В.П.,, Пухнер А.Ф. – Терапевтическая активность человеческого лейкоцитарного интерферона при лечении вирусных заболеваний гениталий. Акушерство и гинекология, № 10, 1972, с. 40 – 41
3. Курбатова Г.П., Иванова В.В., Родионова А.В. Препараты интерферона в терапии острых респираторно-вирусных и перинатальных инфекций у детей. – Экспериментально-клинические исследования применения рекомбинантного а-2в интерферона (Виферона): Руководство для врачей (Под ред. Малиновской В.В, Романцова М.Г.). – М., 1997. – 75 стр. – с. 63-64
4. Малиновская В.В., Деленян Н.В. и соавт. Виферон. Руководство для врачей. – М. – 2004
5. Малиновская В.В., Учайкин В.Ф. и соавт. О применении Виферона для лечения и профилактики инфекционно-воспалительных заболеваний в педиатрической и акушерской практике. Информационное письмо. – М., 1999
6. Набиев Т.А., Давидян М.И. Виферон в комплексном лечении герпесвирусных поражений у вич – инфицированных пациентов. – Рос. журн. кожн. и венерич. Болезней. – 2006, № 2 (прил.) – с. 37 – 40
7. Пахомова Е.В., Маркина О.К. Опыт использования Виферона при герпесвирусных инфекциях у женщин: исходы беременности и родов. Герпес. – № 2 – 2008г.
8. Потекаев Н.С., Константинов А.В., Вильнер В.Л. – Опыт лечения интерфероном пузырькового и опоясывающего герпеса. Актуальные вопросы вирусных инфекций. Институт полиомиелита и вирусных энцефалитов РАМН, М. , 1965, с. 390 – 391
9. Халдин А.А., Полеско И.В. Алгоритм терапии обострений и вторичной профилактики простого герпеса вифероном. – Герпес. – №1, 2006. – с. 58-59
10.Халдин А.А., Самгин М.А. Простой герпес. Дерматологические аспекты. – М.: МЕДпресс-инорм, 2002. – 160с.
11.Халдин А.А., Самгин М.А., Баскакова Д.В., Васильев А.Н. Местная терапия простого герпеса: PRO и CONTRA. – Герпес. – № 2, 2007
12. Tareeva TG. Antipova I.I. Malinovskaya VV, Suskova VS, Abaeva ZR, Axenov AN. Immune and Interferon Status in Newborns after Viferon Treatment of Pregnant Women with Cytomegalovirus and Herpes Infection. // Russ J Immunol. – 2000. – Jul;5(2):193-202.
Загрузка …
