А.В.Смирнов1, С.Б.Чуелов1 , Г.И.Волкова2 , Ю.Н.Иванова2 , И.Б.Брюсова2, , Л.М.Карпина2, А.Л.Россина1, Т.А.Финогенова2, В.В.Малиновская3, В.Ф.Учайкин1.
Кафедра инфекционных болезней у детей педиатрического факультета ГОУ ВПО Российского Государственного медицинского университета Росздрава 1;
Российская Детская клиническая больница Росздрава 2;
ГУУ НИИ эпидемиологии и микробиологии им.Н.Ф.Гамалеи 3.
Внедрение в клиническую практику современных методов диагностики инфекционных заболеваний показало, что этиологическая структура инфекционных поражений печени не ограничивается вирусами гепатита А, В, C, D, Е, G, TTV. Установлено, что острые и хронические гепатиты могут быть вызваны вирусами семейства герпеса и в первую очередь цитомегаловирусом и вирусом Эпштейна-Барр[1, 2, 3 и др.].
В литературе по этой проблеме уже накоплен большой клинический материал. Однако, несмотря на обилие публикаций, количество работ, обобщающих имеющийся опыт, крайне ограничено [4].
Под термином ЭБВ гепатита следует понимать не вообще вовлечение печени в патологический процесс, как например, при инфекционном мононуклеозе, а самостоятельную форму ЭБВ-инфекции, при которой поражение печени возникает изолированно и не сопровождается клиникой инфекционного мононуклеоза. Очевидно, что эта форма ЭБВ-инфекции возникает в том случае, если ЕВV имеет тропизм не к эпителию желчевыводящих путей, а непосредственно к гепатоцитам.
Спектр EBV-индуцированных поражений печени весьма широк: от бессимптомного гепатита (острого и хронического) до фульминантных форм, цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы. Всё большее число исследователей сходятся во мнении о необходимости учитывать EBV при проведении дифференциального диагноза у иммунокомпроментированных и иммунокомпетентных больных с различными поражениями печени. Это позволяет считать вирус Эпштейна-Барр несомненным гепатотропным патогенном и требует накопления и периодического переосмысления информации о его роли в гепатологии.
С учетом вышеизложенного, лечение Эпштейна-Барр вирусного гепатита является важной проблемой педиатрии. С этой целью наиболее широко используются препараты рекомбинантного интерферона альфа [5, 6, 7 и др.].
Существует опыт применения в качестве этиотропной терапии при ЭБВ-инфекции ацикловира. L. A. Adams et al. (2006) сообщают об успешном лечении 2 больных, перенесших трансплантацию печени, у которых развился гепатит и энцефалит EBV-этиологии. A.N. Langnas с соавторами (1994) комбинировали противовирусную терапию с внутривенными иммуноглобулинами для лечения изолированного ЭБВ-гепатита у 11 реципиентов трансплантата печени. 8 из них выжили в течение 1 года, 2 погибли от прогрессирующей ЭБВ-инфекции на фоне цитостатической терапии. L.Barkholt с соавторами (2005) также сообщают о формировании вирусологической ремиссии при Эпштейн-Барр вирусном гепатите на фоне лечения ганцикловиром у реципиента трансплантата печени [8].
В последнее время появился успешный опыт применения ритуксимаба, представляющего собой анти-CD20 моноклональные антитела, при хроническом ЭБВ — гепатите у реципиентов донорской почки. При этом происходит элиминация периферических В-лимфоцитов и клеток, продуцирующих EBV-кодируемую мРНК. На фоне лечения происходит нормализация уровня гепатоцеллюлярных ферментов и улучшение морфологической картины в печени [9, 10, 11, 12].
Целью нашей работы явилось изучение клинической эффективности лечения хронического Эпштейна-Барр вирусного гепатита у детей препаратом рекомбинантного интерферона альфа – Вифероном..
Материалы и методы исследования.
Под наблюдением находились 21 ребенок, получающий виферонотерапию по поводу хронического Эпштейна-Барр вирусного гепатита. Среди них 12 детей с приобретенным и 9 — с врожденным EBV-гепатитом..
Среди наблюдаемых больных 13 мальчиков и 8 девочек. 17 детей были в возрасте до 1 года, 2 – от 1 до 3, и 2 – более 3 лет.
У всех больных имела место клинико-лабораторная симптоматика гепатита продолжительностью более 6 месяцев, выявлялись антитела к вирусу Эпштейна-Барр (anti- EBV Ig M у 18 и anti- EBV Ig G – у 21 больного) в сыворотке крови, ДНК EBV обнаруживалась в крови, слюне и моче у 21 больного.
У 6 детей была произведена биопсия печени. При этом, у всех обследованных в гепатоцитах методом полимеразной цепной реакции, был обнаружен латентный мембранный протеин EBV (LMP-1) методом иммуногистохимии с использованием моноклональных антител (клоны CS1, CS2, CS3, CS4), а также ДНК EBV методом ПЦР.
У всех 21 пациента в сыворотке крови отсутствовали маркеры гепатитов А, В, С, D, G, TTV герпетических инфекций I, II, VI типов, цитомегаловирусной, , энтеровирусной инфекции и токсоплазмоза, а также были исключены все иные причины, способные привести к хроническому поражению печени (врожденная патология сосудов печени и селезенки, дефицит альфа-1-антитрипсина, болезнь Вильсона-Коновалова и др.).
Для лечения хронического Эпштейна-Барр вирусного гепатита 16 детей получали монотерапию Вифероном? в ректальных суппозиториях, 5 — Виферон? в сочетании с внутривенными иммуноглобулинами. Доза ИФН составила 5 млн/м2 три раза в неделю.
Длительность курса лечения составила 6 месяцев у 11, 9 месяцев – у 6 и 12 месяцев – у 4 детей. Критерии эффективности интерферонотерапии определялись в соответствии с консенсусом «EUROHEP».
1. Первичная ремиссия – 2 последовательных нормальных значения уровня АлАТ в процессе лечения – ближе к концу, с интервалом не менее 2 недель; исчезновение ДНК HBV к концу терапии.
2 Стабильная ремиссия – нормальная АлАТ, отсутствие ДНК HBV в течение 6 мес после окончания терапии.
3. Длительная ремиссия – нормальная АлАТ, отсутствие ДНК HBV в течение 24 мес после окончания терапии.
4. Прекращение ремиссии в ходе лечения («ускользание») – в ходе 6 мес терапии после нормализации АлАТ ее уровень вновь повысился (2 последовательных анализа с интервалом в 2 недели), повторное появление ДНК HBV в любой точке времени после ее исчезновения.
5. Отсутствие ремиссии – любая другая динамика активности АлАТ и наличие ДНК HBV к окончанию терапии.
Контрольная группа состояла из 23 детей с хроническим гепатитом Эпштейна-Барр вирусной этиологии. Эти дети получали базисную терапию, включающую только желчегонные, витаминные препараты и гепатопротекторы.
Помимо клинико-биохимического контроля в динамике болезни проводили верификацию репликативной активности вируса Эпштейна-Барр.
У 2(9,5%) детей на фоне виферонотерапии сформировалась первичная биохимическая, у 2(9,5%) – первичная вирусологическая, у 1(4,8%) – стабильная полная, у 1(4,8%) длительная вирусологическая, у 7(33,3%) – длительная полная ремиссия. У 8(38,1%) больных ремиссия отсутствовала.
Таким образом, удельный вес детей с хроническим EBV-гепатитом, у которых на фоне виферонотерапии развилась полная ремисся, был невысок и составлял около 1/3 больных. Однако, объединенная группа детей, у которых сформировалась какая-либо ремиссия составила 61,9% от общего количества леченных детей. При этом, ремиссия отсутствовала более чем у 1/3 больных. Необходимо также отметить, что в аналогичные сроки ни у одного ребенка из контрольной группы спонтанная ремиссия не сформировалась.
Сравнительный анализ эффективности виферонотерапии у детей с врожденным и приобретенным Эпштейна-Барр вирусным гепатитом (с учетом немногочисленности группы больных) показал, что достоверных различий в проценте формирования ремиссии на фоне виферонотерапии выявлено не было. Значения р колебались от p>0,05 до p>0,2.
В качестве примера, иллюстрирующего формирование длительной полной ремиссии приобретенного хронического ЭБВ-гепатита под влиянием интерферонотерапии у ребенка с тяжелой соматической патологией, приводим следующее наблюдение:
Миша Ч., 8л., от нормально протекавшей беременности, роды – самостоятельные в срок. Раннее развитие – без особенностей. Привит по возрасту. В 2 года перенес тяжелую форму кишечной инфекции, проводилось переливание свежезамороженной плазмы. В течение последующих трех лет несколько раз перенес ОРВИ. При обследовании перед поступлением в детский сад, в возрасте 5 лет, было обнаружено увеличение размеров печени, а в сыворотке крови — повышение активности АлАТ и АсАТ в 4 раза выше нормы. Было проведено ультразвуковое сканирование органов брюшной полости, выявившее слабое увеличение размеров печени, паренхима ее была однородная, слабо уплотнена в перипортальной зоне за счет мелкоочаговых структур. Сосуды воротной системы расширены не были. При проведении фиброэзофагогастродуоденоскопии расширенных вен пищевода обнаружено не было. Дуплексное сканирование сосудов брюшной полости не выявило признаков портальной гипертензии. Методом ИФА в сыворотке крови девочки были обнаружены анти EBNA IgG, anti EBVCA IgG. Методом ПЦР в сыворотке крови, моче и слюне была обнаружена ДНК EBV. Результаты обследования ребенка и его матери на маркеры вирусных гепатитов (А, В, С, D, G, TTV) и герпетических инфекций (герпес I/II типа, CMV, герпес VI типа), РНК энтеровирусов, ДНК токсоплазмы были отрицательные.
Данная симптоматика сохранялась без существенной динамики в течение 6 месяцев. Был поставлен клинический диагноз: Хронический Эпштейна-Барр вирусный гепатит, умеренной активности, слабовыраженный фиброз печени, фаза репликации ЕBV.
С целью подавления репликативной и цитолитической активности процесса в печени было назначено лечение Вифероном из расчета 5 млн МЕ/м2 первые 10 дней ежедневно, далее — по 3 раза в неделю сроком на 6 месяцев. К концу 6- месячного курса терапии наступила нормализация активности АлАТ. ДНК EBV продолжала определяться в крови, моче и слюне через 3 и 6 месяцев от начала виферонотерапии.
Учитывая положительную динамику, было решено продолжить курс лечения до 12 месяцев. Уровень гепатоцеллюлярных ферментов оставался в дальнейшем в пределах нормы, а ДНК ЕBV перестала выявляться в сыворотке крови, моче и слюне при обследовании через 9 и 12 месяцев от начала лечения.
В ходе динамического наблюдения по окончании курса лечения в течение 2 лет активность АлАТ и АсАТ оставалась в пределах нормы, а ДНК ЕBV отсутствовала в крови, моче, слюне.
Таким образом, у ребенка была диагностирована длительная полная ремиссия хронического приобретенного ЭБВ- гепатита, сформировавшаяся в результате лечения Вифероном в течение 12 месяцев.
Для того, чтобы ответить на вопрос о зависимости частоты достижения ремиссии при EBV-гепатите на фоне терапии от схемы лечения, были выделены 2 группы. В первую были включены больные, получавшие монотерапию Вифероном, во 2-ю – дети, получавшие Виферон в сочетании с внутривенными иммуноглобулинами.
В ходе 3-летнего динамического наблюдения достоверных различий выраженности цитолиза у больных, из разных групп выявлено не было. Отмечалась лишь тенденция к более низкой выраженности цитолиза у детей на фоне комбинированного лечения Вифероном и внутривенными иммуноглобулинами. Значения р колебались от p>0,05 до p>0,1.
Подобная закономерность прослеживается и при оценке репликативной активности EBV при хроническом Эпштейна-Барр вирусном гепатите у детей, получавших различные схемы лечения. Частота выявления ДНК EBV в ходе динамического наблюдения практически не различалась у детей из всех трех групп. Лишь незначительно более низкая репликативная активность EBV наблюдалась у больных на фоне лечения Вифероном в сочетании с внутривенными иммуноглобулинами. Значения р колебались от p>0,05 до p>0,2.
Таким образом, проведенные в нашей клинике исследования позволяют сделать предварительные выводы:
1. На фоне виферонотерапии у детей с хроническим Эпштейна-Барр вирусным гепатитом первичная биохимическая ремиссия формируется у 9,5%, первичная вирусологическая – у 9,5%, стабильная полная – у 4,8%, длительная биохимическая – у 11,7%, длительная вирусологическая – у 4,8%, длительная полная ремиссия – у 33,3% детей. Какая-либо ремиссия отсутствует в 38,1% случаев.
2. Достоверных различий биохимической и репликативной активности процесса у больных с хроническим Эпштейна-Барр вирусным гепатитом, получавших различные схемы виферонотерапии не обнаруживается. Отмечается лишь тенденция к меньшей выраженности цитолиза и частоте обнаружения ДНК EBV у детей на фоне комбинированного лечения Вифероном и внутривенными иммуноглобулинами.
3. Мы рекомендуем детям с хроническим Эпштейна-Барр вирусным гепатитом 6 – 9 месячные и более курсы Виферона? в ректальных суппозиториях в дозе 5 млн/м2 в сутки три раза в неделю.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ.
1. Учайкин В. Ф. Руководство по инфекционным болезням у детей. — М.: ГЭОТАР МЕДИЦИНА, 1998. — 809 с.
2. Шерлок Ш., Дули Д. Заболевания печени и желчных путей. — М.: ГЭОТАР МЕДИЦИНА, 1999. — 864 с.
3. Ключарева А. А., Оскирко А. Н., Горегляд Н. С. и др Диагностика и дифференциальная диагностика заболеваний печени у детей./. — Мн.: БЕЛМАПО, 2001. – 66 с.
4. Fleming J. Current treatments for hepatitis.//J. Infus. Nurs. – 2002. – Vol. 25. – p. 379-382.
5. Drebber U., Kasper H. U., Odenthal M., Kern M. A., Feigk B., Dippold W. G., Dienes H. P. Primary infection with Epstein-Barr virus in a 77-year-old patient with B symptoms and hepatitis — a case report.//Z. Gastroenterol. – 2006. – Vol. 44. – p. 387-390.
6. Hara S., Hoshino Y., Naitou T., Nagano K., Iwai M., Suzuki K., Yamamoto K., Nagasaka T., Morishima T., Kimura H. Association of virus infected-T cell in severe hepatitis caused by primary Epstein-Barr virus infection.//J. Clin. Virol. – 2006. – Vol. 35. – p. 250-256.
7. Cisneros-Herreros J. M., Herrero-Romero M. Hepatitis due to herpes group viruses.//Enferm. Infecc. Microbiol. Clin. – 2006. – Vol. 24. – p. 392-397.
8. Adams L. A., Deboer B., Jeffrey G., Marley R., Garas G. Ganciclovir and the treatment of Epstein-Barr virus hepatitis.//J. Gastroenterol. Hepatol. – 2006. – Vol. 21. – p. 1758-1160.
9. Ader F., Chatellier D., Le Berre R., Morand P., Fourrier F. Fulminant Epstein-Barr virus (EBV) hepatitis in a young immunocompetent subject.//Med. Mal. Infect. – 2006. – Vol. 36. – p. 396-398.
10. Lazrek M., Boitrelle F., Dewilde A., Schanen C., Chopin C., Desreumaux P., Leteurtre E., Hober D. Fatal fulminant Epstein-Barr virus hepatitis. //Ann. Biol. Clin. (Paris). – 2006 – Vol. 64(2) – p.170-172.
11. Barkholt L., Linde A., Falk K.I. OKT3 and ganciclovir treatments are possibly related to the presence of Epstein-Barr virus in serum after liver transplantation.// Transpl. Int. – 2005 – Vol. 18(7) – p.835-843.
12. Prassouli A., Panagiotou J., Vakaki M., Giannatou I., Atilakos A., Garoufi A., Papaevangelou. V. Acute acalculous cholecystitis as the initial presentation of primary Epstein-Barr virus infection.//J. Pediatr. Surg. – 2007. – Vol. 42. – p. 11-13.
Реферат статьи
А.В.Смирнова, С.Б.Чуелова, Г.И.Волковой, Ю.Н.Ивановой , И.Б.Брюсовой, Л.М.Карпиной, А.Л.Россиной, Т.А.Финогеновой, В.В.Малиновской, В.Ф.Учайкина.
«ВИФЕРОНОТЕРАПИЯ ХРОНИЧЕСКОГО ЭПШТЕЙНА-БАРР ВИРУСНОГО ГЕПАТИТА У ДЕТЕЙ».
Под наблюдением в нашей клинике находились 21 ребенок, получающий виферонотерапию по поводу хронического Эпштейна-Барр вирусного гепатита. Среди них 12 детей с приобретенным и 9 — с врожденным EBV-гепатитом. У 4 детей врожденный Эпштейна-Барр вирусный гепатит сочетался с поражением желчевыводящей системы (у 3 – атрезия и у 1 – кисты желчевыводящих путей).
На фоне виферонотерапии у детей с хроническим Эпштейна-Барр вирусным гепатитом первичная биохимическая ремиссия формируется у 9,5%, первичная вирусологическая – у 9,5%, стабильная полная – у 4,8%, длительная биохимическая – у 11,7%, длительная вирусологическая – у 4,8%, длительная полная ремиссия – у 33,3% детей. Какая-либо ремиссия отсутствует в 38,1% случаев.
Достоверных различий в проценте формирования ремиссии на фоне виферонотерапии между детьми с врожденным и приобретенным хроническим Эпштейна-Барр вирусным гепатитом не выявляется.
Достоверных различий биохимической и репликативной активности процесса у больных с хроническим Эпштейна-Барр вирусным гепатитом, получавших различные схемы виферонотерапии не обнаруживается. Отмечается лишь тенденция к меньшей выраженности цитолиза и частоте обнаружения ДНК EBV у детей на фоне комбинированного лечения Вифероном и внутривенными иммуноглобулинами.
Авторы рекомендуют Виферон в программе лечения хронического Эпштейна-Барр вирусного гепатита у детей в качестве как монотерапии, так и в комбинации с внутривенными иммуноглобулинами.
