Этот раздел сайта содержит профессиональную специализированную информацию. Согласно действующему законодательству данные материалы могут быть доступны только медицинским работникам.

Я подтверждаю, что являюсь специалистом с медицинским образованием и информация, полученная на сайте, может быть использована только в профессиональной деятельности.


  Согласен  

Специалистам / Применение рекомбинантного альфа-2 интерферона (Виферон) в дерматовенерологии

Применение рекомбинантного альфа-2 интерферона (Виферон) в дерматовенерологии

И.В. Полеско, В.В. Малиновская, А.А. Халдин, Л.А. Шестакова.

ГОУ ВПО РГМУ Росздрава, ГУ НИИЭМ им. Н.Ф. Гамалеи РАМН, 1МГМУ им. Сеченова.

Современная медицина характеризуется активным развитием клинической иммунологии, разработкой новых методов диагностики, созданием  иммунотерапевтических средств, применяемых как для лечения патологических состояний как самой иммунной системы, так и для иммунокоррекции вторичных или пролиферативных заболеваний.

Арсенал иммуноактивных средств в настоящее время насчитывает несколько десятков препаратов, оказывающих иммуностимулирующее, иммунодепрессивное действие и нормализующих активность иммуногенеза.

К числу иммунокорректоров нового поколения, отвечающих за регуляцию центральных звеньев иммунитета и стимуляцию факторов неспецифической защиты относят интерфероны.

Проблема клинического применения интерферонов является  актуальной   для широкого круга специалистов, включая клиницистов, а также врачей практического здравоохранения. Возрастающий интерес  врачей разных специальностей  к этой проблеме обусловлен не только высокой эффективностью применения препаратов, но и неуклонным ростом числа больных, страдающих  вирусными, инфекционными, онкологическими заболеваниями.

Для понимания клинического действия интерферонов необходимо рассмотреть биологические аспекты активности интерферонов, осуществляющие  сохранение клеточного гомеостаза и иммунитета.

Английский  ученый A.  Isaacs и швейцарский G. Lindemann в 1957 году изучая в эксперименте взаимоотношение вирусов при последовательном инфицировании культуры ткани аллантоисных оболочек развивающихся куриных эмбрионов, обнаружили белок, ингибирующий синтез вирусных нуклеиновых кислот в клетке в процессе интерференции- подавления первым вирусом (интерферирующим) второго (претендующего)  и назвали его интерфероном (interfere), что в переводе с английского  означает вмешиваться (5).

По современным представлениям интерфероны – это низкомолекулярные гликопротеины, которые продуцируются ядросодержащими клетками человека и животных в ответ на воздействие различных агентов.

Интерфероны человека подразделяют на три антигенных типа: лейкоцитарный (интерферон альфа) – продуцентами которого являются преимущественно макрофаги и В лимфоциты; фибробластный  (ИФН бета) –  вырабатываемый фибробластами и иммунный (ИФН-гамма), который синтезирует главным образом активированные Т-хелперы, относящиеся к субпопуляции Th1.

В настоящее время интерфероны разделяются на 2 типа. Первый  включает 22 подтипа ИФН –альфа и один подтип ИФН-бета,  к ИФН второго типа относят ИФН-гамма.

Интерфероны 1 типа  продуцируются в ответ на вирусную инфекцию, т.е. действуют как ингибиторы репликации вирусов, а 2 типа – как супрессоры иммуномодулирующей активности.

Интерферон (ИФН) обладает тремя основными свойствами: противовирусным, иммуномодулирующим и антипролиферативным. Наиболее  изученным к настоящему времени является вопрос о его противовирусной активности. Общие закономерности антивирусного иммунитета заключаются в распознавании и нейтрализации  чужеродных организму антигенов, а также подавление внутриклеточной репликации вируса.  Интерферонообразование  начинается сразу после проникновения вируса в организм, но конечный результат  воздействия на антиген будет определяться интерфероногенной активностью возбудителя и его чувствительностью к интерферону, а также типом инфицированных клеток и скоростью репликации вируса (13).

Механизм противовирусного действия интерферона заключается в:

  1.  ингибиции белкового синтеза, т.е. подавлении репликации ДНК и РНК содержащих вирусов;
  2.  деградации РНК путем активации ферментов, обладающих противовирусной активностью 2,5, олигоаденилатсинтетазу (OAS) и РНК – специфической аденозиндезаминазы (ADAR).

Иммунорегуляторные свойства ИФН существенно зависят от дозы и параметров применения препарата, типа антигена и безусловно  характеристик самого интерферона (17). Впервые   Epstein et al. (1) показали иммуностимулирующую  функцию ИФН в отношении клеточных факторов иммунитета и в частности Т-лимфоцитов.  Наиболее выраженный и постоянный иммуностимулирующий эффект регистрируется по отношении к клеткам–киллерам и макрофагам (27). По данным L. Stewart et.al. (9) функциональная активность естественных киллеров после обработки ИФН возрастала на 93%. Механизм столь выраженного действия объясняется ускорением развития естественных киллеров из нецитотоксических предшественников, а также появлением новых рецепторов, повышающих адгезивные свойства киллеров по отношению к клеткам мишеням(3).

Также изучено  действие интерферона на гуморальные факторы иммунитета. Показан иммунодепрессивный эффект ИФН на регуляцию продукции  простагландина (2), синтез IgM, IgG и IgE (9), анафилактических реакций, гиперчувствительности замедленного типа (10), усиление продукции эндогенного интерферона (28).

Наряду с противовирусной и иммуномодулирующей активностью предметом активного изучения является антипролиферативное действие интерферона.  Впервые антипролиферативный эффект  был описан в 1962 году учеными K Paucker., K Сantell., W Henle. В дальнейшем отечественные исследователи установили, что для проявления антиклеточного действия необходимо в несколько десятков  раз большее количество интерферона, чем для противовирусного.  Антипролиферативный эффект интерферонов заключается в способности интерферонов проявлять свойства цитостатиков, т.е. тормозить рост клеток за счет ингибирования синтеза РНК и протеинов, а так же подавления ростовых факторов стимулирующих пролиферацию клеток.

В результате  исследований, проводимых В.В.  Малиновской (19,20)  был выявлен ряд закономерностей  интерфероногенеза, имеющих важное значение в развитии инфекционной патологии. Установлено, что при  вирусной инфекции снижается антиокислительная активность плазмы крови, что влечет за собой усиление перекисного окисления липидов, а  также снижение противовирусной активности интерферона на фоне нарушения  рецепции поврежденными мембранами молекул интерферона и передачи сигнала  внутрь клетки. В результате инфицирования и нарушения липидного обмена клеток  происходит повреждение мембран лизосом, усиливающее активный выброс протеолитических ферментов в плазму, что приводит к ускорению инактивации молекул интерферона.

С учетом выявленных закономерностей и для нормализации антиоксидантного состояния и протеазной активности плазмы крови в комбинацию с рекомбинантным интерфероном альфа  были добавлены мембраностабилизирующие  антиоксиданты в терапевтически эффективных дозах –  альфа токоферола ацетат (витамин Е) и аскорбиновая кислота (витамин С) –  коммерческое название «Виферон». Данное сочетание позволило не только снять ограничения функциональной активности интерферона, но также оптимизировать и расширить спектр фармакологических эффектов  препарата.

Препарат выпускается в трех ле­карственных формах: суппозитории ректальные, мазь, гель.

Суппозитории ректальные № 10

  • Виферон (150 000 МЕ интерферона, альфа токоферола ацетат, аскорбиновая кислота)
  • Виферон (500 000 МЕ интерферона, альфа токоферола ацетат, аскорбиновая кислота)
  • Виферон (1 000 000 МЕ интерферона, альфа токоферола ацетат, аскорбиновая кислота)
  • Виферон (3 000 000 МЕ интерферона, альфа токоферола ацетат, аскорбиновая кислота)

Виферон мазь представляет собой мазь на основе смеси ланолина с вазелином, содержащую рекомбинантный интерферон альфа2b и антиоксидант (витамин Е). Активность препарата- 40 000 МЕ/г мази.

Виферон гель – гель на водополимерной основе, содержащий рекомбинантный альфа 2 интерферон, антиоксиданты (витамин Е, метионин, бензойная и лимонные кислоты) и вспомогательные вещества. Активность препарата – 36 000 МЕ/г геля. (18,22).

В последние годы проблеме понимания роли иммунной системы в коже уделялось огромное внимание. Сложные механизмы патогенеза различных заболеваний стали рассматриваться с учетом регулирующей роли иммунологических комплексов.

Кератиноциты или эпидермальные клетки характеризуются местным происхождением и не покидают кожу при реализации иммунного ответа. Им присущи иммунные функции: синтез цитокинов, продукция молекул адгезии и хемотаксиса, способность инициировать и поддерживать воспалительные и иммунные реакции в коже, т.е. обеспечивать иммунный гомеостаз в коже(16,30). Неотъемлемой частью иммунной системы кожи являются моноциты/макрофаги, дендритные и другие антиген-представляющие клетки. В условиях нормы большая часть этих клеток кожных покровов выполняет функции, не связанные непосредственно с иммунной защитой организма. При проникновении в кожу инфекционных антигенов иммуноциты дермы вовлекаются в развитие воспалительного процесса с последующей реализацией эфферентного иммунного ответа. Данное взаимодействие  составляет основу неспецифического клеточного иммунитета против оппортунистических инфекций, протекающего на уровне физиологических внешних барьеров и в частности кожи.

Вследствие физиологических причин, воздействия тригеррных факторов, микробной интоксикации происходит снижение иммунореактивности, ведущей к неспособности иммунной системы противостоять патогену или антигенному раздражителю, что в конечном итоге приводит  к  разбалансировке в базовых системах регуляции,  нарушениям в нейроиммуноэндокринной системе, дисбалансу всей регуляторной системы гомеостаза и возникновению заболевания.

Таким образом, роль кожи в развитии и модуляции иммунного ответа бесспорна. Однако, сложное строение и обилие функций выполняемых разными слоями эпидермиса и дермы определяют многообразие клинических проявлений и соответственно и трудность в выборе терапии.

В связи этим становится очевидным, что для достижения оптимального клинического результата необходимо сочетанное применение лекарственных средств, действие которых направлено одновременно на санацию очагов поражения и восстановление функций иммунной системы.

Так в исследованиях, проводимых по изучению клинико-патогенетических механизмов развития десквамативных поражений кожи у 320 больных  себорейным дерматитом и себорейным псориазом (24) были получены данные, свидетельствующие о нарушениях в системе иммунологического реагирования. Динамика иммунологических показателей находилась в корреляционной зависимости от степени выраженности клинических симптомов и продолжительности клинического процесса. На начальных стадиях заболевания (до 5 лет) происходила активация иммунопатологических механизмов, за счет вовлечение в реакции иммунологического реагирования различных звеньев иммунной системы. При продолжительности заболевания более 10 лет возникали признаки недостаточности Т-клеточного звена иммунитета (Т-киллеров), свидетельствующие о декомпенсации и показывающие необходимость назначения в комбинированную терапию иммунокоррегирующих средств. В состав комбинированной терапии был включен  Виферон – в суппозиториях по 500 000 МЕ 2 раза день 3 раза в неделю и Виферон- гель, содержащий (36 000 МЕ в1 г. геля) и антиоксиданты (токоферол ацетат, бензойная и лимонная кислота), способствующие стабилизации клеточных мембран и обладающий способностью повышать эффективность иммунной защиты от инфекций,  вызванных бактериями, вирусами и грибами. Виферон-гель наносили 3 раза в неделю тонким слоем на очаги поражения на ночь под окклюзионную повязку. Курс лечения составил 21 день.

В результате проведенной  терапии у больных десквамативными поражениями кожи произошла активация Th1- лимфоцитов CD 4 хелперов и снижение CD8+ лимфоцитов, нормализация иммунорегуляторного индекса,  снижение уровня апоптоза клеток (CD95), повышение уровня лимфоцитов с фетотипом цитотоксичности NK (CD16+кл.) и В-лимфоцитов (CD 19+).   Также с коррекцией иммунологических нарушений  был получен  достаточно быстрый регресс клинических признаков воспаления. Положительный эффект начинал проявляться с 3-5-го дня после начала терапии. Клиническое выздоровление наступало в более поздние сроки. Ремиссия в среднем увеличилась на 6-8 месяцев.

В других работах, посвященных саркоме Капоши (СК)  и коррекции иммунологических показателей  при сопутствующей воспалительной патологии урогенитального тракта  (15) обнаружена недостаточность противоинфекционной (вирусной) и противоопухолевой защиты. У пациентов 1 группы с хронической формой идиопатического типа СК отмечалось достоверное снижение количества (как относительного так и абсолютного) NK и  CD16-56+ субпопуляции NK, CD20+ зрелых В-лимфоцитов и повышенный уровень абсолютного числа Т-лимфоцитов и цитотоксических Т-лимфоцитов (CD8+). У пациентов 2 группы с хронической формой идиопатического типа СК с сопутствующими воспалительными заболеваниями органов мочеполовой сферы также отмечалось снижение числа лимфоцитов за счет снижения В-лимфоцитов, NK и  CD16-56+ клеток. При изучении уровня продукции ИФН–альфа и ИФН-гамма  в обеих группах  получены данные о снижении  продукции интерферонов, что свидетельствует об истощении интерфероногенеза и патогенетически обосновывает включение в комплексную терапию препаратов интерферона.  В связи с этим пациентам 1-й и 2- группы наряду с традиционными методами лечения назначали Виферон в суппозиториях  по 3 000 000 МЕ 2 раза в сутки,  на курс  60 000 000 МЕ. После проведенного лечения у больных  СК в обеих группах отмечалась тенденция к нормализации иммунного  и интерферонового статусов: CD3+, CD4+, CD8+, CD20+, NK, CD16-56+, сывороточного интерферона. Клиническая эффективность у пациентов 1-й и 2-й групп  выражалась в снижении интенсивности окраски кожных очагов, разрешении высыпаний, уменьшении явлений лимфостаза.

Накоплен значительный опыт применения Виферона  в терапии простого герпеса (ПГ).  В работе Ж.А Каграмановой. и др.(14) препарат назначался женщинам  с рецидивирующей  герпес-вирусной инфекцией (ГВИ) различной локализации: генитальной, лабиальной, назальной и смешанной. Длительность заболевания составляла от 1 года до 32 лет, а  степень тяжести варьировала от  легкой до средне-тяжелой. Виферон  применялся в виде суппозиториев по 1 000 000 МЕ   2 раза в  сутки, ежедневно в течение 10 дней. Анализ проведенного лечения свидетельствовал о клинической эффективности  препарата у 90% больных ГВИ: пролонгации периода ремиссии, и сокращении продолжительности рецидива.

Аналогичная схема применения Виферона по 1 000 000 МЕ   2 раза в  сутки, ежедневно в комбинации с синтетическими нуклеозидами (валтрекс по 500 мг 2 раза в сутки или фамвир по 250 мг 2 раза в сутки) 10 дневными курсами  использована у 30 больных  с герпесассоциированной экссудативной эритемой (МЭЭ) (31). Герпесассоциированная МЭЭ  возникает на фоне частых рецидивов ПГ, напряженности иммунного ответа и предрасположенности к атопическому состоянию.  Практически у всех пациентов до проведения лечения выявлены иммунологические дефекты, проявляющиеся в   снижение интерфероногенеза ( рЛитература:
1. Epstein L., Kreth H., Hersenberg L. The interferonogenesis by T-lymphocytes./ Cell.Immunol., 1974, V.12., P.407-419.
2. Fitzpatrick F., Stringfellow D. Virus and interferon effects on cellular prostaglandin biosynthesis. / J. Immunol., 1980, V.125, №1, P.431-437.
3. Fridman W., Vignanx F., Aguet M., Gresser J. Interfeon enhances «in vitro» and «in vivo» exspression of Fc receptors A possible mechanism for immunoenhanging effects of interferon. / Antiviral research, 1981, №1, P.18.
4. Ida S., Hooks I.J. et.al. Enhancement of Ig E mediated histamine release from human basophilis by viruses: role of interferon./ J. Exp.Med., 1977, V.145, №3, P.882-906.
5. Isaacs A., Lindemann G. Virus interferens / Pr. Of the Royal Society of London. Series –Biological science, 1957, V.147, № 927.
6. Kreuterf A.. Schught I., et.al. // JEADV. 11-th Congress.- Prague, 2002., P.35-16.
7. Peretti S., Shaw A., Blanhard J. et.al. Immunomodulatory effects of HSV-2 infection on immature macaque dendritic cells modify innate and adaptive response. Blood 2005; 106, (4): 1305-1313.
8. Rogovskaya S.I.., Zhdanov A.V. , Loginova N.S. et al. Jnterferon system in women with genitalpapillomavirus infection receiving
immunomodulatory therapy. Bull Exp Biol Med 2002; 134 (5):
463-6.
9. Stewart Leslie D. et.al. Enhanced binding and fuctional activity of human natural killer cells after interferon treatment. Clin. Immunol. And Immunopath., 1982, V.25, №1, P.133-138.
10. Stremmer R., Knop J., de Mayer. Inhibition of the Ts eff response of delayed type hypersensitivity by highly purified interferon. / Immunobiology, 1982, V.162, P.428.
11. Асламазян Л.Х., Мазитова Л.Л. Современные особенности те¬чения и лечение папилломавирусной инфекции у детей. Репро¬дуктивное здоровье детей и подростков. 2006, №6.
12. Васильев А.Н., Каграманова Ж.А., Малиновская В.В., Парфенов В.В., Выжлова Е.Н., Серова Е.В. Эффективность терапии рецидивирующей генитальной формы герпесвирусной инфекции препаратом виферон, гель для местного применения у женщин. Клиническая дерматология и венерология, №4, 2009, стр.81-83.
13. Ершов Ф.И., Киселев О.И. Интерфероны и их индукторы (от молекул до лекарств). М., ГЭОТАР-медиа, 2005, 368с.
14. Каграманова Ж.А., Малиновская В.В., Парфенов В.В. Терапия рецидивирующей герпес-вирусной инфекции у женщин препаратом «Виферон-3». Приложение к «Российскому журналу кожных и венерических заболеваний», ГЕРПЕС, №1, 2008, стр.44-46.
15. Карташов М.Г., Малиновская В.В., Молочков А.В., Молочков В.А. Саркома Капоши. Коррекция иммунологических показателей при сопутствующей воспалительной патологии урогенитального тракта. Российский журнал кожных и венерических заболеваний, №6, 2004, стр.10-16.
16. Константинова Н.В. //Влияние взаимосвязи фибробластов и кератиноцитов на секрецию интерлейкина-8 при псориазе. Автор. дисс. к.м.н., Москва, 1995, 20 с.
17. Кузнецов В.П., Соловьев В.Д./ Медицинские препараты интерферона как средство иммуномодуляции. Современные методы иммунотерапии.,1984, с.172-173.
18. Малиновская В.В., Парфенов В.В. Патент на изобретение № 2114611.,1995, 8с.
19. Малиновская В.В. Возрастные особенности системы интерферона. Дисс. Докт.биолог. наук. М.,1985.
20. Малиновская В.В. Ректальные свечи и устройство для их введения: патент 2024253, приоритет от 27.03.1991.
21. Малиновская В.В., Парфенов В.В., Кусов В.В., Кольцов В.Д., Брагина Г.С., Деленян Н.В., Макарова З.С., Каграманова Ж.А., Кладова О.В. Новые лекарственные формы Виферона (интреферона человеческого рекомбинантного альфа 2b) для наружного применения. Научно-практический журнал «Медицинская кафедра», №2 (10), 2004, стр.112-116.
22. Малиновская В.В., Соловьева М.С., Попов В.Ф. Патент на изобретение №218 от 10.07.02.
23. Набиев Т.А., Давидян М.И. Виферон в комплексном лечении герпес-вирусных поражений у ВИЧ-инфицированных пациентов. Приложение к «Российскому журналу кожных и венерических заболеваний», ГЕРПЕС, №2, 2006, стр.37-40.
24. Полеско И.В. Клинико-патогенетические аспекты десквамативных поражений кожи. Дисс.докт.мед.наук., М., 2010.
25. Полеско И.В. Клинико-патогенетическое значение иммунологических показателей при рецидивирующем герпесе и их коррекция. Автореферат канд.мед.наук., М, 2002.
26. Почтаренко О.В., Галустян С.А. Опыт применения Виферона 1 млн МЕ и метода радиоволновой хирургии при лечении пора¬жений аногениталъной области вирусом папилломы человека. Врач и аптека XXI века. №3, 2007, стр.28-29.
27. Славина Е.Н., Лейпунская И.Л., Лепева Н.В. Влияние различных препаратов интерферона на цитотоксичность лимфоцитов-естественных киллеров и моноцитов крови в эксперименте и клинике./ Медиаторы иммунного ответа, 1983, с.147-149.
28. Соловьев В.Д., Баландин И.Г. Современное состояние учения об интерфероне. Достижения и перспективы. Иммунология, 1981, №3, с.65-71.
29. Сухих Т.Г., Логинова Н.С. и др. Виферон в лечении заболеваний гениталий женщин, обусловленных папилломавируснай инфекцией. Сб. трудов научно-практической конференции “Новые перспективы применения препаратов интерферона в педиат¬рии и гинекологии”, стр. 6—8.
30. Хаитов Р.М. //Физиология иммунной системы. М., 2001, 224 с.
31. Халдина М.В., Иванов О.Л., Халдин А.А., Малиновская В.В., Мешкова Е.Н. Опыт применения виферона в профилактике герпесассоциированной многоформной экссудативной эритемы. Российский журнал кожных и венерических заболеваний, №5, 2005, стр.51-53.

Популярные статьи

Наверх

Перед применением ознакомьтесь с инструкцией. О возможных противопоказаниях проконсультируйтесь со специалистом