Н.Н.Смирнова
Профессор кафедры педиатрии Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И.П.Павлова
Инфекции мочевой системы (ИМС) среди детей и подростков занимают второе место по распространенности после патологии органов дыхания. При сплошном обследовании школьников ИМС обнаружены в 1,1% у девочек и в 0,04% у мальчиков.[1]. Термин «ИМС» предполагает воспалительный процесс в мочевой системе без указания на локализацию — только мочевыводящие пути или с вовлечением тубуло- интерстициальной ткани почек, то есть с развитием пиелонефрита. Помимо ИМС в нефро-урологической литературе обсуждаются термины «пиелонефрит»(П), «цистит»(Ц), «асимптомная бактериурия»(АБ). Топическая диагностика уровня поражения мочевого тракта всегда была непростой задачей.
В последние десятилетия эта задача многократно усложнилась, поскольку произошел значительный патоморфоз этих заболеваний: в 2 — 2,5 раза увеличилось число латентных и мало симптомных форм, реже наступает полная ремиссия и излечение пиелонефрита, более интенсивно развивается вторичное сморщивание почек со снижением их гомеостатических функций. Эти особенности современного течения пиелонефрита относятся в полной мере не только к вторичным, но и к первичным (необструктивным) формам пиелонефрита. У детей на долю первичного пиелонефрита по разным данным приходится от 15 до 30% всех случаев заболевания.
О трудностях современной диагностики пиелонефрита говорят и секционные данные: пиелонефрит выявляется в 10 — 20% всех аутопсий, причем в 20 — 30% из них диагноза при жизни не было.[1] По данным наблюдений за 500 детьми с диагнозом «Хронический пиелонефрит» в течение 3 — 8 лет мы смогли выделить пять его вариантов. Привлекает внимание, что лишь в 32,6% заболевание протекало волнообразно с клинически выраженными обострениями, не представлявшими диагностических трудностей.
У половины больных пиелонефрит проявлялся только патологическими анализами мочи (с периодическими ухудшениями анализов или без динамики мочевого осадка — в 24,7 и 25,6% соответственно). Еще в 9,2% клинической манифестации предшествует достаточно длительный период (от 5 месяцев до 4,5 лет) латентного течения. И, наконец, в 7,9% активное начало заболевания переходит в латентное течение.
Таким образом, у 67,4% детей с хроническим пиелонефритом имеется довольно длительный период «латентного» течения, что затрудняет диагностику. Изменилось отношение к АБ. Диагноз «АБ» ставится при наличии более 50 000 микробных тел в 1 мл мочи, но при отсутствии клинических симптомов заболевания и лейкоцитурии. Частота выявления АБ среди практически здоровых детей колеблется в широких пределах — от 1,2% до 30% [1].
Статистика АБ в значительной степени зависит от условий сбора образцов мочи на посев. Обязательным правилом является сбор мочи в одноразовый стерильный контейнер и посев на питательную среду в пределах 30 минут после получения образца. К сожалению, в амбулаторных условиях это правило часто нарушается. При корректном посеве мочи АБ расценивается рядом авторов как бессимптомная фаза П. или его следствие [2].
Возникновение и хронизация воспаления в мочевой системе, особенно в почках, обусловлено взаимодействием двух факторов: особенностями иммунитета пациента и особенностями патогенного микроорганизма. По мнению большинства клиницистов и микробиологов, причины патоморфоза воспалительных заболеваний органов мочевой системы кроются в изменении взаимодействия макро- и микроорганизмов.
Система общего и местного иммунитета человека оказывается недостаточно состоятельной против вирулентной способности микроорганизмов, вызывающих воспаление в органах мочевой системы. Поэтому в настоящее время наиболее актуальными представляются иммунологические исследования и разработка путей коррекции нарушений иммунитета при пиелонефрите.
В здоровом организме существует ряд защитных механизмов, препятствующих фиксации и размножению патогенных бактерий в мочевых путях. Бактериальный рост ингибируется в разведенной моче, содержащей мочевину, органические кислоты, соли, обладающей определенной осмоляльностью. Нормальный мочевой ток и своевременное опорожнение мочевого пузыря предотвращает инфицирование мочевых путей.
Своевременное выделение даже инфицированной мочи снижает риск адгезии бактериальной клетки к рецепторам слизистой оболочки. Слизистая оболочка мочевого пузыря обладает бактерицидной активностью, особенно по отношению к E.Coli, благодаря выработке специфических мукополисахаридов и секреторного IgA. К секреторным ингибиторам бактериальной адгезии относятся низкомолекулярные олигосахариды, лактоферрин, а также Тамм-Хорсфелл-протеин (ТХП).
ТХП — гликопротеид, синтезируемый клетками, канальцевого эпителия восходящей части петли Генле и извитых дистальных канальцев, и секретируемый в мочу. ТХП находится как на поверхности эпителиальных клеток, так и в растворимой форме в моче. ТХП ингибирует адгезию E.Coli 1 типа и E.Coli c S-фимбриями. ТХП не взаимодействует с Р-фимбриями, что объясняет повышенную вирулентность E.Coli, содержащих Р-фимбрии, к ткани почек. Неповрежденный уротелий обладает значительной фагоцитарной активностью.[3]
Среди возбудителей пиелонефрита лидирует E.Coli, которая обнаруживается примерно у 80% пациентов. Вирулентные свойства этого микроорганизма изучены наиболее полно. В микробной клетке различают три вида антигенов: липополисахаридный О-АГ, капсульный полисахаридный К-АГ и жгутиковый Н-АГ. О-АГ, или липид А, способствует адгезии микробной клетки, индуцирует реакцию воспаления, через систему простагландинов влияет на гладкую мускулатуру мочевыводящих путей, вызывая обструкцию, повышение внутрилоханочного давления и развитие рефлюксов.
Этой группе антигенов отводится основная роль в формировании нефросклероза. К-АГ увеличивает отрицательный заряд на поверхности клетки уроэпителия, подавляет фагоцитоз. Наиболее важными вирулентными факторами считаются адгезины. Адгезины представляют собой отростки из цепочки белковых молекул на поверхности бактериальной клетки и называются фимбриями или пилями.
Различают два типа пилей. Пили 1 типа — маннозорезистентные гемагглютинины (МРГА); пили 2 типа — маннозочувствительные гемагглютинины (МЧГА). МЧГА отвечают за первую — обратимую — стадию адгезии E. Coli к эпителию мочевых путей. Если в бактериальной клетке отсутствуют другие адгезины, она будет выделена вместе с отторгающейся слизью. Если еще имеются МРГА, то бактерии плотно прикрепляются к рецепторам уроэпителия. Известно, что один и тот же штамм E.Coli способен продуцировать несколько разных типов фимбрий, кодируемых определенными участками хромосом, что позволяет микроорганизму адаптироваться к условиям организма хозяина.
Доминирующая роль уропатогенных штаммов E.Coli среди других микроорганизмов объясняется тем, что E.Coli выделяют особое вещество — аэробактин (колицин), подавляющий рост бактерий [4]. Непосредственным агентом, вызывающим повреждение ткани почек, является ?-гемолизин. Он вызывает массивную гибель лейкоцитов и эритроцитов, высвобождая из них железо, необходимое для клеточного роста E.Coli. Показано, что именно ?-гемолизин, вырабатываемый E.Coli, повреждает эпителиальные клетки проксимальных канальцев [5].
Хронизация ИМП в значительной степени определяется наличием факторов персистенции (ФП) уропатогенных штаммов. К ним относятся антиинтерфероновая (АИА), антилизоцимная (АЛА), антикомплементарная активность (АКА). Считается, что при П. в период клинического выздоровления в половине случаев не происходит полной элиминации возбудителей, снижается лишь степень бактериурии до формально «нормального» уровня. Предполагается возможность внутриклеточного паразитирования E.Coli, коррелирующее со степенью активности ФП и со степенью резистентности к антибиотикам. [6].
Еще один механизм хронизации П. или его перехода в латентную форму под воздействием антибиотиков связан с появлением бактерий, лишенных целиком или частично оболочки (L-форм). Такие бактерии сохраняют способность к реверсии — восстановлению в родительскую бактериальную клетку, и вызывать рецидив воспаления в мочевой системе [1].
Многочисленные факторы вирулентности E.Coli кодируются различными генами бактериальной клетки. Практически важно, что сочетание и выраженность вирулентных признаков генетически детерминированы и различны у уропатогенных штаммов, вызывающих пиелонефрит, цистит и асимптомную бактериурию [7].
В организме человека при возникновении П. первоначально происходит активация местного и гуморального иммунитета в виде выработки антител. Синтез антител играет исключительно защитную роль. У больных с П. в сыворотке крови отсутствуют противопочечные аутоантитела. Иммунизация людей антителами к О-, К-антигенам значительно уменьшает частоту развития как гематогенного, так и восходящего П.[8].
У больных с хроническим П., осложненным и неосложненным, в латентной фазе воспаления наблюдаются значительные нарушения иммунореактивности в виде количественного (снижение относительного и абсолютного числа лимфоцитов) и качественного (уменьшение субпопуляции СД4 при нормальном содержании СД8) дефицита Т-клеточного звена иммунитета, при относительно удовлетворительном состоянии В-системы. Значительное снижение фагоцитарной активности связано с нарушением кислородозависимых антиинфекционных систем фагоцитов и с нарушением миграции мононуклеарных фагоцитов.
Важнейшим звеном патогенетической терапии П., способной предотвратить хронизацию воспаления и развитие вторичного сморщивания почки, признается иммуномодулирующая терапия. В ее задачи входит стимуляция фагоцитарной активности, нормализация баланса Т-клеточного звена иммунитета, стимуляция интерферонообразования и синтеза неспецифических факторов защиты. В настоящее время не существует общепринятой классификации иммуномодулирующих и иммуностимулирующих средств. К иммуномодуляторам относятся многочисленные препараты интерферонов (ИФ).
Включение ИФ в комплексное лечение инфекций мочевой системы обусловлено тем, что персистирующая бактериальная инфекция повреждает клетки уроэпителия и препятствует синтезу собственных ИФ. Из трёх идентифицированных видов ИФ человека — ИФ — «альфа», «бета» и «гамма» — в терапии латентных форм ИМС используются препараты ИФ-альфа. Среди них наиболее известен ВИФЕРОН. Это комплексный препарат, содержащий ИФ-альфа 2в, токоферола ацетат и аскорбиновую кислоту. Он оказывает противовирусное и антипролиферативное действие.
Непосредственное влияние ВИФЕРОНА на иммунную систему проявляется активацией естественных киллеров, Т-хелперов, увеличение числа цитотоксических Т-лимфоцитов и увеличением дифференцировки В-лимфоцитов. Токоферол и аскорбиновая кислота в составе ВИФЕРОНА, как известно, являются компонентами антиоксидантной системы, оказывают мембраностабилизирующее действие, способствуют регенерации тканей, улучшают тканевое дыхание. ВИФЕРОН выпускается в форме ректальных свечей. Показано, что ректальное введение обеспечивает более длительную циркуляцию в крови ИФ-альфа 2в, чем при внутримышечном и внутривенном введении. Препарат рекомендуется включать в комплексную терапию ИМС у детей первых месяцев жизни. [2].
Микробиологами Узбекистана разработан препарат ИММУНОМОДУЛИН — комплекс высокоочищенных природных пептидов, полученных из тимуса плодов овец. Препарат с успехом использовался для лечения хронического П. у женщин детородного возраста. Выпускается в виде 0,01% раствора для внутримышечных инъекций, что несколько ограничивает его применение в детской практике. [9].
В последние годы разрабатывается принципиально новая группа препаратов — экстрактов клеточной мембраны бактериальных клеток — наиболее значимых штаммов, вызывающих воспаление органов мочевой системы. К ним относятся ЛИКОПИД, СОЛКОУРОВАК, УРО-ВАКСОМ. Показано, что такие бактериальные экстракты способны индуцировать антиген-специфичный ответ. Препараты стимулируют функциональную активность макрофагов, продуцирующих неспецифические гуморальные факторы иммунитета (ИФ, комплемент, лизоцим), что приводит к усилению фагоцитоза, увеличивают цитотоксическую активность макрофагов и Т-лимфоцитов. Препараты этой группы позволяют преодолеть ятрогенную иммуносупрессию, вызванную антибиотиками, повышают эффективность антибактериальных и противовирусных препаратов.
Несмотря на сходство фармакологического действия, каждый препарат этой группы обладает особой фармакокинетикой. Соответственно сферы применения этих препаратов несколько различны.
ЛИКОПИД содержит активное вещество, являющееся структурным фрагментом клеточной стенки бактерий. Его можно охарактеризовать как наименее специфичный иммуномодулятор этой группы. Сфера применения ЛИКОПИДА — острая и хроническая гноеродная инфекция, септические процессы, трофические язвы, а также хронические заболевания легких в фазе ремиссии, туберкулёз, герпетический кератит. Мы располагаем небольшим положительным опытом применения ЛИКОПИДА в группе часто и длительно болеющих детей и детей с аллергозами для предотвращения присоединения респираторно-вирусных инфекций.
СОЛКОУРОВАК — препарат для инъекций, содержащий инактивированные микроорганизмы, наиболее значимые для инфицирования органов мочевой системы. СОЛКОУРОВАК включает антигены E.Coli, Proteus mirabilis, Proteus morganii, Klebsiella pneumoniae, Streptococcus faecalis. Вакцина вызывает выработку специфических антител и способствует стимуляции неспецифических факторов защиты. Препарат хорошо зарекомендовал себя в комплексе лечения хронических циститов и малоактивных форм пиелонефрита.
УРО-ВАКСОМ — одна из последних разработок фирмы «ОМ Фарма», Швейцария. Он является лиофилизированным белковым экстрактом, полученным путем фракционирования щелочного гидролизата нескольких штаммов E.Coli. Основа гидролизата — полипептиды с молекулярной массой от 10 до 300 кД с небольшой примесью сахаров, жирных и аминокислот и липополисахаридов. Препарат выпускается в капсулах, предназначен для длительного применения (до трёх месяцев) [10].
В экспериментальных работах in vitro и in vivo (на мышах) доказана способность УРО-ВАКСОМА повышать пролиферацию лимфоцитов, увеличивать фагоцитарную способность макрофагов. В тканевых культурах в сочетании с гамма-ИФ УРО-ВАКСОМ способен уничтожать внутриклеточных паразитов. Курсовое оральное введение УРО-ВАКСОМА мышам вызывало повышение специфичных иммуноглобулинов классов G и A в слизистой мочевого пузыря.
Достаточно обширные наблюдения, проведенные в клиниках Швейцарии и Германии, свидетельствуют о значительном снижении бактериурии и урежении рецидивов ИМС на фоне длительного приема УРО-ВАКСОМА. Эти наблюдения касаются в основном женщин детородного и постменопаузального периодов, страдающих хроническим циститом и необструктивным рецидивирующим пиелонефритом.[11]. На российском фармацевтическом рынке УРО-ВАКСОМ появился совсем недавно. Мы располагаем собственным клиническим наблюдением, подтверждающим эффективность УРО-ВАКСОМА.
Девочка К. наблюдается нами с двухлетнего возраста. Ребенок от 1 беременности, протекавшей с токсикозом в условиях постоянного стресса. (Мать работала в одной из «горячих» точек). Роды срочные, с длительным безводным периодом. Масса тела при рождении 2900г, длина 51 см. Оценка по Апгар 6/8. на искусственном вскармливании с 3 месяцев. На первом году жизни диагностирована перинатальная энцефалопатия.
Девочка развивается со значительным отставанием в психомоторном развитии. Посещала коррекционный детский сад, затем — специальную школу. Часто переносит острые респираторные заболевания в легкой форме. Хронической экстраренальной патологии не выявлено. Патологические анализы мочи появились в возрасте 8 месяцев — следы белка, лейкоцитурия до 15 — 20 в поле зрения, единичные эритроциты.
На первом и втором году жизни перенесла 4 эпизода подъема температуры тела до фебрильных цифр с явными признаками дизурии. При обследовании в нефро-урологическом стационаре выявлен необструктивный пиелонефрит. В 5 лет цистоскопически подтвержден хронический гранулярный цистит. ИМС протекала с частыми обострениями (4 — 5 раз в год), проявлявшимися субфебрилитетом, эпизодами ночного энуреза, лейкоцитурией и бактериурией (E.Coli с микробным числом более 10 5 .
Нестойкая и неполная ремиссия достигалась назначением антибиотиков преимущественно группы амоксициллинов и уросептиков. Постоянная картина нейрогенной дисфункции мочевого пузыря (симптом «мокрых трусиков», императивные позывы, смена учащенного и уреженного мочеиспускания) поддерживается состоянием нервной системы. В возрасте 8 лет проведен трёхмесячный курс УРО-ВАКСОМА. Затем в течение года не было эпизодов фебрилитета и дизурии. В анализах мочи периодически обнаруживается «пограничная» лейкоцитурия (8-10-12 в поле зрения). В посевах мочи E. Coli и Streptococcus faecalis в низких, диагностически не значимых титрах.
В данном случае отягощенный преморбидный фон ребенка и длительное рецидивирующее течение ИМС, несомненно, обусловили вторичную иммунодепрессию. Нарушение уродинамики связано как с дисфункцией нервной системы, так и с длительным воспалением в мочевых путях. Поэтому эффективность УРО-ВАКСОМА в данном случае представляется весьма убедительной. Несмотря на то, что исследования иммунного статуса в данном случае не проводились, назначение иммуномодулятора было оправдано. По современным представлениям иммуномодулирующую терапию предлагается назначать вне зависимости от того, выявлены или не выявлены изменения показателей иммунного статуса, то есть при любых хронических, часто рецидивирующих, вялотекущих инфекционно-воспалительных процессах, трудно поддающихся традиционной терапии.[12].
Список литературы
Тиктинский О.Л., Калинина С.Н. Пиелонефриты.: СПбМАПО Медиа Пресс СПб, 1996. — 256 с.
Вербицкий В.И. и др. Особенности течения, клиники, диагностики и лечения некоторых заболеваний органов мочевой системы у детей раннего возраста. // Педиатрия, 2002., № 2.- С. 4-9.
Румянцев А.Ш., Гончарова Н.С. Этиология и патогенез пиелонефрита. // Нефрология. 2000.- Т.4, № 3.- С. 40-52.
Ляшенко И.Э. Факторы персистенции E. Coli.: Автореф. дис. … канд. мед. наук. — Оренбург, 1995.- 25 с.
Ермоленко Е.И., Герасименко Л.М. Особенности пиелонефритогенных Escherichia coli, выделенных в различные сроки инфекционного процесса. // Журнал микробиол., эпидемиол. И иммунобиол.- 1989.-Т. 12, № 2. — С.3-7.
Loefler I. J. P. Microbes, chemotherapy, evolution and folly.// Lancet. — 1996.- Vol.348, n 9043.-P. 1703-1704.
Guyer D.M., Kao J.S., Мobley H.L. Genomic analysis of a pathogenicity island in uropathogenic E.coli CFT 073. Distribution of homologous sequences among isolates from patients with Pyelonephritis, cystitis, and catheter-associated bacteriuria and from fecal samples. // Infect. Immun.-1988.-Vol. 66,N 9.-P.4411-4417.
Rubin R.H., Cotran R.S. Urinary tract infection, Pyelonephritis and reflux nephropathy. // The Kidney/ B.M. Вrenner, F.C.Rector. — Philadelphia: W.B.Saunders Company, 1996.- Vol. 2.- P. 1597-1654.
Дадабаева Р.К., Гадаев А.Г., Ибрагимов И.А. Коррекция иммуномодулином нарушений иммунитета у женщин фертильного возраста, больных хроническим пиелонефритом. // Нефрология. 2000. Том 4, № 3.- С.58-61.
Пак Л.Г., Лурье Л.А. Уро-Ваксом в профилактике и лечении рецидивирующих инфекций мочевыводящих путей (обзор литературы).// Русский мед. ж. 2004. Том 12, № 8.-С.541-547.
Bessler WG, Kleine B., Martinez Alonso C, et al. Biological activity of bacterial surface components: bacterial extracts and defined bacterial cell wall components as immunomodulators.// Lung. 1990; 168 Suppl; 707-715.
Москалец О.В. и др., Патогенез синдрома вторичной иммунной недостаточности и подход к его лечению.// Клин. мед., 2002. Том 80, № 11.-С.18-23.
