«Сепсис в начале ХХI века. Классификация, клинико-диагностическая концепция и лечение. Патолого-анатомическая диагностика. Практическое руководство».
Володин Н.Н., Байбарина Е.Н., Самсыгина Г.А., Буслаева Г.Н., Шабалов Н.П., Солдатова И.Г., Румянцев А.Г., Дегтярев Д.Н., Дегтярева М.В.
Синонимы: неонатальный сепсис, бактериальный сепсис новорожденного, генерализованная инфекция бактериальной этиологии.
В последние годы отмечается ухудшение состояния здоровья женщин детородного возраста, и, как следствие, увеличивается рождаемость детей с экстремально низкой массой тела. Все это привело к изменению клинической картины сепсиса, особенно у глубоконедоношенных новорожденных детей, и к переосмыслению понятия «Сепсис новорожденных» с позиций практической неонатологии. С целью упорядочения постановки данного диагноза в клинической практике Рабочая группа экспертов Российской Ассоциации Специалистов Перинатальной Медицины (РАСПМ) в результате проведения многоцентрового анализа историй болезни новорожденных детей за 2000-2003 годы предложила следующее определение неонатального сепсиса:
Неонатальный сепсис – это генерализованное инфекционное заболевание, вызванное условно-патогенной бактериальной микрофлорой, в основе которого лежит дисфункция иммунной системы организма с развитием очага (очагов) гнойного воспаления и/или бактериемии, системной воспалительной реакции (СВР) и полиорганной недостаточности (ПОН) у детей первого месяца жизни.
Код по МКБ – 10:
Р36 Бактериальный сепсис новорожденного, врожденная септицемия.
Р36.0 Сепсис новорожденного, обусловленный стрептококком группы В.
Р36.1 Сепсис новорожденного, обусловленный другими и не уточненными стрептококками.
Р36.2 Сепсис новорожденного, обусловленный золотистым стафилококком.
Р36.3 Сепсис новорожденного, обусловленный другими и не уточненными стафилококками.
Р36.4 Сепсис новорожденного, обусловленный кишечной палочкой.
Р36.5 Сепсис новорожденного, обусловленный анаэробными микроорганизмами.
Р36.8 Сепсис новорожденного, обусловленный другими бактериальными агентами.
Р36.9 Бактериальный сепсис новорожденного не уточненный.
Примеры формулировки диагноза – «Ранний неонатальный сепсис, вызванный стрептококками группы В, септицемия, септический шок», или «Пупочный сепсис стафилококковой этиологии, септикопиемия (гнойный менингит, двухсторонняя мелкоочаговая пневмония, некротизирующий энтероколит 2 ст., омфалит), острая дыхательная недостаточность 3 степени, недостаточность кровообращения 2Б, острая почечная недостаточность, ДВС-синдром».
Эпидемиология В отечественной литературе отсутствуют достоверные сведения о частоте возникновения сепсиса среди новорожденных, что обусловлено отсутствием общепринятых критериев постановки диагноза. По зарубежным данным, частота развития сепсиса среди новорожденных составляет от 0,1 до 0,8%. Среди пациентов отделений реанимации и интенсивной терапии новорожденных (ОРИТН), а также недоношенных новорожденных частота развития сепсиса, в среднем, составляет 14% (от 8,6% среди доношенных детей в ОРИТ до 25% среди недоношенных с гестационным возрастом от 28 до 31 недель).
В структуре неонатальной смертности в Российской Федерации сепсис как причина смерти в течение нескольких десятилетий находится на 4-5 позиции. Показатели летальности от сепсиса также остаются стабильно высокими и составляют 30 – 40 %.
Классификация.
Единой классификации сепсиса новорожденного до настоящего времени у нас в стране не принято.
Выделяют ранний сепсис, при котором клинические симптомы появляются в первые трое суток жизни ребенка, и поздний сепсис новорожденных – сепсис, который манифестирует клинически позднее 4-го дня жизни. Для раннего сепсиса типично внутриутробное, преимущественно интранатальное инфицирование восходящим, контактным или гематогенным путем. Реже инфицирование происходит антенатально. Очевидный первичный очаг инфекции у ребенка, как правило, отсутствует. Источником инфекции является чаще всего микрофлора родовых путей матери. К факторам риска развития раннего неонатального сепсиса относятся недоношенность, внутриутробная гипотрофия и задержка внутриутробного развития, преждевременный разрыв околоплодных оболочек, длительность безводного промежутка более 12 часов, повышение температуры тела и наличие очагов инфекции у матери в родах и раннем послеродовом периоде, хорионамнионит, осложненное течение перинатального периода (перинатальная гипоксия, родовая травма).
Характерно фульминантное развитие клинических симптомов, СВР и ПОН при отсутствии метастатических гнойных очагов.
При позднем сепсисе инфицирование новорожденного происходит, как правило, постнатально. Первичный очаг инфекции обычно присутствует. Сепсис протекает с образованием одного или нескольких метастатических гнойно-воспалительных очагов. Типичное проявление — однотипность возбудителя, выделяемого из очагов воспаления и из крови больного. Источником инфекции может являться как микрофлора матери, так и микрофлора окружающей среды. Факторами риска развития позднего неонатального сепсиса являются недоношенность, гипотрофия, нарушение естественных защитных барьеров кожи и слизистых оболочек при необходимости проведения реанимационных мероприятий, интубации эпидемиологическая гиперергическим, трахеи, обстановка. фульминантным катетеризации Заболевание течением, так вен, может и неблагоприятная характеризоваться медленно как прогрессирующим развитием клинических симптомов, гипореактивным характером.
Сепсис также классифицируют по этиологическому принципу и входным воротам инфекции. Этиологию заболевания определяют по результатам микробиологического исследования крови, ликвора, аспирата из трахеи, мочи, содержимого гнойно- воспалительных очагов у больного ребенка. При отрицательных результатах посевов крови спектр наиболее вероятных возбудителей заболевания следует прогнозировать на основании данных анамнеза, динамики клинического состояния больного на фоне предшествующего курса антибиотиков, эпидемиологической ситуации в отделении, знание которых важно для рационального выбора антибактериальной терапии. При сепсисе целесообразно указывать в клиническом диагнозе этиологию и локализацию входных ворот инфекции, поскольку эта характеристика заболевания имеет определенное эпидемиологическое значение и важна для разработки противоэпидемиологических и профилактических мероприятий. Выделяют пупочный, кожный, отогенный, рино-фарингеальный, урогенный, катетеризационный, пульмоногенный, абдоминальный и другие более редко встречающиеся виды позднего сепсиса новорожденных. Синдромы органной недостаточности определяют тяжесть и нередко исход заболевания, требуют проведения определенной программы терапии, и поэтому их также целесообразно выделять в клиническом диагнозе. Среди них в силу тяжести прогноза особого внимания заслуживает симптомокомплекс септического шока (инфекционно- токсического шока).
Под септическим шоком понимают развитие в условиях сепсиса прогрессирующей артериальной гипотонии, не связанной только с гиповолемией, требующей применения симпатомиметиков.
Этиология.
Спектр наиболее вероятных возбудителей определяется временем инфицирования плода или ребенка (антенатальное, интранатальное или постнатальное) и локализацией входных ворот. Часто встречающийся возбудитель — S. agalacticae, относящийся к стрептококкам группы B, может быть причиной антенатального инфицирования, но чаще инфицирует плод интранатально. E. сoli и реже другие представители кишечной грамотрицательной микрофлоры также могут стать причиной интранального инфицирования плода. Во всех этих случаях клиническая манифестация заболевания отмечается в первые 72 часа жизни ребенка. При позднем сепсисе новорожденных определенную роль играют стрептококки группы B, но значительно большее число случаев заболевания приходится на долю E. сoli, Staph. aureus, Klebsiella pneumoniae, Serratia spp., Pseudomonas spp., Enterobacter spp., коагулазо-негативные стафилококки.
В течение последнего десятилетия частота встречаемости грамположительных и грамотрицательных условно-патогенных микроорганизмов в общей этиологической структуре сепсиса новорожденных стала примерно одинаковой.
В структуре грамотрицательных возбудителей сепсиса возросла роль таких микроорганизмов, как Pseudomonas spp., Кlebsiella spp. и Enterobacter spp. Как правило, эти бактерии выступают в роли возбудителя сепсиса у пациентов ОРИТН, находящихся на искусственной вентиляции легких (ИВЛ) и парентеральном питании (ПП), у хирургических больных. На этиологическую структуру постнатально развившейся болезни существенное влияние оказывает локализация первичного септического очага: в этиологии пупочного сепсиса ведущую роль играют стафилококки и, в меньшей степени, кишечная палочка, а в этиологии кожного сепсиса – стафилококки и ?-гемолитические стрептококки группы А. Прослеживается определенная избирательность спектра возбудителей нозокомиального сепсиса в зависимости от входных ворот инфекции: при катетеризационном сепсисе преобладающую роль играют метициллин-резистентные стафилококки или смешанная микрофлора, обусловленная ассоциацией стафилококков или грам-отрицательной микрофлоры с грибами рода Candida; при абдоминальном госпитальном сепсисе актуальны такие возбудители как энтеробактер, анаэробы.
Патогенез неонатального сепсиса имеет те же закономерности, что и у детей старшего возраста и у взрослых.
Клиническая картина.
Для клинической картины сепсиса независимо от его формы характерна тяжесть общего состояния новорожденного ребенка. Это проявляется выраженными нарушениями терморегуляции (у доношенных, морфофункционально зрелых новорожденных чаще наблюдают лихорадку, у недоношенных, маловесных детей и детей с отягощенным преморбидным фоном более вероятна прогрессирующая гипотермия), нарушением функционального состояния ЦНС (прогрессирующее угнетение или быстро истощаемое беспокойство, подстанывание). Характерны грязновато-бледный или грязновато-серый оттенок кожных покровов, нередко с геморрагиями, участками склеремы, выраженная мраморность кожи, можно наблюдать акроцианоз. В раннем неонатальном периоде может рано появляться и быстро нарастать желтуха. Нередко отмечают развитие общего отечного синдрома. Характерна склонность к спонтанной кровоточивости. Черты лица нередко заострены. Типичны развитие дыхательной недостаточности нередко при отсутствии воспалительных изменений на рентгенограмме, нарушения функции сердца по типу токсической кардиопатии, которая может сопровождаться развитием сердечной недостаточности. Характерно увеличение размеров селезенки и печени, вздутие живота, выраженная венозная сеть на животе, склонность к срыгиваниям, рвоте и анорексии, дисфункция желудочно-кишечного тракта, вплоть до развития пареза кишечника, отсутствие прибавки массы тела.
При раннем сепсисе новорожденных часто отмечается врожденная пневмония, у недоношенных детей одним из частых очагов сепсиса является энтероколит. Развитие менингита более характерно для позднего неонатального сепсиса. Все эти синдромы и симптомы являются отражением различной степени выраженности полиорганной недостаточности у новорожденного (таблица 1).
Первичный септический очаг. После внедрения в клиническую практику современных методов первичной обработки пуповинного остатка и ухода за пупочной ранкой отмечено снижение частоты развития омфалита и пупочного сепсиса, который сейчас встречается менее чем в четверти случаев. На этом фоне значительно возросла частота пульмоногенного (до 20–25%) и абдоминального сепсиса (не менее 20%). Другие локализации первичного очага встречаются значительно реже и не превышают 2–6%. В отдельных случаях входные ворота инфекции установить не удаётся. Это особенно характерно для детей с малым гестационным возрастом.
Септический шок. Септический шок наблюдается, по данным различных авторов, в 10–15% случаев сепсиса новорожденных. В большинстве случаев септический шок развивается при сепсисе, вызванном грамотрицательными микроорганизмами. Кокковая грамположительная микрофлора реже бывает причиной развития шока. Исключение составляют стрептококки группы B и энтерококки: при этой этиологии сепсиса шок развивается практически с такой же частотой, как и при грамотрицательной этиологии болезни. Летальность при развитии септического шока составляет более 40%.
Для клинической картины септического шока у новорожденных детей характерно стремительное, порой катастрофическое, нарастание тяжести состояния, прогрессирующая тенденция к гипотермии, бледность кожи, прогрессирующее угнетение безусловных рефлексов и реакции на раздражители, тахикардия может сменяться брадикардией, характерна усиливающаяся одышка нередко при отсутствии инфильтративных изменений на рентгенограммах легких. Появляется кровоточивость из мест инъекций, иногда появляется петехиальная сыпь или кровоточивость слизистых, пастозность, а затем и отечность всех тканей. Можно наблюдать эксикоз в сочетании с отеком тканей и органов, особенно паренхиматозных.
Самые характерные признаки септического шока — постепенно нарастающая артериальная гипотензия, нечувствительная к введению адреномиметиков, резкое нарушение микроциркуляции (симптом «бледного пятна» более 3 секунд), ДВС-синдром с развитием тромбоцитопении потребления, коагулопатии потребления и депрессии фибринолиза. В таких случаях наряду с кровоточивостью могут стремительно развиваться множественные некрозы, в том числе стенки тонкой кишки, кортикальных отделов почек, миокарда, мозга и других органов.
Шок сопровождается тяжелейшей гормональной дисфункцией, выраженными нарушениями практически всех механизмов регуляции гомеостаза, включая и системный медиаторный ответ организма. Острое течение заболевания развивается при отсутствии септического шока в дебюте болезни или в тех случаях, когда его удалось предотвратить или купировать. Такой вариант течения сепсиса наблюдается в 75 — 85% случаев.
При благоприятном течении процесса длительность заболевания составляет, в среднем, 4 — 6 недель. Период острых проявлений, клиническая картина которого сходна с описанной выше, длится 3-14 дней при современных методах лечения. Затем наступает репарационный период, для которого характерно угасание симптомов токсикоза, постепенное восстановление функций отдельных органов и систем, санация метастатических очагов. Наряду с этим, в клинической картине сохраняются увеличение печени и/или селезенки, бледность кожных покровов, лабильность функций центральной и вегетативной нервной систем, дисбактериоз практически всех локусов тела, контактирующих с внешней средой, отсутствие или недостаточная прибавка массы тела, приводящая к формированию постнатальной гипотрофии.
В этот период легко присоединяется перекрестная инфекция (бактериальная, грибковая или вирусная). Нередки такие источники суперинфекции, как аутофлора ребенка и больничная микрофлора.
Гематологическая картина в острый период сепсиса характеризуется выраженным лейкоцитозом, реже нормальными показателями или лейкопенией, нейтрофильным сдвигом формулы влево до юных форм. Можно наблюдать тромбоцитопению, эозинопению, лимфопению, тенденцию к моноцитозу, анемию. В репарационный период могут быть умеренные эозинофилия и моноцитоз; нейтрофилез в 1/3 случаев сменяется нейтропенией, в 2/3 случаев — нормальными показателями. В периферической крови появляются базофилы и плазматические клетки.
Диагностика.
Диагностика сепсиса складывается из нескольких этапов.
Первый этап – выявление очагов инфекции. Необходимо учитывать такую особенность раннего сепсиса новорожденных, как возможность анте- или интранатального инфицирования плода. На основании анализа данных анамнеза, физикального обследования, соответствующей лабораторной и инструментальной диагностики, динамики патологических симптомов следует исключить или подтвердить развитие у ребенка менингита, пневмонии, энтероколита, пиелонефрита, артрита, остеомиелита, перитонита, кардита, абсцессов и флегмоны мягких тканей и т.д.
Второй этап диагностики – оценка функциональной активности важнейших систем поддержания гомеостаза и диагностика органной недостаточности. В таблице 1 приведены основные клинические, лабораторные и инструментальные характеристики полиорганной недостаточности, которые могут сопровождать сепсис новорожденного и определяют его исход. Мониторирование этих показателей необходимо для проведения адекватной этиотропной и посиндромной терапии.
Третий этап диагностики — оценка системной воспалительной реакции организма новорожденного ребенка. К критериям системной воспалительной реакции у новорожденных детей относят:
1. Аксиллярную температуру >37,5оС или
Лечение.
Ребенка с подозрением на сепсис или с установленным диагнозом сепсиса новорожденных необходимо госпитализировать в ОРИТН или отделение патологии новорожденных в зависимости от тяжести состояния (в острой фазе заболевания лечение обязательно проводят в ОРИТН).
Важную роль в профилактике сепсиса играет проведение гигиенических мероприятий (гигиеническая обработка кожи и видимых слизистых, купание) и 13 правильное вскармливание новорожденных. У доношенных детей в отделении патологии новорожденных предпочтение отдают вскармливанию нативным материнским молоком (кормление грудью, кормление нативным молоком из бутылочки, введение его через зонд в зависимости от состояния новорожденного). При отсутствии материнского молока используют адаптированные смеси для вскармливания новорожденных детей, в том числе обогащенные бифидобактериями.
Однако следует помнить, что у детей с транзиторной лактазной недостаточностью и выраженным ацидозом использование кисломолочных смесей нередко приводит к срыгиваниям и диарее. В этом случае целесообразно использование низколактозных и безлактозных адаптированных смесей, в том числе обогащенных пребиотиками. У недоношенных новорожденных при отсутствии грудного молока используют специальные адаптированные смеси для недоношенных новорожденных. При развитии энтероколита и перитонита энтеральное питание отменяют на 7-14 дней, а при последующем возобновлении питания у детей с патологией кишечника и мальабсорбцией рекомендуют использовать смеси, содержащие гидролизат белка и среднецепочечные триглицериды. В период острых проявлений целесообразно пребывание больного ребенка в кувезе при температуре не ниже 300C и влажности не ниже 60%.
Коррекцию жизненно важных функций проводят под контролем следующих параметров:
• оценка кислотно-основного состояния (КОС), pO2, насыщения гемоглобина кислородом;
• уровень Hb, Ht,
• уровни глюкозы, креатинина (мочевины), К, Na, Ca, Mg, по показаниям – билирубина, трансаминаз, общего белка, альбумина и др. показателей,
• оценка АД, ЭКГ.
Лечение сепсиса должно включать медицинские мероприятия, одновременно проводимые в двух направлениях:
1. Этиотропная терапия — воздействие на инфекционный агент (возбудитель заболевания), которое включает наряду с системной антибиотикотерапией местную терапию, направленную на санацию первичного и/или метастатических очагов, коррекцию нарушений биоценоза поверхностей организма ребенка, соприкасающихся с окружающей средой;
2. Патогенетическая терапия, направленная на восстановление изменений гомеостаза, включая нарушения иммунной системы и органные нарушения.
Этиотропная терапия. Антибактериальная терапия — кардинальное и неотложное направление, определяющее этиологическую составляющую лечения сепсиса. Общие принципы выбора антибактериальной терапии в неонатологии следующие:
1. Выбор препаратов в начале терапии (до уточнения этиологии заболевания) осуществляется в зависимости от времени возникновения (ранний, поздний сепсис), условий возникновения (в условиях терапевтического или хирургического отделений, или ОРИТН), локализации первичного септического очага, если он есть.
2. Препаратами выбора при эмпирической терапии должны быть антибиотики или комбинация антибактериальных препаратов с бактерицидным типом действия, обладающих активностью в отношении потенциально возможных возбудителей сепсиса, включая возбудителей – ассоциантов (деэскалационный принцип выбора антибиотикотерапии). При уточнении характера микрофлоры и её чувствительности антибактериальную терапию корригируют путем смены препарата и переходом на препараты более узкого, целенаправленного спектра действия.
3. При выборе антибиотиков предпочтение отдают препаратам, проникающим через гематоэнцефалический барьер и другие биологические барьеры организма, и создающим достаточную терапевтическую концентрацию в спинномозговой жидкости, в веществе мозга и других тканях организма (костная, легочная и т.д.).
4. При выборе препаратов во всех случаях предпочтение отдают антибиотикам с наименьшей токсичностью, при этом обязательно учитывают характер органных нарушений.
5. Предпочтительны препараты с возможностью внутривенного пути введения. Выбор антибиотиков в зависимости от вида сепсиса. При раннем сепсисе новорожденных препаратами выбора считают ампициллин в сочетании с аминогликозидами (гентамицином или амикацином).
При внебольничном пупочном сепсисе антибиотиками первого выбора должны быть комбинация оксациллина аминогликозидами или цефалоспоринов (амикацин).
При кожном сепсисе антибиотиками выбора являются пенициллины (оксациллин и ампициллин) и цефалоспорины 1 и 2-го поколения (цефазолин или цефоруксим), применяемые в комбинации с аминогликозидами (амикацином).
ИВЛ-ассоциированный легочный сепсис у новорожденных чаще обусловлен Ps. aeruginose, Acinetobacter spp., Klebsiella spp. Поэтому антибиотиками выбора считают «защищенные» пенициллины (тикарциллин/клавулановая кислота), уреидопенициллины (пиперациллин) или цефалоспорины 3-го поколения, обладающие активностью в отношении Ps. аeruginosae (цефтазидим) в сочетании с аминогликозидами (амикацином).
Альтернативными антибиотиками имипенем/циластатин — аминогликозидами. При метициллинрезистентных тиенам) в качестве высокой штаммов являются карбапенемы монотерапии вероятности стафилококков или в (меронем, сочетании этиологической целесообразно с роли применение ванкомицина или, при подозрении на его неэффективность, линезолида.
При кишечном сепсисе антибиотиками выбора являются цефалоспорины 3-го поколения, карбоксипенициллины в качестве монотерапии или в сочетании с аминогликозидами (амикацином).
Альтернативные антибиотики при кишечном и урогенном сепсисе — имипенем (тиенам), а при абдоминальном сепсисе — тикарциллин/клавулановая кислота, уреидопенициллины (пиперациллин), метронидазол, линкозамиды, линезолид в качестве монотерапии или в сочетании с аминогликозидами (амикацином).
Катетер-ассоциированный сепсис — одна из форм нозокомиального сепсиса. Основным возбудителем его считают Staph. aureus, причем нередко высеваются метициллинрезистентные штаммы микроорганизма. Поэтому антибиотиками выбора в данном случае являются ванкомицин и линезолид.
Эффективной считают антибактериальную терапию, при проведении которой в течение 48 часов достигают стабилизации состояния больного или даже некоторого улучшения.
Неэффективной считают терапию, при проведении которой в течение 48 часов отмечают нарастание тяжести состояния и органной недостаточности. Это является показанием к переходу на альтернативную антибактериальную терапию, усилению дезинтоксикационной инфузионной терапии, подключению иммунотерапии.
При успешной антибактериальной терапии её длительность составляет в среднем 4 недели, причем за исключением аминогликозидов, длительность курса которых не может превышать 10 дней, курс одного и того же препарата при его явной эффективности может достигать 3 недель.
Основанием для отмены антибактериальных препаратов можно считать санацию первичного и пиемических очагов, отсутствие новых метастатических очагов, купирование признаков острой СВР и полиорганной недостаточности, стойкую прибавку массы тела, нормализацию формулы периферической крови и числа тромбоцитов, отрицательные результаты микробиологического исследования крови, спинномозговой жидкости, аспирата из трахеи, мочи.
Учитывая необходимость длительной и интенсивной антибактериальной терапии и большое значение дисбактериоза в патогенезе инфекционного процесса при сепсисе новорожденных целесообразно проведение антибактериальной терапии сочетать с «терапией сопровождения». К ней относится одновременное назначение пробиотиков (бифидумбактерина, лактобактерина, линекса, примадофилюса, нормофлоринов и др.), а через 7-14 дней после начала антибактериальной терапии подключение антимикотика флуконазола в дозе 6-8 мг/кг массы тела в сутки на 1 введение внутривенно капельно или внутрь, если он не был назначен ранее по результатам микробиологических исследований. Низкая терапевтическая и профилактическая эффективность нистатина не позволяет рекомендовать его для профилактики кандидоза у этой категории больных.
Патогенетическая терапия сепсиса включает следующие основные направления:
• иммунокорригирующую терапию,
• инфузионную терапию,
• восстановление водного и электролитного баланса, коррекцию КОС крови,
• противошоковую терапию,
• восстановление функций основных органов и систем организма.
Основные принципы иммуномодулирующей терапии при неонатальном сепсисе следующие:
1. Иммунотерапия проводится только на фоне адекватной этиотропной и посиндромной базисной терапии.
2. Иммунотерапия — это патогенетическая терапия, один из видов обязательной посиндромной терапии, не зависит от этиологии сепсиса.
3. Иммунотерапия при сепсисе направлена на коррекцию возникающих нарушений гуморального и/или клеточного звеньев иммунитета. Следовательно, ее объем может определяться выявляемыми иммунными нарушениями. Основные методы иммунотерапии при неонатальном сепсисе:
А. Коррекция гуморального иммунитета.
Показаниями к проведению иммунозаместительной терапии являются неонатальный сепсис и септический шок. Патогенетическим обоснованием иммунозаместительной терапии при неонатальном сепсисе являются повышенное потребление собственных иммуноглобулинов плода и новорожденного в ходе опсонизации патогенов и фагоцитоза при сепсисе, а также недостаточный трансплацентарный перенос антител от матери плоду до 36 недели гестации и при фетоплацентарной недостаточности. Иммунозаместительную терапию при неонатальном сепсисе целесообразно проводить препаратом Пентаглобин, обогащенным IgM и IgA. При его отсутствии следует использовать любые поливалентные препараты иммуноглобулинов для внутривенного введения, содержащие преимущественно IgG.
Пентаглобин рекомендуется вводить внутривенно капельно в дозе 5 мл/кг массы тела в сутки со скоростью ? 1,7 мл/кг массы тела в час с помощью инфузионного насоса ежедневно в течение 3-х дней или через день. Доза стандартных препаратов поливалентных иммуноглобулинов для внутривенного введения может составлять 0,5-1 г/кг в сутки.
Уровень доказательности – 1а. Ohlsson A., Lacy J. Intravenous immunoglobulin for suspected or subsequently proven infection in neonates. Review. The Cochrane Database of Systematic Reviews, 2004, Issue 1. Art.No.:CD001239. DOI: 10.1002/14651858.CD001239.pub2.
B. Коррекция клеточного звена иммунитета (по показаниям).
I. Абсолютная лимфопения, выявленная у пациентов в неонатальном периоде, свидетельствует о тяжести инфекционного заболевания независимо от гестационного и постнатального возраста детей, результатов посева крови и природы выявленного возбудителя. При раннем неонатальном сепсисе абсолютная лимфопения развивается статистически значимо чаще, чем абсолютная нейтропения (19% против 3,8% соответственно; р=0,002, двухсторонний точный критерий Фишера (ТКФ). Показатель летальности в группе больных новорожденных с повторяющимися эпизодами лимфопении был статистически значимо выше, чем у детей с однократным эпизодом лимфопении (29,3% против 9,4%, соответственно; р=0,02, ТКФ), что может указывать на непосредственную взаимосвязь между развитием лимфопении как проявлением иммунной недостаточности и смертельным исходом. Обнаружение у ребенка стойкой лимфопении является прогностически неблагоприятным признаком с высоким уровнем информативности: чувствительность (SN) — 77,8%, специфичность (SP) — 73%, диагностический коэффициент (ДК) — 4,6 и относительный риск (RR) — 9,6. Неблагоприятная прогностическая значимость абсолютной лимфопении объясняется количественным дефицитом всех важнейших функциональных субпопуляций лимфоцитов: зрелых Т-лимфоцитов (CD3+), цитотоксических лимфоцитов (CD8+), естественных киллерных клеток производящих интерлейкин-2 (CD16+CD56+), T-лимфоцитов-хелперов фактор лимфоцитов. как роста Это (CD4+), приводит к недостаточности клеточных механизмов врожденного и адаптивного иммунного ответа у новорожденных детей и подчеркивает необходимость применения при регистрации абсолютной лимфопении патогенетически обоснованных способов иммунокоррекции.
При выявлении абсолютной лимфопении (менее 2?109/л) у детей с осложненным течением неонатального периода показано внутривенное капельное введение препарата рекомбинантного интерлейкина-2 (рИЛ-2) человека (Ронколейкин) в дозе 50000-100000 МЕ/кг массы тела в сутки. Перед введением Ронколейкин необходимо развести 0,9%-ным раствором натрия хлорида из расчета 5-10 мл/кг в сутки в зависимости от особенностей водно-электролитного обмена ребенка. Препарат вводится с использованием инфузомата в течение 2-3 часов со скоростью не более 6 мл/час 1 раз в сутки двукратно с интервалом 48-72 часа.
Ронколейкин разрешен к применению в педиатрии и неонатологии в Российской Федерации с февраля 2008 года. Включение Ронколейкина в комплексную терапию тяжелых неонатальных инфекций показано при развитии абсолютной лимфопении. В этих случаях применение Ронколейкина является патогенетически обоснованным и эффективным. Показатель летальности в группе детей, получивших иммунотерапию Ронколейкином, составил 8% (7/85), а в группе сравнения — 20% (12/60) (р=0,047, ТКФ). Среди детей с сепсисом, не имевших показаний к хирургическому лечению, умерли 1 ребенок из 60 получавших Ронколейкин, и 7 из 50 детей группы сравнения (1,7% против 14%, соответственно; р=0,02, ТКФ; отношение шансов (Odds Ratio) = 9,6 (1,1 — 218,9); относительный риск (Relative Risk) = 8,4 (1,1 — 184,3). При проведении иммунокоррекции с использованием препарата рИЛ-2 показатель летальности в подгруппе детей с сепсисом и стойкой лимфопенией и, следовательно, с высоким риском неблагоприятного исхода удалось снизить до 13,2% (против 32,4% в контрольной группе без иммунотерапии, р?2=0,028). О клинической эффективности Ронколейкина свидетельствуют снижение показателя летальности, сокращение длительности санации локализованных очагов инфекции и крови, нормализация показателей гемограммы и иммунного статуса, уменьшение интенсивности системного воспалительного ответа у детей, получавших иммунотерапию Ронколейкином, по сравнению с детьми группы сравнения.
Уровень доказательности – 3b.
1. Ашиткова Н.В., Дегтярева М.В., Володин Н.Н. и соавт. «Диагностическое и прогностическое значение лимфопенических состояний у новорожденных детей с осложненным течением неонатального периода» // «Педиатрия». Журнал имени Г.Н.Сперанского, 2009, No 1, стр. 49- 54.
2. Ашиткова Н.В., Володин Н.Н., Дегтярева М.В., Продеус А.П. и соавт. «Эффективность препарата рекомбинантного интерлейкина-2 человека – Ронколейкина в комплексной терапии неонатального сепсиса и тяжелых неонатальных инфекций» // «Педиатрия». Журнал имени Г.Н.Сперанского, 2009, No 3. II.
При сочетании с вирусной инфекцией или при инфекциях, вызванных внутриклеточными патогенами, а также для усиления цитотоксической активности лимфоцитов и макрофагов при неонатальном сепсисе показано проведение иммунотерапии препаратом рекомбинантного интерферона-?2b человека (Виферон).
Препарат разрешен к применению в неонатологии в Российской Федерации с 1987 года. Патогенетическим обоснованием проведения иммунотерапии препаратами интерферонов (ИФН) являются:
А) Малая клеточная продукция и низкая концентрация ИФН-? и ИФН-? в сыворотке крови новорожденных детей.
Б) Дальнейшее угнетение синтеза эндогенного ИФН при неонатальных бактериальных и вирусных инфекциях и при перинатальной гипоксии.
В) Быстрое развитие абсолютной лимфопении при тяжелых неонатальных инфекциях вследствие гибели неонатальных лимфоцитов путем апоптоза при массивной антигенной нагрузке, снижение количества CD4+ и CD8+ лимфоцитов, снижение цитотоксического потенциала.
Г) Достоверное усиление цитотоксичности неонатальных лимфоцитов и макрофагов под действием экзогенных цитокинов ИФН или ИЛ-2 (Montagna N., 1988).
Особенности интерферонотерапии:
1. Является одним из обязательных видов посиндромной терапии тяжелых инфекций и не зависит от этиологии инфекции.
2. Усиливает противовирусный и антибактериальный иммунитет посредством активации цитотоксичности лимфоцитов и макрофагов и эффективного уничтожения ими клеток, зараженных внутриклеточными возбудителями.
3. Действует через рецепторы к интерферону на клетках, импульсно запускает трансдукцию сигнала внутрь клетки и активацию лимфоцитов.
4. Не требует поддержания постоянной концентрации интерферона в сыворотке крови в течение суток во время проведения курса лечения. Новорожденным детям с сепсисом Виферон назначают по 1 свече (150000 МЕ) 2 раза в день в течение 7-14 дней в прямую кишку.
Показатель летальности в группе детей с внутриутробной инфекцией бактериально- вирусной этиологии, получивших иммунотерапию Вифероном, составил 4,9% (4/81), а в группе детей, получавших только базисную терапию – 18,4% (7/38) (р=0,036, ТКФ); отношение шансов (Odds Ratio) = 0,23 (0,05 — 0,96); относительный риск (Relative Risk) = 0,27 (0,07 — 0,96). Эффективность Виферона определяется снижением показателя летальности, сокращением сроков санации очагов инфекции, нормализации показателей гемограммы и иммунного статуса, у детей, получавших иммунотерапию Вифероном, по сравнению с детьми, получавшими только базисную терапию.
Уровень доказательности – 2b.
1. Долецкий С.Я. Соловьев В.Д. и соавт. Авторское свидетельство No1309984, рег. в 1987 году.
2. Солдатова И.Г., Гетия Е.Г., Володин Н.Н. и соавт. // «Педиатрия». Журнал имени Г.Н.Сперанского, 2007, том 86, No 4.
3. Павлова М.В., Дегтярева М.В., Володин Н.Н. и соавт. // «Педиатрия». Журнал имени Г.Н.Сперанского, 2009, том 87, No 2.
III. При нейтропении и/или гипоэргическом течении сепсиса патогенетически обоснованным является проведение иммунотерапии препаратом Ликопид, разрешенным к применению в педиатрии и неонатологии в Российской Федерации с 1999 года. Ликопид представляет собой глюкозаминил-мурамил-дипептид, минимальный биологически активный фрагмент клеточной стенки большинства бактерий, который действует на клетки моноцитарно-макрофагальной природы через внутриклеточные рецепторы врожденного иммунитета, NOD2 – рецепторы, запуская трансдукцию сигнала внутрь клетки и усиливая в конечном итоге выработку провоспалительных цитокинов. Под действием Ликопида происходит активация функции моноцитов и макрофагов, обуславливающая эффективность фагоцитоза, распознавания и представления антигена, развитие адаптивного иммунного ответа. Ликопид обладает способностью усиливать костномозговое кроветворение, главным образом, гранулоцитопоэз. Ликопид назначают в дозе 0,5 мг (1/2 таблетки) 2 раза в день в течение 7-14 дней. Ликопид растворяют в 3-5 мл теплой кипяченой воды и дают внутрь с ложки, через соску или зонд за 20-30 минут до кормления. Иммунотерапия препаратом Ликопид безопасна, обеспечивает эффективное купирование лабораторных и клинических признаков инфекционного заболевания и системного воспалительного ответа, восстанавливает нормальные показатели гемограммы и иммунного статуса в короткие сроки.
Уровень доказательности – 3b.
1. Таболин В.А., Володин Н.Н., Дегтярева М.В. и соавт., 2000. 2.Кулагина М.Г. и соавт. 2005.
Инфузионная терапия позволяет восполнить дефицит объёма циркулирующей крови, провести коррекцию электролитных расстройств и улучшить гемореологические характеристики циркулирующей крови. В ряде случаев (при невозможности вскармливания) инфузионная терапия становится составляющей парентерального питания новорожденного ребенка.
При расчете объёма инфузионной терапии используют стандартные рекомендации, учитывающие срок гестации новорожденного, его постнатальный возраст, массу тела, наличие обезвоживания или отечного синдрома, лихорадки, рвоты, диареи, объёма энтерального питания.
Противошоковая терапия включает следующие основные направления:
1. Развитие гиповолемического шока требует экстренного возмещения объема циркулирующей крови. С этой целью, в зависимости от конкретной причины гиповолемии и обеспеченности препаратами крови, используются 0,9% водный раствор NaCl, 6% раствор ГЭК, 5% раствор донорского альбумина, свежезамороженная плазма, донорская кровь или эритроцитарная масса. Согласно предварительным статистическим данным, в случае выявления симптомов гиповолемического шока в родильном зале, использование внутривенного медленного введения 10-20 мл/кг 0,9% водного раствора NaCl у недоношенных детей эффективней и безопасней, чем введение аналогичного количества 5% раствора донорского альбумина.
2. В случаях развития кардиогенного шока, необходима постоянная внутривенная инфузия допамина (в дозе от 5 до 20 мкг/мин) и/или добутамина (в дозе от 5 до 15 мкг/кг/мин). Наилучший эффект может быть достигнут при комбинированном введении препаратов в индивидуально подобранных (на основании динамики ЧСС, АД и Диуреза) дозах.
Для эффективного и безопасного применения вышеуказанных препаратов необходимо соблюдать следующие условия
• Вводить через катетер в центральной вене при помощи шприцевого дозатора (перфузора).
• Поддерживать адекватный объем циркулирующей крови.
• Обеспечивать непрерывный контроль за ЧСС, АД, SaO2 и формой зубцов на ЭКГ.
• Постоянно контролировать диурез.
• Регулярно осматривать место введения катетера (утечка препарата может вызвать ишемию подлежащих тканей с их последующей инфильтрацией, что опасно).
• Не допускать резкого увеличения или уменьшения скорости введения введения, тем более перерывов во введении.
• Не смешивать допамин и/или добутамин в одной линии с антибиотиками, мочегонными препаратами, бикарбонатом натрия и препаратами для парентерального питания.
Детям, перенесшим тяжелую асфиксию, необходимо индивидуально подбирать адекватные дозы допамина и добутрекса, ориентируясь на показатели медицинского мониторинга и исходя из знания фармакологических свойств каждого из препаратов. Главным принципом в подборе дозы является постепенное увеличение скорости инфузии на 1-2 мкг/кг/мин до получения необходимого терапевтического эффекта
3. В случаях развития септического шока, помимо вышеперечисленного, в терапии ребенка целесообразно внутривенное введение поливалентных иммуноглобулинов, обогащенных IgM (Пентаглобин) (смотри выше).
4. В случаях рефрактерного к терапии шока показано использование глюкокортикоидных препаратов. Предпочтительным является введение гидрокортизона в разовой дозе 5 мг/кг, у глубоконедоношенных детей стартовой может быть доза гидрокортизона 1-2 мг/кг. При его отсутствии допустимо введение преднизолона в разовой дозе 0,5-1,0 мг/кг, бетаметазона – 0,5-1,0 мг/кг, дексаметазона – 0,5 мг/кг. Коррекция гемостаза включает трансфузии свежезамороженной плазмы в сочетании с назначением гепарина в дозе 50-100 мг на кг массы тела в сутки. Свежезамороженная плазма содержит антитела, белки и, кроме того, содержит факторы свертывания крови, в частности, антитромбин ІІІ, уровень которого существенно падает при развитии сепсиса, что, в свою очередь, обуславливает депрессию фибринолиза и развитие ДВС синдрома.
Восстановительная терапия сепсиса новорожденных.
В восстановительный период необходимы строгое соблюдение гигиенического режима, коррекция биоценоза кишечника, проведение антимикотической терапии (при необходимости), обеспечение грудного вскармливания. В этот же период времени целесообразно проведение нейротрофической и метаболической терапии, направленной на восстановление окислительных внутриклеточных процессов, повышение анаболической направленности обмена веществ. С этой целью показано назначение комплексов витаминов и микроэлементов, незаменимых аминокислот, ферментов, карнитина.
При выраженных нарушениях иммунного гомеостаза, подтвержденных лабораторными исследованиями, показано проведение иммунотерапии. В этот период в зависимости от характера иммунных нарушений могут быть использованы такие препараты, как глюкозаминилмурамилдипептид (Ликопид), рекомбинантный интерферон- ?2b (Виферон). Прогноз Прогноз при сепсисе новорожденных серьезный, летальность при различных видах сепсиса колеблется сейчас от 25 до 55%.
