С. И. Барденикова, кандидат медицинских наук О. В. Зайцева, доктор медицинских наук. профессор С. Ю. Снитко О. Б. Довгун, кандидат медицинских наук В. В. Малиновская, доктор биологических наук, профессор В. В. Парфенов, кандидат медицинских наук
Восприимчивость к острым респираторным вирусным инфекциям в детском возрасте высока, что связано как с возрастными особенностями иммунитета («поздний старт», незрелость, отсутствие предшествующего иммунологического опыта), кратковременностью противовирусного иммунитета, так и с разнообразием и высокой контагиозностью респираторных патогенов [1]. Частой заболеваемости острыми респираторными инфекциями (ОРИ) в детстве способствуют рано формирующиеся хронические инфекционные очаги в носоглотке ребенка, хроническая соматическая патология, аллергические заболевания, сопровождающиеся иммунопатологическими сдвигами в системе защиты, а также агрессивное влияние на слизистую дыхательных путей техногенных факторов, вызывающих стойкие или преходящие нарушения в иммунитете. В этой связи у многих детей заболеваемость ОРИ значительно выше, чем у сверстников, причем они болеют не только часто, но и тяжело, длительно, с осложнениями и обострениями хронических заболеваний.
Группа часто и длительно болеющих детей весьма неоднородна. Важным аспектом проблемы часто болеющих детей является видимая взаимосвязь острых респираторных заболеваний с аллергопатологией органов дыхания.
Показан значительный удельный вес среди детей с частой заболеваемостью пациентов с аллергическим ринитом и бронхиальной астмой [1], заболеваемость острыми респираторными инфекциями которых рецидивирует и регистрируется более 6–8 раз в течение года [1–3]. К сожалению, до настоящего времени существует гиподиагностика аллергических болезней [4] и в первую очередь аллергического ринита у детей с рекуррентными (повторными) заболеваниями.
Аллергический ринит нередко верифицируется как диагноз уже у детей двухлетнего возраста. При аллергическом рините частая повторная заболеваемость ОРИ во многом обусловлена особенностями иммунного реагирования у детей «аллергиков», снижением барьерной функции слизистой оболочки дыхательных путей, что облегчает фиксацию и проникновение вирусов и поллютантов. Одновременно повторные ОРИ сами создают условия для запуска аллергических реакций (прежде всего у лиц с наследственной предрасположенностью), способствуют раннему формированию бронхиальной астмы и аллергического ринита, провоцируют обострения и более тяжелое торпидное течение [2]. Представляет интерес и влияние на состояние местного иммунитета при ОРИ часто применяемых для купирования аллергического воспаления назальных ингаляционных кортикостероидов.
Однако в настоящее время влияние респираторной инфекции на течение аллергических заболеваний дыхательных путей находится в центре внимания аллергологов, а обратное воздействие аллергического воспаления на течение ОРИ — изучено в гораздо меньшей степени.
При частых ОРИ не происходит быстрого восстановления иммунитета [5, 6]. Нередко у часто и длительно болеющих детей наблюдается продолжительная персистенция типичных респираторных вирусов и вирусов оппортунистических инфекций (вирус Эпштейна–Барр, цитомегаловирус, вирус простого герпеса) в клетках иммунной системы, которые оказывают супрессирующее влияние на систему противовирусной защиты. Изменения в иммунном статусе, по данным разных авторов [1, 7, 8], имеют от 15% до 39% часто болеющих детей, у них выявляется картина напряженности процессов иммунного реагирования, недостаточность резервных возможностей. Изучение у них интерферонового статуса констатирует частые нарушения в системе интерферона, однако грубых дефектов не обнаруживается. Дисбаланс в работе системы интерферонов способствует высокой восприимчивости к вирусам респираторных инфекций, генерализации воспалительного процесса, тяжелому течению, задерживается элиминация вирусов, развиваются бактериальные осложнения ввиду активации оппортунистической микробной флоры ротоносоглотки ребенка. Повторные и затяжные ОРИ повышают риск формирования хронических очагов инфекции ЛОР-органов (хронические тонзиллит, отит, синусит, аденоидит). Поэтому частые ОРИ являются маркером снижения иммунной резистентности.
В защите от респираторных инфекций система интерферонов играет огромную роль. При контакте с вирусами происходит немедленная активация продукции интерферонов и провоспалительных цитокинов, которые инициируют последующее включение в работу механизмов адаптивного иммунитета. Врожденный иммунитет не обладает специфичностью и способен мгновенно включать механизмы уничтожения внедрившегося патогена. Дефекты системы интерферона снижают эффективность противовирусной защиты. Сами респираторные вирусы могут негативно влиять на систему интерферона, «способствовать ее дефектному функционированию»: ускользать от ее воздействия, ингибировать, нарушать или истощать его продукцию. Сегодня достаточно хорошо изучено и описано разнообразное патологическое влияние вирусов респираторных инфекций на систему интерферонов [9, 10]. Известно, что все респираторные вирусы нарушают способность к продукции интерферонов, многие из них влияют на работу сигнальных путей, нарушают экспрессию генов интерферона в эпителиальных клетках, блокируют фосфорилирование транскрипционных факторов, активацию Тoll-рецепторов и так далее.
В специализированном отделении (№ 23) Детской клинической больницы св. Владимира города Москвы обследуются и лечатся дети с аллергическими заболеваниями. Диагноз «аллергический ринит» является основным (единственным) аллергическим диагнозом у ребенка или чаще сопутствует диагнозу «бронхиальная астма» (табл.). Причем аллергический ринит может иметь круглогодичные или только сезонные обострения (поллиноз) в зависимости от спектра сенсибилизации пациента. Данные статистики ежегодных отчетов отделения (2010–2014 гг.) свидетельствуют о высокой частоте регистрации аллергического ринита у детей с аллергическими заболеваниями — от 62% до 88% (рис. 1).
Аллергический ринит является одним из заболеваний группы «атопического марша» (рис. 2). Атопический дерматит, бронхиальная астма и аллергический ринит являются естественной эволюцией аллергического процесса, а пищевая сенсибилизация в раннем возрасте провоцирует впоследствии развитие гиперреактивности дыхательных путей. Так «стартует и шагает» по жизни атопическая патология у ребенка с отягощением аллергологической наследственности.
Рис. 2 наглядно демонстрирует частоту атопических заболеваний (атопического дерматита, бронхиальной астмы и аллергического ринита) среди аллергических заболеваний в детском возрасте и относительную тенденцию к увеличению их сочетанного течения, что, несомненно, утяжеляет общую клиническую картину болезни у конкретного пациента и затрудняет достижение контроля. Обострение одного атопического заболевания у больного может вызвать обострение другого, поскольку у больных с аллергией постоянно присутствует минимальный уровень аллергического воспаления, не затухающий полностью даже в период ремиссии. Понятие «минимальное персистирующее воспаление» является ключевым в аллергологии [2, 8]. Различные респираторные вирусы, вызывающие острое заболевание у атопика, обладая индуцирующей активностью, усиливают выброс медиаторов воспаления и провоцируют обострение системного аллергического воспаления. При вирусной инфекции у детей с аллергопатологией симптомы аллергических заболеваний обостряются, а иногда маскируют дебют аллергии. Таким образом, проблема частых, реккурентных острых респираторных инфекций чрезвычайно актуальна у детей с аллергией.
Доказано регулирующее влияние системы интерферона на воспалительные и иммунные реакции и на аллергическое воспаление в частности [6]. Так, интерферон-гамма (ИФН- γ), оказывая провоспалительное действие при инфекционном процессе, активирует макрофаги, стимулирует фагоцитоз, способствует адгезии гранулоцитов к эндотелиальным клеткам, в то же время способен тормозить аллергический ответ, оказывая угнетающее действие на продукцию IgE. При недостаточной продукции ИФН-γ происходит поляризация иммунного ответа в направлении Th-2, что при антигенном воздействии может приводить к гиперпродукции IgE и одновременно снижению противовирусной и противомикробной защиты. Заметим, что у атопиков ингибирующий эффект интерферона на синтез IgE может быть недостаточным, что определяет тяжесть аллергопатологии [6, 9]. Известно, что обострения аллергического ринита возникают не только под воздействием нагрузки причиннозначимыми аллергенами, но и на фоне ОРИ. Банальное воспаление под влиянием различных вирусов создает условие для длительной фиксации аллергенов на поверхности слизистой носа, нарушает их элиминацию со слизистой оболочки, способствует инициации иммунопатологического каскада. Провоцируемое вирусами аллергическое воспаление в слизистой носа в свою очередь задерживает элиминацию вирусов, а значит, затягивает выздоровление после ОРИ. Поэтому дети, склонные к аллергии, болеют ОРИ чаще и тяжелее сверстников. Последние научные данные свидетельствуют о наличии у больных аллергией повышенного уровня межклеточных адгезивных молекул (ICAM-1), которые являются рецепторами для большой группы (90%) респираторных вирусов. Так, риновирусы используют ICAM-1 для проникновения в эпителиальные клетки человека, что повышает склонность больных аллергией к частым ОРИ [11, 12]. В то же время частые ОРИ у детей без проявлений атопии могут предшествовать клинической манифестации атопического заболевания. Известно, что у 60% часто болеющих детей выявляются положительные результаты кожных скарификационных проб, а многие респираторные вирусы (респираторно-синтициальный вирус, риновирус, парагрипп, грипп) индуцируют синтез IgE и образование специфических IgE-антител. Важно отметить, что обострения аллергического ринита на фоне ОРИ влияют на течение и контроль бронхиальной астмы у ребенка, поскольку вирусы выполняют триггерную роль и в развитии бронхоспазма. При бронхиальной астме у детей выявляется значительный дисбаланс между отдельными звеньями системы интерферона. Необходимо помнить, что проводимая базисная терапия бронхиальной астмы, преследующая цель обеспечить клиническую ремиссию заболевания, не способна обеспечить восстановление и поддержание иммунной защиты, в частности, интерферонового звена, особенно при часто повторяющихся ОРИ [1, 6]. Создается «порочный круг». Эти факты подчеркивают важность адекватной терапии ОРИ у детей с наличием аллергического ринита и бронхиальной астмы. Другой необычайно важной проблемой аллергического ринита является частота бактериальных осложнений и хронических заболеваний ЛОР-органов. У 70% детей, страдающих аллергическим ринитом, поражаются околоносовые пазухи, у 40% выявляются аденоидиты [1, 13]. Длительно текущее аллергическое воспаление слизистой носа, нарушение дренажной функции способствуют изменению локального микробиоциноза, приводят к обсеменению слизистой ротоносоглотки патогенной микробной флорой (в том числе атипичной — 32%), длительной персистенции вирусов, что еще более снижает иммунную резистентность и провоцирует высокую заболеваемость ОРИ. Вышесказанное дает основание говорить о серьезной проблеме проведения адекватных лечебных и реабилитационных мероприятий при возникновении ОРИ у детей с аллергическим ринитом. Важными целями реабилитации таких пациентов являются быстрая и полная элиминация вирусов, профилактика суперинфекции и осложнений со стороны ЛОР-органов, купирование аллергического воспаления в слизистой носа, а также профилактика обострений (или формирования) бронхиальной астмы. Поскольку этиологическая верификация ОРИ не проводится ввиду недоступности для практики экспресс-методов диагностики, применение противовирусных лекарственных средств при ОРИ ограничено. В этой связи значительно повышается интерес к иммунотропным препаратам [14–16]. Приоритетные схемы реабилитации детей, часто и длительно болеющих ОРИ, акцентируются прежде всего на восстановлении иммунной резистентности, в частности, интерферонового статуса [13–17]. Научные исследования показали высокую клинико-иммунологическую эффективность рекомбинантного интерферона альфа-2 (ИФН-α) у детей с упорнорецидивирующими вирусно-бактериальными инфекциями респираторного тракта, имеющими различные нарушения функционирования иммунной системы и дефектность системы интерферона. К преимуществу использования интерферонов в лечении ОРИ относится их комбинированное воздействие: с одной стороны — этиотропный эффект (противовирусный, противобактериальный и антипролиферативный), с другой — иммуномодулирующий. ИФН-α относится к семейству регуляторных цитокинов. Действие интерферона связано с индукцией синтеза протеинкиназы, которая фосфорилирует один из инициирующих факторов трансляции вируса, в результате активируется специфическая внутриклеточная рибонуклеаза, приводящая к деградации вирусных матричных РНК — ингибируется транскрипция и репликация вирусов и тормозится размножение зараженных вирусом клеток. Одновременно ИФН-α активирует фагоцитоз, влияет на Ти В-лимфоциты, усиливает продукцию защитных антител, нормализует содержания IgE. Однако, исследования системы интерферона у детей с аллергическим ринитом и бронхиальной астмой демонстрируют низкую способность к продукции ИФН-a, что является предрасполагающим фактором к частым респираторным инфекциям и существенно ухудшает тяжесть течения и прогноз заболевания [6, 9]. В этой связи обосновано включение в схемы реабилитационных программ при ОРИ у больных с аллергическим ринитом препаратов ИФН-α. Приоритет сегодня принадлежит отечественному препарату Виферон®, в состав которого, кроме рекомбинантного ИФН-альфа-2b, входят мембраностабилизирующие средства — антиоксиданты (витамины Е и С в терапевтически значимых дозах), нормализующие соотношение перекисное окисление липидов/антиоксидантная активность (ПОЛАОА) в плазме крови и способствующие возрастанию противовирусной активности рекомбинантного ИФН-альфа-2b в 10–14 раз. Установлено, что длительное применение препарата Виферон® не вызывает образование нейтрализующих антител, снижающих антивирусную активность рекомбинантного ИФН-альфа-2b. Стандартная схема применения препарата Виферон®, суппозитории ректальные: детям до 7-летнего возраста назначаются суппозитории, содержащие 150 000 МЕ ИФН в 1 свече 2 раза в сутки с интервалом 12 часов, в течение 5 дней, для детей после 7 лет Виферон® 500 000 МЕ по 1 свече 2 раз в сутки в течение 5 дней, по клиническим показаниям терапия может быть продолжена. Однако практические рекомендации последних лет для детей 2–4 группы здоровья, в т. ч. часто болеющих детей с аллергией или высоким риском ее формирования, используют схемы с увеличением дозы за счет применения суппозиториев с большей дозировкой в лекарственной форме с целью быстрого достижения высокого и эффективного уровня терапии. Частота заболеваемости ОРИ и особенности реабилитации у детей с сочетанной и хронической патологией, в т.ч. аллергических заболеваний, диктуют необходимость поиска новых способов и схем терапии препаратами интерферона. В настоящее время широко используются различные модифицированные схемы лечения препаратом Виферон®: моноиммунокоррекция или комплексная терапия в сочетании с иммуномодулирующей, короткие (стандартные) или пролонгированные курсы с постепенным снижением дозы препарата (особенно для группы часто болеющих детей, у которых клинико-иммунологическая ремиссия после ОРИ происходит медленно, затягивается, по литературным данным, до 2,5 месяцев) [6]. Используются схемы с увеличением возрастной стандартной дозы препарата, пролонгированные схемы терапии с комбинацией системных и топических интерферонов [18]. Лекарственные формы препарата Виферон® в виде ректальных суппозиториев, мази и геля просты, безопасны и безболезненны в применении и обеспечивают высокий комплайнс [5]. Нами доказано, что усовершенствованный способ лечения ОРИ у детей раннего возраста, основанный на применении стартовых доз рекомбинантного альфа-2b-интерферона (Виферон®) 500 000 МЕ (ректально) в течение первых 5 дней с переходом на 150 000 МЕ в течение последующих 5 дней в комбинации с мазью Виферон® (интраназально), характеризуется хорошей переносимостью и высокой клинико-иммунологической эффективностью, а также способствует снижению вероятности суперинфицирования. Таким образом, курсы виферонотерапии в остром периоде болезни демонстрируют достаточную эффективность, приводящую к элиминации вирусов, снижают тяжесть заболевания, препятствуют развитию осложнений и снижают частоту повторных заболеваний ОРИ. Короткие курсы терапии препаратом Виферон® 500000 МЕ особенно удобны в лечебной практике в стационаре при рекуррентной респираторной инфекции, возникающей у ребенка с аллергическим ринитом, а также могут быть рекомендованы в аналогичной ситуации в амбулаторной практике. Важно раннее начало лечения рекомбинантными интерферонами в первые сутки болезни, чтобы осуществить дотацию базовому уровню эндогенного интерферона сразу в первые дни заболевания вирусной инфекцией. Исследования, проведенные с длительным назначением препарата интерферона (Виферон®) часто болеющим ОРИ детям с бронхиальной астмой, через 6 недель от начала терапии продемонстрировали у 83,3% восстановление способности к продукции альфа-интерферона, по сравнению со средним уровнем здоровых детей того же возраста, а также уменьшение частоты ОРИ в 4 раза и снижение частоты обострений бронхиальной астмы на фоне ОРИ в 3,4 раза, что ярко свидетельствует об активации на фоне лечения скрытых резервов противовирусной защиты [5]. В то же время для дифференцированного подхода к иммунореабилитации при ОРИ у больных с аллергическим ринитом в некоторых случаях может потребоваться специализированная помощь квалифицированного аллергологаиммунолога.
Заключение
Лечение ОРИ и постинфекционная реабилитация детей, страдающих аллергическим ринитом, имеет свои особенности в связи с наличием одновременно текущего вирусного (а порой еще и бактериального) и аллергического воспаления слизистой оболочки носа. Программа лечения и реабилитации детей с аллергическим ринитом регламентируется международным согласительным документом ARIA (2008, 2012) [18, 19] и должна быть дополнена при присоединении острой респираторной инфекции терапией препаратами интерферона, оптимально препаратом Виферон®. С целью контроля аллергического воспаления в слизистой носа назначаются антигистаминные препараты второго поколения. Национальная научно-практическая программа «Острые респираторные заболевания у детей: лечение и профилактика» (2002) рекомендует назначать антигистаминные препараты всем пациентам с ОРИ при наличии у них аллергических заболеваний. В базисную комплексную терапию включаются препараты, способствующие восстановлению вентиляции и оттока из придаточных пазух, секретолитические и противовоспалительные [20, 21]. Необходим динамический клинический и риноскопический контроль для своевременной коррекции лечения. Возможно увеличение объема терапии ингаляционными глюкокортикостероидными препаратами при прогрессировании симптомов аллергического ринита. Курсы и схемы интерферонотерапии могут индивидуально модифицироваться с целью повышения клинической эффективности при частой заболеваемости ОРИ. Таким образом, рациональная реабилитация при рекуррентных инфекциях респираторного тракта у детей с аллергическим ринитом должна проводиться с учетом генетически обусловленной дисфункции иммунорегуляторных процессов, в том числе системы интерферона. Раннее включение препарата Виферон® в комплексную терапию ОРИ пациентам с аллергическим ринитом позволит улучшить течение основного и сопутствующих заболеваний, предупредить развитие осложнений.
Литература
- Самсыгина Г.А., Коваль Г.С. Проблемы диагностики и лечения часто болеющих детей на современном этапе // Педиатрия. 2010, т. 89, № 2.
- Зайцева О.В. Качество жизни пациентов с аллергическими заболеваниями. Основные принципы эффективной и безопасной терапии. Рук-во для врачей. М., 2007.
- Нестерова И.В., Малиновская В.В., Тараканов В.А., Ковалева С.В. Интерфероно и иммунотерапия в практике лечения часто и длительно болеющих детей и взрослых. Capricorn Publishing Inc. 2004, 160 c
- Савенкова М.С., Афанасьева А.А., Абрамова Н.А. Иммунотерапия: лечение и профилактика вирусных инфекций у часто и длительно болеющих взрослых и детей // Аллергология и иммунология. 2012; 1 (1): 20–27
- Зайцева О.В., Малиновская В.В. Роль системы интерферона в патогенезе бронхиальной астмы у детей.
- Караулов А.В., Кокушков Д.В. Иммуномодуляторы: классификация, принципы и практика применения при инфекции дыхательных путей у детей // Детские инфекции. 2007; 6 (4): 68–74.
- Заплатников А.Л., Гирина А.А., Бурцева Е.И. и др. Иммунопрофилактика гриппа и других острых респираторных вирусных инфекций в достижении контроля над течением бронхиальной астмы у детей // Педиатрия. 2013; 92 (1): 51–56.
- Малиновская В.В., Васильев А.Н., Парфенов В.В. Механизм противовирусного действия интерферонов (обзор литературы).
- Bossuyt X.Coexistence of (partial) immune defects and risk of recurrent respiratory infections // Clin Chem. 2007; 53: 124–130
- Зайцева О.В. Острые респираторные инфекции у пациентов с аллергией // Лечащий Врач. 2006, № 9, с. 28–32.
- Захарова И. Н, Малиновская В.В., Торшхоева Л.Б., Короид Н.В., Мозжухина М.В., Лагадзе И.Б. Применение рекомбинантного альфа-2b- интерферона (ВИФЕРОН®) при острых респираторных инфекциях у детей раннего возраста // Педиатрия. 2014, № 1 (3)
- Чеботарева Т.А., Мазанкова Л.Н., Чебуркин А.А. и др. Дети с рекуррентными инфекциями респираторного тракта: модифицированная интерферонотерапия острых респираторных инфекций // Лечащий Врач. 2012; 6: 2–7.
- Нестерова И.В. Препараты Интерферона альфа в клинической практике // Российский аллергологический журнал. 2010, № 2
- Нестерова И. В., Ковалева С. В., Колесникова Н. В. и др. Эффективность программы интерферонои иммунотерапии у детей с ассоциированными повторными острыми вирусными респираторными, рецидивирующими герпесвирусными инфекциями и хроническими заболеваниями ЛОР-органов // Российский аллергологический журнал. 2013; 2 (2): 213–216.
- Феклисова Л.В., Галкина Л.А., Линькова Ю.Н. Возможности использования синтетических интерферонов в терапии вирусных инфекций у детей // Педиатрия. 2013; 92 (1): 105–109.
- Нестерова И.В., Ковалева С.В., Колесникова Н.В. и др. Оптимизация интерферонои иммунотерапии у иммунокомпрометированных детей с ассоциированными вирусно-вирусными инфекциями: повторные острые респираторные вирусные и различные герпесвирусные инфекции // Аллергология и иммунология. 2013; 14 (2); 87–88.
- Янина М.А., Осидак Л.В., Милькинт К.К., Суховецкая В.Ф., Образцова Е.В. Аденовирусная инфекция (АДВИ) у детей. Возможность использования в терапии препарата Виферон (гель и суппозитории).
- Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma (ARIA) 2008 update (in collaboration with the World Health Organization, GA (2)LEN and AllerGen) // Allergy. 2008; 63, Suppl. 86: 8–160.
- Bousquet J., Schünemann H. J., Samolinski B. et al. World Health Organization Collaborating Center for Asthma and Rhinitis (2012) Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma (ARIA): achievements in 10 years and future needs // J.Allergy Clin. Immunol. 130 (5): 1049–1062
- Федоскова Т.Г. Особенности ведения больных круглогодичным аллергическим ринитом при острых респираторных вирусных инфекциях.
- Карпова Е. П., Тулупов Д. А. Местная терапия инфекционных осложнений аллергического ринита у детей. Вестник отоларингологии, 5,2013, с.73–75.
ЛЕЧАЩИЙ ВРАЧ, АПРЕЛЬ 2015, № 4
Loading …
