Проф. Халдин А. А., Чистик О.В., Игнатьев Д. В.
Московская медицинская академия им. И.М.Сеченова
Самарский медицинский институт (РЕАВИЗ).
Введение
До сих пор простой герпес представляет собой серьезную медико-социальную проблему. Это обусловлено его распространенностью в популяции, склонностью к рецидивирующему течению, возможностью тяжёлых осложнений. По данным ВОЗ, около 70% населения нашей планеты инфицировано вирусом простого герпеса (ВПГ) и примерно у 10 — 20% инфицированных имеются те или иные клинические проявления герпетической инфекции.
Этиология и патогенез
ВПГ — наиболее типичный представитель семейства герпесвирусов, его размер — 150 — 300 нм. Вирион, кроме ДНК, состоит из икосаэндрического капсида и внешней оболочки, содержащий липиды. Вирус размножается внутриклеточно (в ядре и цитоплазме). Длительность цикла репродукции вируса около 10 часов. При остром инфекционном процессе из разрушающихся клеток высвобождаются дочерние вирионы. ВПГ-инфекция может быть причиной спонтанных абортов, гибели плода и врожденных уродств.
Различные штаммы ВПГ неоднородны по антигенным свойствам. При изучении большого количества штаммов были выделены 2 основные группы – типы ВПГ-1 и ВПГ-2. Они имеют общий группоспецифический нуклеокапсидный антиген, но отличаются типоспецифическими антигенами, которые связаны как с нуклеокапсидом, так и с липопротеиновой оболочкой. Поэтому они немного различаются по вирулентности и патогенности, но имеют общий цитопатический эффект в результате размножения вируса в клетке, в связи с чем морфологически и клинически они неразличимы.
Надо отметить, что источником инфекции могут быть не только больные герпесом, но и вирусоносители, не имеющие симптомов герпеса.
Проникнув в организм, вирус герпеса лимфогенным, гематогенным или неврогенным путем достигает определенного регионарного чувствительного ганглия (спинального или черепного), где постоянно персистирует. Латентное состояние вируса основано на биологическом равновесии между микро- и макроорганизмами. Под воздействием разнообразных провоцирующих факторов (психоэмоциональное возбуждение, интоксикация, перегревание и др.) возникает редицив болезни, обусловленный реактивацией латентного ВПГ, что приводит к формированию рецидивирующего заболевания.
Многочисленные исследования показывают, что 65-90% взрослого и детского населения земного шара являются вирусоносителями, однако не у всех из них имеются клинические проявления инфекции. Обычно ребёнок трансплацентарно получает от матери антитела к ВПГ, их титр значительно снижается к концу первого года жизни, а к третьему году они полностью выводятся из организма, что приводит к первичному инфицированию вирусом при контакте с ним. У 80-90% людей данное заражение протекает бессимптомно, но в ряде случаев развивается первичный герпес – остро возникающее заболевание при первом контакте человека с ВПГ на фоне отсутствия специфических антител к данному вирусу. Редко он развивается у взрослых. После исчезновения клинических проявлений первичного герпеса или после бессимптомного течения инфекция переходит в латентную форму, когда вирус находится в неактивном состоянии в нервных ганглиях. В это время начинается выработка антител к ВПГ, несмотря на наличие которых, под воздействием факторов, снижающих иммунитет возникают рецидивы заболевания с различными интервалами от нескольких дней до нескольких месяцев и даже лет. Таким образом, частота и продолжительность рецидивов простого герпеса зависит от состояния иммунитета пациента. Диапазон клинических проявлений заболевания — от вирусоносительства до генерализованных форм — определяется как биологическими свойствами возбудителя, так и реактивностью хозяина.
Отмечено, что частые рецидивы развиваются у людей с низкой интерферонсинтезирующей способностью лейкоцитов. Важным моментом в борьбе с вирусом простого герпеса является стимуляция цитотоксической активности естественных киллеров под влиянием альфа-интерферона, так как основная функция этих клеток направлена на подавление активации вируса за счёт лизиса инфицированных клеток.
Содержание интерферона в сыворотки крови больных простым герпесом, а также способность к продукции лейкоцитами альфа-интерферона снижена. Также имеется снижение продукции и гамма-интерферона лимфоцитами.
Отмечена взаимосвязь между состоянием интерфероновго статуса и клиническим течением заболевания, которая заключается в нарастании частоты рецидивов в зависимости от степени выраженности снижение синтеза альфа и гамма-интерферона, а также цитотоксичности естественных киллеров.
У большинства людей иммунные механизмы, в основном клеточные, поддерживают латенцию ВПГ. Но у части инфицированных противовирусная резистентность оказывается несостоятельной и возникают рецидивы. Существуют две гипотезы, которые допускают развитие рецидивов на основе как статического, так и динамического состояния вируса. Согласно первой гипотезе, вирус находится в клетках паравертебрального сенсорного ганглия в интегрированном или свободном непродуктивном состоянии. Под влиянием «пускового фактора» вирус, активируясь, перемещается из ганглия по аксону периферического нерва в эпителиальные клетки, где реплицируется. Предполагается, что этому способствуют восприимчивость клеток и ослабление иммунного контроля.
Согласно гипотезе динамического состояния, репликация и выброс из ганглия небольших количеств вируса происходят постоянно. Достигая по нерву кожи, ВПГ вызывает микрофокусы инфекции, которые сдерживаются механизмами защиты, что предупреждает рецидивы или ослабляет их проявления. На развитие рецидивов влияет также состояние местного иммунитета. Его угнетение создает условия для репликации достигшего кожи вируса.
Клиническая картина
Заболевания, обусловленные ВПГ, отличаются большим клиническим разнообразием локализации, тяжести течения, особенностями клинических проявлений.
Первичный герпес обычно возникает после первого контакта с ВПГ. Чаще он наблюдается в детском возрасте на фоне сниженного иммунного статуса, в частности при отсутствии или низком содержании специфических гуморальных антител. Его отличает высокая интенсивность клинических симптомов. Инкубационный период продолжается несколько дней.
Первичный герпес у новорожденных вследствие гематогенной диссеминации приобретает системный характер, поражая ЦНС и внутренние органы. Для заболевания характерно герпетическое поражение полости рта, глаз, печени, бронхов, легких, мозга. Обычно заболевание возникает остро в первые дни после рождения и проявляется анорексией, диспепсическими расстройствами, судорогами, септическим состоянием, отмечаются температура тела (39 — 40? С), диссеминированная герпетическая сыпь на коже и слизистых; нередки летальные исходы в первые 2 нед болезни.
У детей, перенесших генерализованный герпес, наблюдаются нервно-психические осложнения.
Герпетиформная экзема Капоши — еще одна тяжелая разновидность герпеса. Встречается преимущественно у детей. Возникает обычно у больных атопическим дерматитом, экземой, другими дерматозами, при которых имеются повреждения кожи. Источником заболевания могут быть больные герпесом в стадии обострения. У взрослых заболевание может быть связано с рецидивом герпеса губ или другой клинической формы. Герпетиформную экзему Капоши характеризуют внезапное начало (озноб, недомогание, температура тела до 39 — 40? С в течение 1 — 1,5 нед), обильная везикулезная сыпь на обширных участках кожного покрова, болезненный регионарный лимфаденит.
Высыпания появляются приступообразно в течение 2 — 3 нед с интервалами в несколько дней. Нередко одновременно с поражениями кожи в инфекционный процесс вовлекаются слизистые оболочки полости рта, глотки, трахеи, глаз. Сгруппированные и диссеминированные везикулы вскоре превращаются в пустулы. В центре элементов сыпи часто имеются пупковидные западения. После отторжения корок на везикулопустулах остается вторичная эритема. Субъективно сыпь сопровождается зудом, жжением, болезненностью кожи. Нередки регионарные лимфадениты. Больные подлежат госпитализации в инфекционную больницу или боксы клинической больницы.
При тяжелых формах в патологический процесс могут вовлекаться нервная система, глаза и внутренние органы. Рецидивы герпетиформной экземы Капоши редки, отличаются меньшей продолжительностью и ослабленными клиническими проявлениями.
У взрослых чаще всего встречается типичная форма рецидивирующего герпеса (герпес лица, гениталий, ягодиц, кистей). Независимо от локализации заболевание начинается с «предвестников рецидива» — субъективных ощущений в виде зуда, жжения, реже боли на коже или слизистой оболочке в местах появления высыпаний. Обычно временной интервал между появлением «предвестников» и формированием очага поражения составляет около суток. Данные ощущения обычно невыраженны, однако большинство пациентов обращают на них внимание, особенно при частом рецидивировании простого герпеса. Далее появляется эритематозное пятно различного размера и выраженности гиперемии. Обычно эритема сопровождается умеренной отёчностью. Вскоре на эритематозно-отёчном фоне возникают небольшие округлые везикулы полушаровидной формы величиной не более мелкой горошины, склонные к группировки. Вначале содержимое пузырьков прозрачное, но через 2-3 дня оно становится мутным. Через 2-5 дней пузырьки вскрываются с образованием эрозий, которые покрываются тонкими серозными корочками, возможно также ссыхание невскрывшихся везикул в корочки. Через 7-9 дней корочки отторгаются, оставляя после себя розоватые или пигментированные пятна, окончательно разрешающиеся через 1-2 недели. Таким образом можно выделить 4 последовательные стадии: 1) эритематозная, 2)везикулёзная, 3) корковая, 4) стадия клинического выздоровления. Общая продолжительность заболевания составляет в среднем 1-2 недели.
При присоединении вторичной микрофлоры или при использовании раздражающих средств возможно образование единичных поверхностных рубчиков после разрешения высыпаний.
Возможно появление неврологической симптоматики на фоне клинической картины простого герпеса. Чаще всего это можно наблюдать при локализации высыпаний на коже пальцев кисте и ладони, бёдер, ягодиц, лица, реже при поражении гениталий. Такую форму называют зостериоформный простой герпес.
У женщин рецидивы простого герпеса могут иметь чёткую связь с менструльным циклом (менструальный герпес)
При тяжёлом течении возможно образование язвенных и язвенно-некротические поражений, которые затем покрываются плотными корками. Подобные высыпания разрешаются в сроки от 1 до 1,5 мес.
При буллёзной форме пузырьки обычно не превышающие размеров горошины, становятся много больше и достигают величины сливы.
Наиболее тяжёлая форма заболевания – гангренозная. Она наблюдается у ослабленных и пожилых больных с такими сопутствующими заболеваниями как сахарный диабет, язвенная болезнь желудка и др. При этом отмечается появление везикул с геморрагическим содержимым и развитием долго незаживающих глубоких гангренозных язв, оставляющих после себя рубцы.
При абортивной форме болезнь протекает без образования пузырьков, и ограничиваться лишь появлением быстро исчезающих гиперемии и отёчности, а иногда мелких папул на их фоне. Субъективные ощущения при данной форме минимальны или отсутствуют. Длительность заболевания не более нескольких дней.
Генерализованная форма опоясывающего герпеса обычно наблюдается у лиц с тяжёлыми сопутствующими заболеваниями: лимфомой, лимфолейкозом, злокачественными опухолями внутренних органов, а также у пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию: цитостатики, кортикостероиды, рентгенотерапию и др. В этом случае, помимо основного очага поражения, отмечается появление распространённых пузырьковых элементов, иногда напоминающие сыпь при ветряной оспы. В процесс могут вовлекаться мозговые оболочки и лёгкие, что нередко приводит к летальному исходу.
Поражение ЦНС в виде энцефалита, менингита, энцефаломиелита и других проявлений может отмечаться и при типичной форме опоясывающего герпеса, особенно при локализации процесса на коже головы. При этом наряду с головной болью, тошнотой, рвотой, положительным симптомом Кернига-Брудзинского отмечается рассеянная микроорганическая симптоматика.
Парезы, параличи, двигательные расстройства наблюдаются при опоясывающем герпесе довольно редко, однако их возникновение возможно, например, при расположении сыпи на конечностях.
При поражении клеток коленчатого ганглия развивается триада Хунта: парез лицевого нерва, боли в ухе и пузырьковые высыпания только в аурикулярной области (по ходу поражённого нерва).
При поражении узлов блуждающего и языкоглоточного нервов наблюдается односторонние герпетические высыпания слизистой оболочке твёрдого и мягкого неба, зева, задней трети языка и глотки. Покрышки пузырьков быстро лопаются с образованием мелких болезненных эрозий с фестончатыми краями. Нередко наблюдается конъюктивит, реже – менингиальные явления.
Диагностика простого герпеса
Диагноз простого герпеса, прежде всего его генитальной формы, в большинстве случаев основывается на клинической картине. Сложности возникают при атипичных проявлениях герпеса. При этом важно тщательно собрать анамнез, обращая внимание на рецидивы, сопровождающиеся зудом, жжением, неэффективность антибиотикотерапии. Кроме того, у больного могут быть склонность к простудным заболеваниям, общая слабость, недомогания, субфебрильная температура, депрессивное состояние. Для рецидивирующего герпеса характерны волнообразное течение болезни — смена рецидивов ремиссиями. У женщин рецидивы герпеса могут быть связаны с определенными фазами менструального цикла.
Возникновение эрозий и язв на половых органах симулирует сифилитические поражения. Наиболее выражено это сходство при присоединении вторичной микробной инфекции, а также при нерациональной терапии.
Постановка диагноза генитального герпеса осложняется тем, что ВПГ нередко ассоциируется с некоторыми резидентными микроорганизмами аутофлоры: хламидиями, стрепто- и стафилококками, гарднереллой и другими, что может определять возникновение смешанных инфекций. Кроме того, поскольку герпес может передаваться половым путем, необходимо обследование пациента для исключения других заболеваний, передающихся половым путем, в том числе сифилиса и СПИДа.
В сложных случаях, когда клинических данных недостаточно, возможна лабораторная диагностика. Существует ряд специфических лабораторных исследований для распознавания ВПГ-инфекции: выделение ВПГ в культуре клеток, включая типирование ВПГ-I и ВПГ-II, тесты для определения антигена или ДНК ВПГ при помощи полимеразной цепной реакции; серологические тесты — реакция связывания комплемента, ИФА, непрямая реакция иммунофлюоресценции, реакция обратной пассивной гемагглютинации, белок-специфичные иммунные тесты (иммуноблоттинг), цитологическое исследование (выявление в соскобе из очага поражения многоядерных гигантских клеток).
Лечение простого герпеса
Лечение простого герпеса комплексное, направлено как на угнетение репликации ВПГ, так и на повышение иммунореактивности организма с учётом стадии заболевания, частоты рецедивов.
Наиболее эффективны препараты специфического противовирусного действия: ацикловир – по 200 mg * 5 раз в день 5-10 дней; фамцикловир 250 mg * 3 раза в сутки 5-10 дней; валацикловир 500 mg * 2 раза в сутки 5-10 дней. Лучший эффект достигается при начале приёма препарата уже во время «предвестников рецидива», так как данные лекарственные средства действуют на ВПГ только во время его репликации. В тяжёлых случаях необходимо парентеральное введение препаратов (ацикловир в/в кап. 5 mg/кг каждые 8 часов). Проведение иммунокоррекции возможно только под контролем иммунного статуса больного, под наблюдением врача-иммунолога в межрецидивный период. Перспективным является применение виферона в виде ректальных свечей – по 1 свече 3 млн ЕД в день в течение 16 дней.
Местная терапия
Наиболее эффективными средствами для местной терапии оказались рекомбинантные альфа-2-итерферон. Это не удивительно, так как именно альфа-интерферон играют наиболее важную роль при санации острой вирусной инфекции, которой собственно и является рецидив простого герпеса. Особенно хочется выделить новую лекарственную форму для местной терапии простого герпеса — гель ВИФЕРОН.
Основной компонент геля ВИФЕРОН — человеческий рекомбинантный интерферон альфа-2 обладает выраженным противовирусным действием. Природный антиоксидант — витамин Е и его синергисты — бензойная и лимонная кислоты, метионин — способствуют стабилизации клеточных мембран, обладают ранозаживляющим действием. Гелевая основа обеспечивает пролонгацию воздействия препарата, а вспомогательные вещества — стабильность специфической активности и надлежащую микробиологическую чистоту препарата.
Местное использование препарата ВИФЕРОНА в форме геля в терапии заболеваний, вызванных вирусами герпеса, патогенетически обосновано. Таким обоснованием служат проведенные исследования по состоянию местного иммунитета в локусах традиционных высыпаний, а также изучение биологии вируса при формировании пузырьковых элементов. Так, в ряде работ было показано, что на ряду с системным иммунодефицитом, лежащим в основе реактивации вируса простого герпеса, наблюдается снижение местной резистентности кожи и слизистых, материальным субстратом которого, главным образом, являются В- и Т- лимфоциты: макрофаги, нейтрофильные лейкоциты и кератиноциты. Изучение механизмов персистенции и репликации герпес-вирусной инфекции показали, что, возможно, полный цикл репродукции вируса простого герпеса и выход полноценных вирионов происходит именно в эпителиальных клетках, т.е. в процессе формирования везикул, когда возбудитель проявляет свое цитопатическое действие. Также в ряде работ при электронной микроскопии гистологических биоптатов кожи были получены данные о наличии возбудителя в виде провируса в местах традиционных клинических проявлений в период ремиссии заболевания. С одной стороны, этот факт свидетельствует в пользу динамической теории развития рецидива простого герпеса, а с другой, полностью обосновывает необходимость включения местных противовирусных средств в комплексную терапию обострений герпетического процесса.
По рекомендациям «Российского Герпес-Форума», назначение местных противовирусных средств целесообразно в качестве дополнительного компонента к системной противовирусной терапии, начиная с момента появления предвестников рецидива. Монотерапия наружными средствами целесообразна при обращении пациента на высоте обострения, с целью сокращения длительности кожных проявлений вирусного процесса.
Целесообразность проведения местной противовирусной терапии также подтверждается данными последних исследований. Было обнаружено, что созревание вирионов происходит и в кожном покрове. Таким образом, помимо системной терапии, для получения хорошего эффекта желательно использовать и местные лекарственные средства, в частности геля ВИФЕРОН.
Существуют данные об исследованиях клинической эффективности геля ВИФЕРОН, проведенных на кафедре кожных и венерических болезней лечебного факультета проф. Халдиным А.А. и доц. Самгиным М.А. Под наблюдением находилось 60 пациентов (из них 34 женщины и 26 мужчин) с лабиальной (30 человек), генитальной (25 человек) и глютеальной (5 человек) локализацией простого герпеса. Длительность заболевания колебалась от 1 года до 6 лет, а частота рецидивов продолжительностью от 7 до 20 дней составляла в среднем 4 -6 раз в год.
Сроки назначения лечения зависели от момента обращения больного, но всегда приходились на 2 – 4-ый день развития клинической симптоматики. Гель назначался 4 раза в день на пораженные участки кожи или видимые слизистые.
В результате наблюдения отмечена крайне выраженная динамика стихания субъективной местной симптоматики, которая полностью купировалась к концу первых суток лечения. Сроки же регресса кожных высыпаний были сравнимы с таковыми при лечении мазью ВИФЕРОН и составляли в среднем 3 – 4 дня. Однако необходимо отметить, что несколько человек, которые до этого применяли мазь, отметили более быстрое исчезновение сыпи при использовании геля. Лечение все больные переносили хорошо и каких-либо кожных реакций не наблюдалось. Как заметили исследователи, немаловажным аспектом местного применения интерферонов является и то, что к ним не развивается резистентности. Это, в частности, подтверждается и нашим наблюдением больных, которые в течение долгого времени использовали «Виферон» для купирования очередных обострений простого герпеса с неизменно хорошим результатом.
Отдельно хочется обратить внимание на возможность использования геля ВИФЕРОН как средства профилактики простого герпеса при половых контактах. Форма препарата в виде геля позволяет без труда наносить его на слизистые оболочки половых органов, что даёт возможность при профилактическом применении геля ВИФЕРОН свести риск заражения ВПГ или рецидива простого герпеса при половом контакте к минимуму.
Таким образом, гель ВИФЕРОН – эффективное средство как для лечения, так и для профилактики простого герпеса. Простота в применение, хорошая переносимость, сокращение длительности обострения простого герпеса, отсутствие развития резистентности у ВПГ к препарату, а главное — высокая эффективность геля ВИФЕРОН выделяют этот препарат из группы средств для местной терапии простого герпеса.
Список литературы:
1. Иванов О.Л., Халдин А.А., Самгин М.А. Рациональный выбор терапии простого герпеса. Учебное пособие. //М., 2002
2. Козлова В.И., Кузнецов В.П.,, Пухнер А.Ф. – Терапевтическая активность человеческого лейкоцитарного интерферона при лечении вирусных заболеваний гениталий. Акушерство и гинекология, № 10, 1972, с. 40 – 41
3. Баринский И.Ф., Шубладзе А. К., Каспаров А. А., Гребенюк В. Н. М.: Медицина. 1986, 269 с.
4. Курбатова Г.П., Иванова В.В., Родионова А.В. Препараты интерферона в терапии острых респираторно-вирусных и перинатальных инфекций у детей. – Экспериментально-клинические исследования применения рекомбинантного а-2в интерферона (Виферона): Руководство для врачей (Под ред. Малиновской В.В, Романцова М.Г.). – М., 1997. – 75 стр. – с. 63-64
5. Малиновская В.В., Деленян Н.В. и соавт. Виферон. Руководство для врачей. – М. — 2004
6. Малиновская В.В., Учайкин В.Ф. и соавт. О применении Виферона для лечения и профилактики инфекционно-воспалительных заболеваний в педиатрической и акушерской практике. Информационное письмо. – М., 1999
7. Масюкова С. А., Резайкина А. В., Гребенюк В. Н., Федоров С. М., Мхитарьян А. Г., Колиева М. Х. Иммунотерапия рецидивирующего простого герпеса. Заболевания, передаваемые половым путем. Информац. аналитич. бюллетень. Ассоциация Санам 1995, 3, 27-30.
8. Набиев Т.А., Давидян М.И. Виферон в комплексном лечении герпесвирусных поражений у вич — инфицированных пациентов. — Рос. журн. кожн. и венерич. Болезней. — 2006, № 2 (прил.) — с. 37 – 40
9. Пахомова Е.В., Маркина О.К. Опыт использования Виферона при герпесвирусных инфекциях у женщин: исходы беременности и родов. Герпес. — № 2 – 2008г.
10. Потекаев Н.С., Константинов А.В., Вильнер В.Л. – Опыт лечения интерфероном пузырькового и опоясывающего герпеса. Актуальные вопросы вирусных инфекций. Институт полиомиелита и вирусных энцефалитов РАМН, М. , 1965, с. 390 – 391
11. Халдин А.А., Полеско И.В. Алгоритм терапии обострений и вторичной профилактики простого герпеса вифероном. – Герпес. — №1, 2006. – с. 58-59
12. Халдин А.А., Самгин М.А. Простой герпес. Дерматологические аспекты. – М.: МЕДпресс-инорм, 2002. – 160с.
13. Халдин А.А., Самгин М.А., Баскакова Д.В., Васильев А.Н. Местная терапия простого герпеса: PRO и CONTRA. – Герпес. — № 2, 2007
14. Minde CA. Genital Herpes. A guide to pharmacological therapy. Drugs 1994;47(2):297-304.
15. Tareeva TG, Antipova II, Malinovskaya VV, Suskova VS, Abaeva ZR, Axenov AN. Immune and Interferon Status in Newborns after Viferon Treatment of Pregnant Women with Cytomegalovirus and Herpes Infection. // Russ J Immunol. – 2000. — Jul;5(2):193-202.
16. Whatley JD, Thin RN. Episodic acyclovir therapy to abort recurrent attacks of genital herpes simplex infection. J Antimicrobial Chemotherapy 1991;27:677-81.
