Проблемы лечения вирусно-бактериальных инфекций у часто и длительно болеющих иммунокомпрометированных детей

И.В.Нестерова, Е.И.Клещенко, С.В.Ковалева, О.Н.Алексеева, Л.В. Ломтатидзе, Г.А.Чудилова.
Российский университет дружбы народов, Москва.

ГOУ ВПО «Кубанский государственный медицинский университет федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию», Краснодар.
Ключевые слова: иммунодефицит, иммунологический мониторинг, иммуномодулирующая терапия, интерферонотерапия.

Частые острые респираторные инфекции у детей раннего возраста (более 8-12 раз в год) рассматриваются некоторыми авторами как проявления вторичной иммунной недостаточности, а таких детей относят к группе часто и длительно болеющих (ЧДБ). При вторичных иммунодефицитах, ассоциированных с инфекционным синдромом, одним из обязательных условий проведения иммуномодулирующей терапии является выполнение ее в рамках традиционного лечения. Представлены основные принципы терапии Вифероном, тактика проведения иммунотропной терапии при вторичных ИД с синдромом повторных острых респираторных вирусных, вирусно-бактериальных инфекций и программа виферонотерапии для ЧДБ детей.

Высокая частота заболеваемости детей  повторными острыми респираторными инфекциями вирусного и/или бактериального происхождения всегда являлась весьма серьезной проблемой, продолжающей и  в  настоящее время  сохранять свою актуальность [2-8].  В статье рассматривается проблема лечения  часто и длительно болеющих детей (ЧДБ детей),  страдающих повторными острыми респираторными инфекциями вирусного и/или бактериального происхождения более 8-12 раз в год, сопровождающимися  некоторыми изменениями в системе иммунитета, в том числе интерферонового статуса .   ЧДБ дети —  это не нозологическая форма. Этот термин  призван  акцентировать внимание клиницистов различных специальностей, в первую очередь педиатров, оториноларингологов, пульмонологов, на проблемах детей, имеющих частые острые респираторные инфекции различной этиологии, нередко характеризующиеся затяжным течением, а также присоединением осложнений в виде обострений хронических очагов бактериальной инфекции ЛОР-органов, респираторного, иногда  и урогенитального тракта.  В ряде случаев пациенты из группы ЧДБ  нуждаются  в помощи клинического иммунолога, поскольку  у них имеются нарушения функционирования иммунной системы и интерферонового статуса, в частности, приводящие к высокой частоте повторяемости эпизодов ОРВИ и обострений хронических очагов инфекции ЛОР органов. 

Многочисленными авторами показан неуклонный рост числа детей, принадлежащих к группе часто и длительно болеющих, который на сегодняшний день составляет  20-65% в детской популяции. На часто болеющих детей приходится 50-60% всех регистрируемых заболеваний. Около 20% ЧДБ детей болеют острыми респираторными заболеваниями (ОРЗ) практически ежемесячно. В 40% случаев к 7-8 годам у ЧДБ детей формируются очаги хронической инфекции, причем риск хронизации процесса прямо пропорционален увеличению кратности эпизодов ОРЗ в течение года [4, 5, 7,8].

Применение  традиционных методов лечения ЧДБ детям часто не приводит к  достижению позитивных клинических результатов, что заставляет  педиатров «вслепую», не контролируя состояние иммунной системы, использовать иммунотропные препараты. При незначительно выраженных нарушениях в иммунной системе и системе интерферонов, ассоциированных с различными повторными инфекциями респираторного тракта и ЛОР-органов, может наблюдаться позитивный клинический эффект.  Тем не менее, существует  группа ЧДБ детей, которая нуждается в высококвалифицированной помощи   специалиста  аллерголога- иммунолога.

Именно об этой группе ЧДБ детей пойдет речь в этой статье.   Но прежде следует рассмотреть некоторые  «иммунологические дефиниции». Термин «иммунодефицит» имеет англоязычное происхождение от  immunodeficiency, что означает  дефицит (дефект)   или недостаточность работы иммунной системы. Иммунодефицит — состояние, при котором  иммунная система  не справляется с различными инфекционными агентами.  Различают первичные (генетически обусловленные) и вторичные  иммунодефициты.  При этом вторичные, или приобретенные, иммунодефициты  встречаются гораздо чаще, чем первичные. Пациентов с нарушениями функций иммунной системы, которые приводят к частым вирусным и бактериальным инфекциям, принято  называть иммунокомпрометированными.   Иммунодефициты могут быть транзиторными, или перманентными, средней тяжести или тяжелыми. Хирургические вмешательства, общий наркоз, ожоги, травмы и т.д.  могут приводить к угнетению функций иммунной системы. В развивающемся мире наиболее частой причиной вторичных иммунодефицитов являются инфекции, опухоли, нарушения питания, метаболические болезни, лекарственные препараты.    

Клинически  вторичный иммунодефицит у ЧДБ детей может проявляться в виде, так называемого, вирусного, бактериального или вирусно-бактериального инфекционного синдрома, заключающегося в повторных ОРВИ до 8-16 раз в году, обострениях хронического тонзиллита до 6-8 раз в году, обострениях  хронического бронхита до 2-3 раз в году.   С другой стороны иммунодефицит   может  быть ассоциирован  только с вирусными инфекциями: с  повторными ОРВИ до 10-14 раз в году, хроническим назолабиальным герпесом,  вызванным ВПГ1, с частотой рецидивов до 6 -8 раз в году, цитомегаловирусной инфекцией.

Наиболее часто педиатрами  для формирования  групп диспансерной группы  ЧДБ детей используются возрастные критерии, предложенные Барановым А.А. и Альбицким В.Ю. [1]: на 1-м году жизни — 4 и более острых и/или обострений хронических заболеваний в год, на 2-3-м годах жизни — 6 и более ОРЗ в год, на 4-м году — 5 и более, на 5-6-м годах — 4 и более, на 7-м году жизни и старше — 3 и более ОРЗ в течение года.  При таком подходе ориентиром является только частота заболеваний без учета их длительности, тяжести клинических проявлений, наличия осложнений, которые, безусловно, должны учитываться  при оценке состояния детей  из группы ЧДБ.

Как показывает  опыт  большинства исследователей,    у одного часто и длительно болеющего ребенка может быть диагностировано сочетание нескольких хронических заболеваний. В таких случаях далеко не всегда представляется  возможным  четко определить, какая из нозологических форм доминирует, даже при увеличении частоты обострений одного из хронических заболеваний при сочетанной патологии.

Формирование контингента ЧДБ детей во многом определяется неадекватностью реагирования иммунной системы на различные неблагоприятные воздействия, приводящие к развитию  вторичной иммунной недостаточности. Рецидивирующее течение респираторных заболеваний связывают с персистенцией вирусных и бактериальных антигенов, возникающей на фоне нарушений функционирования иммунной системы. Причем, у 40 – 60% детей ОРЗ имеют вирусную природу. Респираторные вирусы – облигатные внутриклеточные паразиты.  Они различаются по своему строению и способам размножения. Одни из них вызывают острые инфекции и достаточно быстро элиминируются из организма хозяина. Другие вирусы  могут длительное время персистировать в организме хозяина и вызывать «медленные вирусные инфекции». Вирусы способны избегать распознавания иммунной системой организма хозяина, этому способствуют  латентность,    антигенная      вариабельность,  продукция      «белков-ловушек»,      которые   интерферируют  с антивирусными защитными механизмами хозяина.  Вирусы способны направленно  повреждать функции иммунной системы,  что  может вести к дополнительной иммуносупрессии, развитием или усугублением иммунной недостаточности,  запуску аутоиммунных  процессов.

Среди респираторных вирусов ведущее место занимают риносинцитиальный (РС) вирус, аденовирусы, риновирусы, вирусы гриппа и парагриппа.  При неосложненном течении ОРЗ главенствующая роль отводится, как правило, моновирусной инфекции.  Уже не дискутируется самостоятельная этиологическая значимость вирусов в возникновении острых бронхитов, пневмоний, особенно у детей старшего возраста. Элиминация вирусных агентов значительно затрудняется при частых повторных острых респираторных вирусных инфекциях  (ОРВИ), особенно при наличии вторичного иммунодефицита.  Так, вирусы гриппа, парагриппа, РС-вирусы, риновирусы, аденовирусы удается идентифицировать в течение продолжительного времени после острого периода болезни — от 2 недель до нескольких месяцев. Особое место в структуре заболеваемости у детей из группы ЧДБ  занимают такие герпесвирусные инфекции, как цитомегаловирусная  (ЦМВ) и вызываемая вирусом Эпштейна-Барр (ВЭБ), протекающие на первом этапе наиболее часто под маской ОРВИ,  реже —  в виде острого мононуклеоза. В дальнейшем более чем  у 60% иммунокомпрометированных детей  сохраняется  персистирование  и /или  активная репликация ЦМВ и ВЭБ чаще — на слизистых ротолотки, в слюне.    ЦМВ и ВЭБ способны не только вызывать в дальнейшем повторные ОРВИ, но и оказывать супрессивное действие на иммунную систему, что способствует прогрессированию инфекционного синдрома, ассоциированного с иммунодефицитом (ИД).  В 10-30% случаев ОРЗ у детей имеют бактериальное происхождение. Из бактериальных возбудителей, вызывающих острые заболевания органов дыхания, доминирующая роль принадлежит пневмококкам, гемофильной палочке. Однако  развитие бактериального процесса может быть обусловлено и такими условно-патогенными микроорганизмами, как золотистый стафилококк, клебсиелла, а также  возбудителями  кишечных  инфекций [7]. 

Особую настороженность вызывает возросшая частота заболеваний дыхательных путей,  вызванных хламидиями, микоплазмами, уреаплазмами. Эти внутриклеточные паразиты способны к длительной персистенции в клетках эпителия респираторного тракта, особенно у иммунокомпрометированных детей, что может служить причиной развития бронхообструктивного синдрома, а в дальнейшем — формирования хронических воспалительных заболеваний легких, в том числе бронхиальной астмы [4,8].

Этиологическая значимость вирусно-бактериальных ассоциаций установлена в 25 – 30% острых заболеваний респираторного тракта. В случаях развития у детей острого воспалительного процесса нижних дыхательных путей смешанной этиологии вирусный компонент обычно предшествует бактериальному. Ведущими отличительными признаками в клинической картине ОРЗ у ЧДБ иммунокомпрометированных  детей  являются:

1) резистентность к проводимой   традиционной терапии;

2) частое рецидивирование респираторных инфекций;

3) частота повторных инфекций превышает допустимый возрастной уровень и  колеблется от 4-6-10-12-24 и более  в год;

4)длительность ОРЗ превышает  7 дней и может колебаться от 8 до 14 и более дней;

5) ОРЗ вирусной этиологии провоцируют обострение хронических очагов бактериальной инфекции: хронического тонзиллита, хронических риносинуситов, хронического фаринготрахеита, хронического обструктивного бронхита и т.д.;

6) ОРЗ вирусной этиологии могут осложняться пневмониями бактериальной этиологии.

У 55,1% детей с частыми ОРЗ установлен факт частых контактов с источниками вирусно-бактериальных инфекций, при этом в половине случаев — только в детских коллективах, в 24,3% случаев – в семьях и детских коллективах, в 25,7% случаев – только в семьях. В 24,4%  случаев возможно спонтанное возникновение эпизодов ОРЗ (при отсутствии контакта). Клинически период острых проявлений характеризуется острым катаральным риносинуситом, тонзиллитом и фарингитом. Частым осложнением ОРЗ является обструктивный бронхит (67,7% больных). Среди других осложнений  встречается острый трахеит (15,7%), острый трахеобронхит (13,4%), острый ларингит с отеком подсвязочного пространства или без него (16,5%)[7].

Тяжелое течение периода острых клинических проявлений с выраженной интоксикацией и гипертермическим синдромом наблюдалось нами  в 59,1% случаев [7], часто отмечалось увеличение периферических лимфоузлов, преимущественно миндалин лимфоглоточного кольца, тонзиллярных, подчелюстных, переднешейных и заднешейных. Во время ремиссии незначительно уменьшались их размеры и плотность, болезненность по сравнению с периодом острых проявлений [7]. Одновременно с изучением состояния лимфатических узлов мы провели оценку состояния центрального органа иммунной системы – тимуса. Рентгенологически подтвержденная тимомегалия имела место у 27,6% детей до трехлетнего возраста. При синдроме увеличенного тимуса считается доказанным наличие гипофункции тимуса и связанной с ней вторичной иммунной недостаточности, обусловленной в первую очередь  низким уровнем тимических гормонов [7].

Как уже было сказано, действие антигенов, в том числе и вирусной природы, на иммунную систему может приводить к дисфункциям иммунной системы, т.е. к патологическим изменениям, характеризуемым как иммунная недостаточность, или иммунодефицит.

К основным механизмам противовирусной защиты человека  относят: локальный иммунитет слизистых респираторного тракта (секреторный IgA, провоспалительные цитокины, секретируемые эпителиальными  клетками  респираторного тракта),   систему ИФН (ИФН?, ИФН?, ИФН?), естественные киллерные клетки — ЕКК  (CD3^— CD16⁺ CD56⁺; CD3^— CD16^— CD56⁺;),  Т-клеточное звено иммунной системы (CD3⁺8⁺; CD3⁺CD56⁺; CD8⁺25⁺; CD3⁺CD4⁺; CD8+HLA-DR; CD4+CD25+), гуморальные механизмы (нейтрализующие противовирусные антитела класса IgG).

В настоящее время известно 3  основных типа ИФН: ИФН?, ИФН?, ИФН?.

Эффекты ИФН? и ИФН?: 1) активация противовирусных механизмов в неинфицированных клетках респираторного эпителия  – протективный эффект, клетки приобретают невосприимчивость к вирусной инфекции; 2) активация генов с прямой противовирусной активностью. Антивирусные эффекты ИФН? и ИФН?  развиваются через несколько часов и длятся 1-2 дня.

Активные   ЕКК вступают в работу на 2-ой день после вирусного заражения.  ЕКК  оказывают цитотоксическое воздействие на клетки, инфицированные вирусом.  Они — главные эффекторные клетки против герпесвирусов, особенно против ЦМВ.  ИФН?  активирует функциональную активность ЕКК,  запускает механизм их фокусирования в очагах инфекции. 

 CD8⁺ цитотоксические-T-клетки – главная оперативная система против вирусов, — высоко эффективная и селективная.  CD8⁺клетки распознают   молекулы ГКГС I  класса и фокусируются в местах   вирусной репликации, разрушая инфицированные  вирусом клетки;  все     клетки   организма   экспрессируют молекулы ГКГС I  класса;  CD4⁺T-клетки определяют  развитие гуморального   ответа: переключение классов антител и зрелость их аффинности. CD4⁺T-клетки осуществляют помощь в индукции цитотоксичеких  CD8⁺ T-лимфоцитов. CD4⁺ T –клетки   рекрутируют  и    активируют макрофаги; CD4⁺  T-клетки – главные  эффекторные клетки иммунного ответа против  HSV-1. 

 Нейтрализующие антитела класса IgG   способны связывать свободный вирус.  С другой стороны они блокируют связывание  вируса с клеткой, проникновение вируса в клетку.   При взаимодействии с белками системы комплемента  нейтрализующие антитела лизируют инфицированные клетки; опсонизируют вирусы или инфицированные клетки для фагоцитоза; повреждают свободные вирусы; блокируют вирусные рецепторы; блокируют инфицированные вирусом клетки;  участвуют в реакциях антителозависимой клеточной цитотоксичности, опосредованной  ЕКК, макрофагами и нейтрофилами.

Вирусы обладают способностью ускользать от внимания иммунной системы. Этому способствует смена АГ, изменение иммунодоминантных областей (мишеней) в вирусных белках, что позволяет «уходить» от антител и Т-клеток (например, вирус гриппа). Аdenovirus секретирует некоторые факторы (короткие отрезки РНК), действующие против ИФН, и кодирует белки,  ингибирующие перенос молекул   ГКГС  I  класса на мембрану клетки, что   нарушает распознавание вирусов  цитотоксическими Т-клетками. Некоторые вирусы имеют гены белков,  гомологичных цитокинам ИЛ-1?,  ФНО?, ИФН?  или их рецепторам,    которые начинают  секретироваться инфицированными клетками, извращая локальную цитокиновую активность.

Формирование иммунной системы и становление противовирусного имунитета является результатом реализации генетической программы онтогенеза, для полноценного завершения которой, необходима внешняя и внутренняя антигенная стимуляция. В этом аспекте неизбежные инфекции респираторного тракта у детей должны вести к иммунному тренингу организма. Склонность детей, особенно первых лет жизни, к вирусно-микробным заболеваниям отчасти обусловлена возрастными особенностями развития их иммунной системы, в том числе и местного иммунитета. В свою очередь, слишком частые ОРЗ не могут  не влиять негативно на становление иммунных реакций растущего организма. Постоянная вирусно-бактериальная стимуляция на фоне «поврежденного» иммунитета у детей может привести в конечном итоге к формированию иммунной недостаточности  — вторичного иммунодефицита, который может быть представлен нарушениями как общего, так и местного иммунитета, носить комбинированный, или изолированный характер. В таблице 1 приведена частота встречаемости нарушений  различных механизмов противовирусного  иммунитета у ЧДБ детей [7]. 

Таблица 1.

Частота встречаемости нарушений  различных механизмов противовирусного  иммунитета у ЧДБ детей

 С целью повышения функциональной активности иммунной системы в составе традиционной терапии применяют иммунотропные препараты. Так, при иммунодефицитах  с синдромом вирусных инфекций возможно использовать отечественный рекомбинантный ИФН?2 – Виферон.  

Разработанная нами программа иммунореабилитации [7] включает следующие положения:

• полноценная, сбалансированная по белкам, витаминам и микроэлементам (Zn, Se,Cu,Co) диета;
• элиминационные мероприятия и гипоаллергенная диета у детей, страдающих аллергическими заболеваниями;
• • санация очагов хронической инфекции (хронический тонзиллит, хронический фарингит, хронический ринит, хронический риносинусит, хронический гайморит, хронический отит и т.д.) проводится  непрерывно в течение 2,5-3,5 месяцев, с использованием на первом этапе адекватной антибактериальной терапии, с дальнейшим применением  локальной обработки открытых слизистых  бактериофагами и антисептиками , смена которых производится каждые 2 недели;
• • отказ от проведения вакцинации во время проведения курса иммунореабилитации;
• • восстановление нарушенного микробиоценоза кожи и слизистых;
• терапия антиоксидантами  ( витамины Е и С);
• интерфероно- и иммунотерапия — применение препаратов интерферона и/или других  иммунотропных средств;
• адекватная рациональная антибактериальная, противовирусная,  противогрибковая терапия в остром периоде.

Иммунотерапия заместительного и модулирующего характера, органично включается в программы иммунореабилитации.

Возможность проведения заместительной терапии препаратами внутривенных иммуноглобулинов рассматривается у иммунокомпрометированных детей с тяжелым персистирующим течением вирусной, бактериальной или вирусно-бактериальной инфекции при необходимости использования длительных курсов антибактериальной терапии. В таких случаях применяют IgG  и IgM обогащенные внутривенные иммуноглобулины (Интраглобин/Интратект и Пентаглобин, соответственно), специфические иммуноглобулины против ЦМВ (Цитотект/Неоцитотект).  При вторичных дефектах в системе ИФН препараты ИФН используют на первых этапах лечения ребенка в течение 2-3-5 недель, в дальнейшем ее использование приобретает характер иммуномодулирующей терапии.   В настоящее время для таких целей возможно использовать отечественный препарат Виферон, который является комплексным препаратом, содержащим  рекомбинантный ИФН?2 и антиоксиданты (витамины Е и С), и выпускается в форме ректальных суппозиториев в 4 дозировках, мази и геля для локального применения. 

Виферон также обладает иммуномодулирующими свойствами, направленными на восстановление Т-клеточного звена, системы нейтрофильных гранулоцитов и т.д.   Для  иммунопрофилактики  и иммунотерапии бактериальных инфекций у детей ЧДБ проводится пролонгированная (в течение 6-7 месяцев) вакцинопрофилактика топическими иммуномодуляторами — низкоиммуногенными вакцинами.   К ним относятся     ИРС-19, Имудон, Рибомунил, Бронхомунал, Бронховаксом и др.  При этом наш опыт показывает   позитивную клиническую эффективность лишь при условии сохранного нормально работающего гуморального звена иммунной системы. При условии имеющихся изолированных дефицитов IgG или  IgM , или комбинированного дефицита IgG и IgM, как правило, отсутствует позитивная клинико-иммунологическая эффективность при использовании низкоиммуногенных вакцин.  Кроме того, рекомендуем с осторожностью использовать эти препараты при наличии аутоиммунных заболеваний, синдрома поликлональной активации, особенно, при возникновении последнего  на фоне ЦМВ- и ВЭБ-инфекции.

Одним из обязательных условий проведения иммуномодулирующей терапии  при вторичных ИД, ассоциированных с инфекционным синдромом,  является выполнение ее в рамках традиционного лечения.   При этом на начальных этапах  в зависимости от вида инфекционного синдрома, иммуномодулирующая терапия должна обязательно  сочетаться с антибактериальной, противовирусной и/или противогрибковой  терапией.

 Интерферонотерапия обладает не только иммуномодулирующей, но и противовирусной активностью, и  в большинстве случаев  при возникновении ОРВИ может использоваться локально и системно,  без синтетических противовирусных  препаратов.  Синтетические противовирусные препараты  (арбидол,    ремантадин, ольсетамивир) лучше использовать в остром периоде ОРВИ или гриппа при среднетяжелом или тяжелом течении.  При необходимости синтетические противовирусные препараты  хорошо сочетаются с Вифероном.  Основные фармакологические эффекты последнего хорошо известны:

• •ПРОТИВОВИРУСНЫЙ;
• •ИММУНОМОДУЛИРУЮЩИЙ;
• •АНТИПРОЛИФЕРАТИВНЫЙ;
• •УСИЛЕНИЕ АКТИВНОСТИ ЕСТЕСТВЕННЫХ КИЛЛЕРОВ;
• •УСИЛЕНИЕ АКТИВНОСТИ  Т-ХЕЛПЕРОВ;
• •УСИЛЕНИЕ АКТИВНОСТИ ЦИТОТОКСИЧЕСКИХ  Т-ЛИМФОЦИТОВ;
• •УСИЛЕНИЕ ФАГОЦИТАРНОЙ АКТИВНОСТИ;
• •ПОВЫШЕНИЕ ИНТЕНСИВНОСТИ ДИФФЕРЕНЦИРОВКИ В-ЛИМФОЦИТОВ;
• •ЭКСПРЕССИЯ АНТИГЕНОВ ГКГС I   И  II КЛАССА;
• •ИНГИБИЦИЯ РЕПЛИКАЦИИ И ТРАНСКРИПЦИИ ВИРУСОВ, ХЛАМИДИЙ.

Известным фактом является повреждение клеточных мембран, наблюдаемое в ходе развития инфекционного процесса,  что по данным В.В.Малиновской  и соавт. [9]. служит  основной причиной снижения противовирусной активности интерферона.    С целью восстановления взаимоотношений между антиокислительной активностью плазмы крови и перекисным окислением липидов в состав препарата Виферон введены токоферола ацетат и аскорбиновая кислота — антиоксиданты, являющиеся мембраностабилизирующими компонентами.  В сочетании с ними  противовирусная активность рекомбинантного интерферона-?2 возрастает в 10-14 раз. Кроме того, усиливается иммуномодулирующее действие интерферона на Т- и В-лимфоциты, нормализуется содержание иммуноглобулина Е, отсутствуют побочные эффекты (повышение температуры тела, лихорадка, гриппоподобные явления), возникающие при парентеральном введении препаратов  других природных и рекомбинантных ИФН. Особенности лекарственной формы  Виферона – ректальные суппозитории и комбинация  рекомбинантного ИФН?2 с антиоксидантами, по-видимому, обеспечивают эти позитивные эффекты, также, как и  быструю  высокую концентрацию и  длительную циркуляцию в крови ИФН?2. Следующим положительным моментом является установленный факт: при применении Виферона в  течение 2-х лет не образуются антитела, нейтрализующие противовирусную  активность рекомбинантного ИФН ?2 [9].

Нами разработаны основные принципы терапии Вифероном при вторичных ИД с синдромом повторных ОРВИ, т.е. для ЧДБ детей [7]:

1. Локальное (обработка слизистых носовых ходов, ротоглотки гелем  или мазью от 3-4 до 5-6 раз в день) и системное (ректальные суппозитории) применение Виферона.
2. Системное применение: высокие или средние дозы Виферона с самого начала лечения (начиная с 300 000-500000МЕ ИФН до 1 млн.МЕ ИФН);
3. Дозы Виферона снижаются «шаг за шагом» в 1,5-2 раза  каждые 2-3 недели, реже, — каждый месяц.
4. При рецидиве инфекции  – возврат к прежней, более высокой дозе на 2-3 недели, далее, — попытка снижения дозы.
5. Длительность курсового лечения Вифероном – не менее 2,5-3,5-4,5 месяцев.
6. При необходимости  курсы повторяют в критические периоды.

Ниже приведена программа терапии Вифероном у ЧДБ детей:

1.Местное: обработка ротоглотки и интраназальное использование Виферона, в виде мази или геля :  от 2-3  до 4-7 раз в день в  течение 2 – 2,5 месяцев, возможно в сочетании с антисептиками;

2.Системное: ректальное введение свечей в возрастной дозе (Виферон-150тыс. МЕ – детям до 7 лет, Виферон-500тыс.МЕ   — детям старше 7 лет) курсом общей продолжительностью 2 – 2,5 мес:

• •базисный курс 1 свеча ? 2 раза в день, ежедневно – 2-3 нед.,
• •далее 1 свеча ? 2 раза в день ? 3 раза в неделю – 2-3 недели,
• •далее 1 свеча ? 2 раза в день ? 2 раза в неделю – 2-3 недели,            
• •далее 1 свеча ? 1 раз в день ? 2 раза в неделю – 2-3недели
• • далее 1 свеча ? 1 раз в день ? 1 раз в неделю – 2-3 недели.

Общая продолжительность курса 2,5-3,5 мес.

При необходимости (значительное снижение уровней    продукции  индуцированного ИФН?) начальная доза Виферона  может увеличиваться в 1,5-2 раза, а курс лечения продлеваться до достижения позитивного клинического эффекта.              

Иммунотерапия при вирусно-бактериальных инфекциях, ассоциированных  с комбинированными ИД, может носить характер комбинированной иммунотерапии с применением Виферона и низкоиммуногенных вакцин (ИРС-19, имудон, рибомунил, бронхомунал, бронховаксом и т.д.).  На фоне базисной терапии Вифероном эффективно проведение последовательной иммунотерапии, направленной на восстановление Т-клеточного звена (тактивин, или тимоген, или изопринозин, или имунофан), или на реставрацию НГ, ЕКК, М/МФ (ликопид  или полиоксидоний), гуморального звена (миелопид). При необходимости  базисная терапия Влифероном может сочетаться с прерывистыми курсами изопринозина. Этот подход  может обеспечить хорошую клинико-иммунологическую эффективность у ЧДБ детей, страдающих не только повторными ОРВИ, но и ЦМВ- и/или ВЭБ-инфекцией. Использование описанных выше подходов в лечении ЧДБ детей  позволяет получать позитивные результаты, которые можно видеть при оценке  клинической эффективности лечения:   значительно снижается частота ОРВИ с 10-18 в году до 2-3 в году, сокращается число  бактериальных осложнений в 4-6 раз, ускоряется выход в клиническую ремиссию в 6-8 раз, длительность ремиссии увеличивается в 8-10  раз, — с 7 -10 дней до 100-150 дней,  повышается качество жизни пациентов.  Положительные клинические эффекты, как правило, сопровождаются позитивной динамикой  со стороны показателей иммунной системы.

Проведение системы закаливающих мероприятий, санаторно-курортное лечение, общеукрепляющие физиопроцедуры и другие оздоровительные мероприятия  должны использоваться только на фоне достигнутой  позитивной клинико-иммунологической эффективности с выходом в  клинико-иммунологическую ремиссию.

В заключение хотелось бы подчеркнуть, что иммунотерапия – это обоюдоострый меч, который в руках высококвалифицированного специалиста аллерголога-иммунолога позволяет достигать  хороших результатов — позитивной клинико-иммунологической эффективности, а в руках непрофессионала  может принести значительный вред.  При этом желательно, чтобы интерфероно- и иммунотерапия  проводилась на фоне мониторирования  состояния иммунной системы  и интерферонового статуса.

Литература:
1. Баранов А.А., Альбицкий В.Ю. Пути оздоровления часто болеющих детей. Педиатрия. 2001, №5, с.15-19.
2. Заплатников А.Л., Коровина Н.А. Часто болеющие дети: современное состо- яние проблемы. Вопросы практической педиатрии. 2008, Т.3, №5, с.103-109.
3. Караулов А.В., Кокушков Д.В. Иммуномодуляторы: классификация, принци- пы и практика применения при инфекции дыхательных путей у детей. Детские инфекции. 2007, Т. 6, №4, с. 68-74.
4. Коровина Н.А., Заплатников А.Л., Чебуркин А.В., Захарова И.Н. Часто и длительно болеющие дети: современные возможности иммунореабилитации. Руководство для врачей. М.: 2001. – 68 с.
5. Маркова Т.П., Чувиров Д.Г. Длительно и часто болеющие дети. Российский медицинский журнал. 2002, Т.10, №3, с.125-129.
6. Нестерова И.В., Роменская В.А. Низко-, средне- и высокодозовая терапия рекомбинантным интерфероном–?2 (вифероном) при вторичных иммунодефицитных состояниях, сопровождающихся синдромом упорно-рецидивирующей вирусной инфекции. Аллергология и иммунология. 2000, Т.1, №3, с.70-79.
7. Нестерова И.В., Малиновская ВА.В., Тараканов В.А., Ковалева С.В. Интерфероно- и иммунотерапия в практике лечения часто и длительно болеющих детей и взрослых. Изд. Capricorn Publishing Inc. 2004, 160с.
8. Самсыгина Г.А. Часто болеющие дети: проблемы патогенеза, диагностики, терапии. Педиатрия. 2005, №1, с.66-73.
9. Малиновская В.В., Деленян Н.В., Арименко Ю.Ю. Виферон комплексный противовирусныйи иммуномодулирующий препарат для детей и взрослых. Изд. «ИНКО ТНК». М.: 2010, 87с.