Перинатальная ВИЧ-инфекция в Санкт-Петербурге и современная терапия сопутствующих вирусных инфекций

По данным ЮНЭЙДС, ВОЗ, 2013, в мире насчитывается 35,3 млн. чел., живущих с ВИЧ-инфекцией, из них 2,3 млн. детей. Среди взрослых, живущих с ВИЧ, женщины составляют 16 млн. (48.5%). По данным Федерального научно-методического центра по профилактике и борьбе со СПИДом, в Российской Федерации (РФ) на 31.12.2014 г. выявлено 907 607 ВИЧ-инфицированных людей. Отмечается увеличение доли гетеросексуального пути передачи ВИЧ как в РФ — с 33,2% в 2006 г. до 40,3% в 2014 г., так и в Санкт-Петербурге (СПб) — с 7,5% в 2006 г. до 38,0% в 2014 г. [1, 2] (рис. 1).

В большей степени половой путь передачи ВИЧ отмечается у женщин. В РФ к концу 2013 г. в структуре ВИЧ-инфекции у женщин половой путь выявлен в 68,3%, в свою очередь, в СПб — 62,0%. В связи с этим в стране ежегодно растет число ВИЧ-позитивных женщин репродуктивного возраста, к концу 2014 г. их число составило более 330 тыс. (36,9%), в СПб — почти 20 тыс. (39,5%). Следовательно, возрастает количество беременностей и родов у женщин с ВИЧ-инфекцией в России (кумулятивно рождено более 120 тыс. детей), зарегистрировано 9004 ВИЧ-инфицированных ребенка. В СПб ВИЧ-инфекция обнаруживается у 0,9% беременных (в среднем 1 из 111 беременных уже является ВИЧ-инфицированной). В городе ежегодно ВИЧ-инфицированными женщинами в среднем рождается 600—700 младенцев. С 1995 по 2014 гг. в СПб рождено 7073 ребенка с перинатальным контактом по ВИЧ-инфекции (в 2012 г. — 751 чел., 2013 г. — 655 чел. и 2014 г. — 659 чел.), из них 5516 детей сняты с учета в возрасте 18—24 мес., установлен диагноз «перинатальная ВИЧ-инфекция» — у 378 пациентов

Частота перинатальной передачи ВИЧ-инфекции в РФ и СПб к концу 2013 г. кумулятивно составила 6,5%, в свою очередь, в 2013 г. — 3,3%, в СПб — кумулятивно 6,0%, в 2013 г. — 1,3% [1—5] (рис. 2).

В России за все годы наблюдения умерло 313 детей (3,5%) с ВИЧ-инфекцией на стадии СПИДа, в СПб — 13 детей (3,5%). Непосредственными причинами смерти в городе явились: пневмоцистная пневмония — 8 чел. (61,5%), генерализованная цитомегаловирусная инфекция — 4 чел. (30,8%), токсоплазмоз головного мозга — 1 чел. (7,7%) [1, 2, 5].

У ВИЧ-инфицированных детей в случае поздней диагностики заболевания или при отсутствии проведения высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ) возрастают риски развития вторичных инфекций, в том числе с развитием тяжелых осложнений и летальными исходами [1—3, 5—9]. В структуре вторичной патологии у детей часто регистрируются поражения нервной системы различной этиологии (50—90%), туберкулез (14—65%), кандидоз слизистой оболочки полости рта (28—67%), герпесвирусные инфекции (10—70%), в том числе простой герпес (3—5%) и Эпштейна-Барр вирусная инфекция (2— 5%), хронический вирусный гепатит С (5—22%) [2—4, 8, 10—14]. Частота сопутствующих заболеваний на стадии СПИДа представлена следующим образом: поражения нервной системы — 80—90%, поражения кожи различной этиологии (грибковая, вирусная, бактериальная) — 90 — 95%, пневмоцистная пневмония — 33%, респираторные вирусные инфекции дыхательных путей — 32— 40%, токсоплазмоз головного мозга — 10—50%, генерализованная цитомегаловирусная инфекция — 10—20% [2—5, 8,10—15].

С целью предотвращения быстрого прогрессирования ВИЧ-инфекции у детей необходим комплексный подход — назначение высокоактивной ВААРТ и эффективное лечение оппортунистических заболеваний современными препаратами [2—5,15—22].

Цель исследования: изучить особенности течения перинатальной ВИЧ-инфекции у детей в СПб и проанализировать эффективность лечения сопутствующих вирусных заболеваний.

Материалы и методы исследования

Исследование проводилось на базе отделения материнства и детства Санкт-Петербургского государственного бюджетного учреждения здравоохранения «Центр по профилактике и борьбе со СПИД и инфекционными заболеваниями». Распределение ВИЧ-инфицированных детей города, воспитывающихся в семьях и государственных учреждениях, представлено на рис. 3.

Под нашим наблюдением находились 338 детей с перинатальной ВИЧ-инфекцией. Возраст пациентов составилот1мес.до17лет,всреднем—8,5±0,4лет(от0до 7 лет — 243 чел., 8—14 лет — 75 чел., 15—17 лет — 20 чел.). Среди детей с ВИЧ-инфекцией распределение по полу оказалось следующим: мальчики — 181 чел. (53,6%), девочки — 157 чел. (46,4%).

Стадии ВИЧ-инфекции детям установлены согласно Российской классификации (Покровский В.И., 2001) [3, 4]. Иммунологические категории у пациентов определялись согласно классификации CDC, 1993 [3, 4, 6, 8].

По стадиям ВИЧ-инфекции дети распределились следующим образом: стадия 2А — 5 чел. (1,5%), стадия 2Б — 7 чел. (2,0%), стадия 2В — 3 чел. (0,9%), стадия 3 — 171 чел. (50,6%), стадия 4А — 103 чел. (30,5%), стадия 4Б — 42 чел. (12,4%) и стадия 4В — 7 чел. (2,1%).

Кроме того, острые и хронические вирусные заболевания изучены у 350 детей с перинатальным контактом по ВИЧ-инфекции, имеющих 2 отрицательных результата ПЦР ДНК ВИЧ на 1-м году жизни.

Вирусологическое исследование (качественная ПЦР — определение вирусной ДНК в лимфоцитах и количественная ПЦР — определение РНК вируса иммунодефицита человека в плазме) проводилось всем пациентам в динамике. Качественная ПЦР ДНК ВИЧ проводилась с использованием отечественной тест-системы «Ампли Сенс ДНК-ВИЧ-96 М» и коммерческой тест-системы фирмы «Roche» — «Amplicor HIV-1 Monitor test». Исследование включало выделение лимфоцитов и ДНК из лимфоцитов, ПЦР «Термоциклер PERKIN LMED», детекцию продуктов ПЦР ферметно-гибридизационным методом. С целью количественной ПЦР использовали систему «Abbot m 2000 rt». Этапами исследования являлись отбор плазмы, выделение РНК ВИЧ, обратная транскрипция ПЦР и детекция ПЦР-продуктов ферментно-гибридизационным методом и реал-тайм ПЦР [3, 4, 8].

В свою очередь, исследования крови методом ПЦР HCV (качественная), генотипирование HCV, ПЦР ДНК CMV выполнялись тест-системами ИнтерЛабСервис, Россия, ПЦР HCV (количественная) — тест-системами фирмы Abbott, США, и постановка методом ИФА на антитела к цитомегаловирусу проводилась с использованием диагностикумов фирмы Вектор-Бест, Россия. Статистическая обработка материалов исследования проводилась с использованием пакета прикладных программ Statistica for Windows (версия 6.0) в соответствии с общепринятыми стандартами математической статистики. Критерием статистической достоверности получаемых выводов считали общепринятую в медицине величину р < 0,05.

Результаты и их обсуждение

Из 338 обследованных ВИЧ-инфицированных детей, в 2013 г. у 32 чел. (9,5%) диагностированы вторичные инфекции, в 2014 г. — у 31 чел. (9,2%). Структура вторичных заболеваний у ВИЧ-инфицированных детей в 2014 г. претерпела изменения по сравнению с 2013. г. и представлена следующим образом (табл. 1).

В 2013 г. преобладали бактериальные инфекции (43,7%) за счет туберкулеза легких (25,0%), в 2014 г. увеличилась доля герпесвирусных инфекций, что привело к превалированию вирусных инфекций (45,1%). В 2014 г. возросла доля грибковых инфекций (29,0%) за счет выявления кандидоза слизистой оболочки полости рта у ВИЧ-инфицированных детей.

По клиническим, иммунологическим и вирусологическим показаниям ВААРТ была назначена 313 чел. (92,6%). На первом году жизни ВААРТ начали получать 110 чел. (35,1%), в возрасте 1—3 лет — 173 чел. (55,3%), старше 3 лет — 30 чел. (9,6 %). ВААРТ назначали в соответствии с протоколом «Диагностика ВИЧ-инфекции и применение антиретровирусных препаратов у детей», Национальные клинические рекомендации, МЗ РФ, 2014 [25]. Схемы ВААРТ представлены в табл. 2.

Среди 350 детей с перинатальным контактом по ВИЧ-инфекции повторные эпизоды ОРВИ на 1-м году жизни зарегистрированы в 14,0% случаев. В свою очередь, у детей с ВИЧ-инфекцией, в этом же возрасте ОРВИ встречались в 19,8% (p > 0,05). ВЦМВИ диагностирована на 1-м году жизни у 6,0% детей с перинатальным контактом по ВИЧ-инфекции и у 12,5% детей с перинатальной ВИЧ-инфекцией (р < 0,05). С целью верификации ОРВИ использован иммунофлюоресцентный экспресс-метод диагностики — выявление антигена вируса в мазках-отпечатках из носоглотки. Этиология установлена у 86,3% больных (рис. 4).

Лабораторное подтверждение ВЦМВИ заключалось в положительном результате ПЦР ДНК CMV в крови, а также положительных титров IgM и IgG к данному вирусу в динамике исследования.

У 51 чел. (22 чел. с В-23 и 29 чел. с R-75) первого года жизни при средней степени тяжести ОРВИ проводили комплексную этиопатогенетическую и симптоматическую терапию. У 32 детей в возрасте от 14 дней до 6 мес. (15 чел. с В-23 и 17 чел. с R-75) проведено комплексное лечение ВЦМВИ различных степеней тяжести. Комплексная терапия сопутствующих вирусных инфекций (ОРВИ и ВЦМВИ) проводилась в соответствии с Национальными клиническими рекомендациями по диагностике и лечению ВИЧ-инфекции у детей и подростков (Национальная ассоциация вирусологов, М., 2013) [26]. В качестве противовирусного средства использовали препарат человеческого рекомбинантного интерферона альфа-2b в виде ректальных суппозиториев — ВИФЕРОН® (VIFERОN®, фирма-производитель ООО «Ферон», Россия).

Для лечения ОРВИ ВИФЕРОН® назначали в возрастной дозировке 2 раза в день в течение 5 сут. Контрольную группу составили 50 детей первого года жизни с перинатальным контактом по ВИЧ-инфекции, получившие патогенетическое и симптоматическое лечение ОРВИ.

Длительность клинических симптомов и вирусологической активности в различных исследуемых группах при ОРВИ представлена в таблице 3.

Анализ эффективности лечения ОРВИ показал, что у детей с В-23 лихорадка была купирована на 3-е сут. лечения, синдром интоксикации сохранялся до 4-х сут., отсутствие катаральных симптомов отмечалось на 6-е сут. терапии и маркеры респираторных вирусов выявлялись в назальных секретах методом ПЦР ДНК/РНК до 7-х сут. Аналогичная картина наблюдалась у детей с R-75, в связи с чем не отмечалось достоверных различий в динамике купирования симптомов ОРВИ, p > 0,05.

В свою очередь, в контрольной группе детей с ОРВИ лихорадка была купирована на 6-е сут., синдром интоксикации сохранялся до 7-х сут, отсутствие катаральных симптомов отмечалось на 8-е сут терапии, и антигены респираторных вирусов продолжали выявляться в назальных секретах методом ПЦР ДНК/РНК до 14-х сут лечения. Полученные в контрольной группе результаты достоверно отличались от групп детей с B-23 и R-75, р < 0,05.

Этиотропное лечение пациентов с тяжелой степенью тяжести ВЦМВИ (5 чел.) проводилось комбинацией антицитомегаловирусного иммуноглобулина (Цитотект) из расчета 2 мл/кг каждые 2 сут в течение 5 сут и препарата ВИФЕРОН® 150 000 МЕ по схеме: первые 5 сут ежедневно через 12 час., в последующие 3 нед. — 3 раза в неделю через день. У детей при легкой и среднетяжелой степени тяжести ВЦМВИ (27 чел.) проведена монотерапия препаратом ВИФЕРОН® 150 000 МЕ по выше представленной схеме.

У всех 32 детей с ВЦМВИ в результате проведенного лечения отмечалась положительная клинико-лабораторная динамика: купирование синдрома цитолиза гепатоцитов (уровень АЛТ 24,5 ± 4,6 ммоль/л), клиническое и рентгенологическое разрешение пневмонии, улучшение неврологической симптоматики, а также исчезновение проявлений менингоэнцефалита, нормализация в крови гемоглобина (120,3 ± 6,5 г/л) и тромбоцитов (209,6 ± ± 11,3 х 109/л). В крови через 1 мес. и 3 мес. от начала лечения ДНК CMV не определялась.

Нежелательных явлений при применении препарата ВИФЕРОН®, суппозитории ректальные, как при терапии больных ОРВИ, так и при лечении ВЦМВИ не отмечалось.

Заключение

Таким образом, в настоящее время в связи с увеличением доли гетеросексуального пути передачи ВИЧ ежегодно возрастает число ВИЧ-инфицированных женщин, а также число беременностей и родов, как в РФ, так и в СПб. Благодаря комплексу профилактических мероприятий удалось значительно снизить процент передачи ВИЧ от матери ребенку, как в СПб, так и в РФ, соответственно до 3,3% и 1,3%. В настоящее время абсолютное большинство детей с перинатальной ВИЧ-инфекцией (более 80%) воспитываются в семьях и получают ВААРТ (92,6%), что обуславливает существенное снижение частоты регистрации у них оппортунистических инфекций (2013—2014 гг. — 9,5%). В структуре вторичной патологии лидирующие позиции занимают острые респираторные вирусные инфекции и герпесвирусные инфекции (39,8%). Комплексная современная терапия (этиопатогенетическая, симптоматическая) сопутствующих вирусных инфекций у детей с В-23 и R-75 с использованием человеческого рекомбинантного интерферона альфа-2b (ВИФЕРОН®, суппозитории ректальные) позволяет добиться быстрого клинико-лабораторного выздоровления от ОРВИ к 6-м сут. заболевания. Включение препарата ВИФЕРОН® в стандарт лечения врожденной цитомегаловирусной инфекции у детей первого года жизни с В-23 и R-75 является эффективным и безопасным при различных степенях тяжести данной патологии.