Сочетанное применение виферона и полиоксидония у детей раннего возраста с внутриутробными инфекциями

М.Т. Исамухамедова, М.К. Шарипова
Ташкентский педиатрический медицинский институт, г. Ташкент, Республика Узбекистан
‘Цитокины и воспаление’. Том 9, 1,2010. Стр. 39-44

Рассмотрен дифференцированный подход в комплексном методе лечения детей с внутриутробными инфекциями первого года жизни в зависимости от возраста. Применение препарата Виферон положительно повлияло на уровень IL-8, IL-10, TNF-?, IFN-? у новорожденных и детей раннего возраста с внутриутробными инфекциями. Применение Полиоксидония в сочетании с Вифероном у детей с внутриутробными инфекциями в возрасте 7–12 месяцев привело к нормализации уровня вышеперечисленных цитокинов. (Цитокины и воспаление. 2010. Т. 9, No 1. С. .)

Ключевые слова: новорожденные, внутриутробная инфекция, альфа2b-интерферон, полиоксидоний.

В последние годы во всем мире пристальное внимание исследователей и практических врачей — акушеров-гинекологов, неонатологов, педиатров — уделяется комплексу проблем, связанных с изучением онтогенеза иммунной системы в норме и функционированием ее при патологических состояниях в перинатальном периоде и в раннем детском возрасте [3, 6, 8, 11, 13, 16]. По значимости для становления иммунной системы перинатальный период уникален и не сопоставим ни с одним другим возрастным периодом [9]. Созревание, обучение
лимфоцитов и приобретение ими антиген-распознающего репертуара, формирование иммунного ответа, иммунологической памяти, цитотоксичности, феномен иммунологической толерантности, имеющий место у новорожденных детей, — вот далеко не полный перечень фундаментальных событий, происходящих в перинатальном периоде и раннем детском возрасте [13].

Роль иммунной системы и системы интерферона в противоинфекционной защите организма доказана [8]. Состояние и активность этих систем во многом определяет исход заболевания, характер его течения. В настоящее время под системой интерферона понимают комплекс индуцибельных биологически активных белков и гликопротеидов, относящихся к факторам резистентности и синтезируемых организмом в процессе защитной реакции на чужеродные агенты [6, 10]. Система интерферона является важнейшим фактором
неспецифической резистентности организма [3].

Во время беременности происходит сложная перестройка системы интерферона, характеризующаяся активацией интерфероногенеза в первом триместре и снижением уровня интерферона во II и III триместрах, которое принимает патологический характер при вирусно-бактериальных инфекциях у матери, что способствует параллельному снижению выработки интерферона у плода и новорожденного [3]. Более низкая выработка интерферона у новорожденных детей свидетельствует о неполноценности этого защитного механизма и служит причиной частого возникновения и тяжелого течения перинатальных инфекций.

По данным литературы, прогностически неблагоприятными критериями вероятности ухудшения состояния детей из группы риска по внутриутробным инфекциям, родившихся в удовлетворительном состоянии, являются проявления внутриутробной инфекции, морфо-функциональной В последние годы во всем мире пристальное внимание исследователей и практических врачей — акушеров-гинекологов, неонатологов, педиатров — уделяется комплексу проблем, связанных с изучением онтогенеза иммунной системы в норме и функционированием ее при патологических состояниях в перинатальном периоде и в раннем детском возрасте [3, 6, 8, 11, 13, 16]. По значимости для становления иммунной системы перинатальный период уникален и не сопоставим ни с одним другим возрастным периодом [9]. Созревание, обучение лимфоцитов и приобретение ими антиген-распознающего репертуара, формирование иммунного ответа, иммунологической памяти, цитотоксичности, феномен иммунологической толерантности, имеющий место у новорожденных детей, — вот далеко не полный перечень фундаментальных событий, происходящих в перинатальном периоде и раннем детском возрасте [13]. Роль иммунной системы и системы интерферона в противоинфекционной защите организма доказана [8]. Состояние и активность этих систем во многом определяет исход заболевания, характер его течения. В настоящее время под системой незрелости, синдрома задержки внутриутробного развития плода. Для детей, родившихся в асфиксии, — наличие синдрома дыхательных расстройств, низкие показатели гамма-интерферона, гипоиммуноглобулинемия класса IgG, низкий индекс завершенности фагоцитоза. Согласно описанным критериям, новорожденные с морфофункциональной незрелостью, внутриутробной инфекцией, задержкой развития 2–3-й степени нуждаются, несмотря на удовлетворительное состояние при рождении, в проведении лечебно-профилактических мероприятий (антиоксидантная, иммуностимулирующая, интерферонкорригирующая терапия) для предупреждения ухудшения состояния и развития осложнений в раннем неонатальном периоде.

Представленные данные свидетельствуют, что в профилактике и лечении внутриутробных инфекций плода и новорожденного, помимо этиотропной, большое значение играет иммунокорригирующая терапия. Причем, на первом этапе терапии, когда вопрос об этиологии заболевания остается открытым, а, следовательно, остается нерешенным и вопрос о выборе этиотропного лечения, решающую роль отводят комплексному иммуннокорригирующему лечению [2, 4, 5, 7]. В терапию предлагают включать внутривенное введение поливалентных иммуноглобулинов, препаратов интерферона и тимуса [14, 15, 17]. Есть сообщения, что заместительная терапия препаратами иммуноглобулинов для внутривенного введения в сочетании с антибактериальной терапией имеет наибольшую эффективность при сохранности каскада прочих гуморальных и клеточных реакций иммунитета и полноценном иммунологическом клиренсе возбудителя.

В последние годы в педиатрической практике достойное место занимают препараты экзогенного интерферона. Это обусловлено тем, что интерфероны, как естественные факторы неспецифической резистентности и медиаторы иммунного ответа, обладают широким спектром биологического действия. Одним из таких препаратов является рекомбинантный альфа-2b-интерферон, выпускаемый в двух лекарственных формах: ампульной (коммерческое название — реаферон; реальдирон) и в виде суппозиториев (коммерческое название — виферон).

В качестве эффективного иммуномодулятора в настоящее время используется полиоксидоний: синтетический высокомолекулярный препарат с широким диапазоном иммунотропного действия, N-оксидированное производное полиэтиленпиперазина. Полиоксидоний не только восстанавливает иммунный статус человека, но и связывает и выводит токсины, а также обладает антиоксидантным действием [1]. Его отличительной особенностью служит способность воздействовать на иммунную систему в зависимости от ее состояния у конкретного пациента, т.е. повышать исходно сниженные, или понижать исходно повышенные показатели, что делает возможным назначение препарата без предварительного иммунологического исследования. Полиоксидоний хорошо взаимодействует с антибактериальными, противогрибковыми и противовирусными препаратами, а также с интерферонами и индукторами интерферонов. При совместном применении специфической терапиии и иммуномодулятора говорят о «двойном» ударе по этиологическому фактору. Полиоксидоний стимулирует функциональную активность клеток иммунной системы: непосредственно — нейтрофилов, моноцитов/макрофагов и естественных киллеров, опосредованно — клеточный и гуморальный иммунитет, от которых в конечном итоге зависит элиминация возбудителя из организма [12]. Цель работы — определить эффективность сочетанного применения виферона и полиоксидония у детей раннего возраста с внутриутробными инфекциями.

Материалы и методы

Обследовано 80 детей в возрасте от 0 до 12 месяцев. Среди курируемых детей было 43 (52,5%) мальчика и 37 (47,5%) девочек. Из анамнеза матерей обследованных детей, беременность была осложнена урогенитальной патологией инфекционного генеза. Обследованные дети были разделены на 2 группы: 1-ю группу составили 49 новорожденных различного гестационного возраста, находившихся в отделении реанимации новорожденных с внутриутробными инфекциями, синдромом дыхательных расстройств и/или гипоксическим поражением центральной нервной системы различной степени тяжести; 2-ю группу составил 31 ребенок в возрасте 7–12 месяцев от матерей с сочетаной патологией инфекционного генеза. После оказания всего объема интенсивной терапии дети 1-й группы были переведены на II этап выхаживания в 5-ю городскую детскую больницу г. Ташкента и в отделение интенсивной терапии клиники Республиканского специализированного научно-практического центра педиатрии. 1-я группа была разделена на следующие подгруппы: 28 детей, которые получали базисную и иммунокорригирующую терапию вифероном (подгруппа 1А) и 21 ребенок, получавший базисную терапию (подгруппа 1Б). 2-я группа больных детей также была разделена на две подгруппы: 19 детей, получавших базисную терапию и виферон в сочетании с полиоксидонием (подгруппа 2А); и 12 детей, получавших только базисную терапию (подгруппа 2Б).

Полиоксидоний назначали по 0,1 мг/кг массы тела ректально 1 раз в сутки, на курс 10 свечей. Виферон (препарат, содержащий альфа-2 интерферон и антиоксиданты — витамин Е и витамин С) назначали по 1 свече (150000 МЕ) 3 раза в сутки ректально, в течение 7–10 дней. 16 практически здоровых детей того же возраста составили контрольную группу.

Для диагностики внутриутробных инфекций (TORCH) использовали комплекс лабораторных методов исследования. болевания или трансформации острого процесса в затяжной или рецидивирующий, что послужило основанием для включения иммунокоррекции препаратом виферон или комбинацией виферона с полиоксидонием.

При внутриутробной инфекции (ВУИ) изменены синтез и продукция многих цитокинов. Проведенные нами исследования показали, что в раннем неонатальном периоде у больных детей 1-й группы уровень IL-8 в среднем составил 309 ± 30,7 пг/мл, что в 30 раз выше значений группы детей с физиологическим течением раннего периода адаптации (контрольная группа) (р Результаты и обсуждение

Из 49 детей 1-й группы 26 были доношенными, а 23 ребенка родились с гестационным возрастом 34–36 недель. Все дети 1-й и 2-й группы родились от женщин с отягощенным акушерско-гинекологическим анамнезом (угроза прерывания, токсикоз в 1 триместре, анемия, гестоз, эпизоды острых респираторных инфекций и обострение хронических воспалительных заболеваний). В 28 случаях (35%) встречались такие осложнения, как длительный безводный период, первичная слабость родовой деятельности, потребовавшая медикаментозной стимуляции. Роды были самостоятельными в 61 случае (76,2%), оперативными — кесарево сечение по поводу тяжелого гестоза, преэклампсии, слабости родовой деятельности, при тазовом и ягодичном предлежании плода, предлежании плаценты — в 19 случаях (23,8%).

На 1-е сутки жизни состояние всех детей первой группы было расценено как тяжелое за счет нарастания дыхательной недостаточности на фоне синдрома дыхательных расстройств и неврологической симптоматики вследствие перинатального поражения центральной нервной системы гипоксического генеза. У детей 1-й группы в первые часы жизни отмечалось развитие симптомов инфекционного токсикоза, манифестация одного или нескольких очагов инфекции (пневмонии, менингоэнцефалита, энтероколита), по поводу чего им была назначена базисная (дезинтоксикационная, посиндромная, корригирующая водно-электролитное состояние) и этиотропная терапия. На основании данных анамнеза и клинико-лабораторных исследований им был поставлен диагноз внутриутробной инфекции. Сохраняющиеся иммунные нарушения у больных детей, получавших базисную и специфическую терапию без иммунокоррекции, свидетельствовали о недостаточной эффективности проведенной терапии, сохранении признаков воспаления, возможности развития рецидива заструктивных реакций, приводящих к нарушению проницаемости гематоэнцефалического барьера и предшествующих появлению неврологической симптоматики в раннем неонатальном периоде. Однако, обе гипотезы нуждаются в тщательной иммунологической разработке и проверке в клинической практике.

В связи с вышесказанным, на фоне симптоматической терапии у 49 новорожденных 1-й группы было проведено лечение с включением виферона. Выбор иммунокорректора был продиктован тем, что виферон является препаратом интерферонового ряда и классическим индуктором эндогенного интерферона (табл. 2). Повышенный уровень цитокинов IL-8 и IL-10 под воздействием инфекции, после проведенных лечебных мероприятий вифероном достоверно снизился (p В табл. 1 представлен цитокиновый профиль детей 2-й группы — в возрасте до года, но старше
Уровни цитокинов у детей с внутриутробной инфекцией,
пг/мл, М ± m

Примечание

. * — значения достоверны по сравнению с контрольной группой (р Таблица 2
Уровни цитокинов у новорожденных детей 1-й группы (0–6 мес.) с внутриутробной инфекцией в зависимости от проводимой терапии, пг/мл,
М ± m

Пр и м е ч а н и е . * — значения достоверны по сравнению с группой до лечения; ^ — значения достоверны по сравнению с группой больных, получавших базисную терапия;
(р Примечание. * — значения достоверны по сравнению с контрольной группой (р Таблица 3 Уровни цитокинов у новорожденных детей 2-й группы (7–12 мес.) с внутриутробной инфекцией в зависимости от проводимой терапии, пг/мл, М ± m

Примечание . *

— значения достоверны по сравнению с группой до лечения (р Выводы

1. Иммунологические нарушения у больных детей с внутриутробными инфекциями, проявляющимися пневмонией и/или менингоэнцефалитом различной степени тяжести, характеризуются дисбалансом цитокинов со снижением продукции IFN? и гиперпродукцией IL-8, IL-10 и TNF?.

2. Терапия вифероном больных детей в возрасте от 0 до 6 месяцев эффективна по критерию иммунологического ответа на лечение.

3. Комбинированная терапия с использованием противовирусного препарата виферон и иммуномодулятора полиоксидоний оказывает иммунокорригирующее и противовоспалительное действие у больных детей в возрасте от 7 месяцев до 1 года, способствует устранению дисбаланса цитокиновой регуляции

ЛИТЕРАТУРА
8. Змушко Е.И., Белозеров Е.С., Митин Ю.А. Клиническая иммунология: Руководство для врачей. — СПб.: Питер, 2001. — 576 с.
9. Зотова В.В., Бойко Л.А., Бортникова О.Г. Цитокиновый и иммунный статус детей, больных герпесвирусной инфекцией в динамике лечения рекомбинантным липосомальным альфа-2b интерфероном // Мед. иммунол. — 2005. — Т. 7,No 2–3. — С. 301.
10. Караулов А.В., Ликов В.Ф., Евсегнеева И.В. Оценка различных методов иммуномониторинга при приведении иммунокоррекции // Аллергол. иммунол. —2005. — Т. 6, No 2. — С. 136.
11. Носик Н.Н. Цитокины при вирусных инфекциях // Вопр. вирусол. — 2000. — No 1. — С. 4–10.
12. Пинегин Б.В., Некрасов А.В., Хаитов Р.М. Новые данные о клинических аспектах применения иммуномодулятора полиоксидония // 5-й Конгр. «Соврем.пробл. аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии»: Сб. тр., Т. 1. —2002. — С. 127–133.
13. Поповцева О.Н., Юдина С.М, Стародубова Н.И. и др. Диагностическое значение определения цитокинов при вирусных инфекциях // Цитокины и воспале-ние. — 2002. — Т. 1, No 2. — С. 125.
1. Атауллаханов Р.И. Почему полиоксидоний // Физиол. патол. иммунной системы. — 2004. — No 1. — С. 33–35.
2. Воробьев А.А. Принципы классификации и стратегия применения иммуномодуляторов в медицине // Ж. микробиол. эпидемиол. иммунобиол. — 2002. — No 4. — С. 93–97.
3. Григорян С.С., Ершов Ф.И. Методические принципы определения интерферонового статуса // Система интерферона в норме и при патологии. — М., 1966. — С. 147–155.
4. Дьяконова В.А., Дамбаева С.В., Голубева М.В., Бураков В.В. Изучение механизма действия иммуномодулятора полиоксидония на клеточном и молекулярном уровне на клетках периферической крови человека в условиях in vitro // Физиол. патол. иммунной системы. — 2004. — No 2. — С. 100–115.
5. Ершов Ф.И. Антивирусные препараты. — М.: Медицина, 1998. — 192 с.
6. Ершов Ф.И. Интерферон в норме и при патологии. — М.: Медицина, 1996. — 240 С.
7. Ершов Ф.И., Тазулахова Э.Б. Индукторы интерферона — новое поколение иммуномодуляторов //Вестн. РАМН. — 2001. — No 4. — С. 52–56.
16. Hayes M.P., Zoon K.C. Production and action of interferons: new insights intomolecular mechanisms of gene regulation and expression //Prog. Drug Res. -1994. — Vol. 43. — Р. 239–270.
17. Zinkernagel R.M. Immunopathogenesis of Disease / In: P.A. Berg, U. Leuschner, Eds. — Bile Acids and Immunology: Proc. 86th Falk Symp., Basel, Oct. 17–18, 1995. — Springer, 1996. — P. 67.
14. Сепиашвили Р.И. Классификация и основные принципы применения иммуномодулирующих препаратов в клинической практике //Аллергол. иммунол. — 2002. — Т. 3, No 3. — С. 325–331.
15. Akdis C.A., Blaser K. Immunologic mechanisms of allergen-specific immunotherapy // Adv. Exp. Med. Biol. — 2001. — Vol. 495. — P. 247–259.

Соmbined application of viferon and polyoxidonium in children of the first year of life with intrauterine infection M.T. Isamukhamedova, M.K. Sharipova Tashkent Pediatric Medical Institute, Tashkent, Uzbekistan

The differentiated approach in a complex method of intra-uterine infection treatment in first year of life children is considered depending on age. Application of preparation viferon positively affected the blood levels of IL-8, IL-10, TNF?, and IFN? in newborn and children of the first year of life with intra-uterine infection. Application of polyoxidonium in combination with viferon in children with intrauterine infec- tion at the age of 7–12 months led to normalization of the above cytokines. (Cytokines and Inflammation. 2010. Vol. 9, No 1. P. .)

Key words: newborn, intrauterine infection, alpha2b-interferon, polyoxidonium.

Цитокины и воспаление. 2010. Т. 9, No 1. С.