Нестерова И.В., Ковалёва С.В., Клещенко Е.И., Колесникова Н.В., Чудилова Г.А., Ломтатидзе Л.В., Шинкарева О.Н.
Российский Университет Дружбы Народов, г. Москва,
Кубанский государственный медицинский университет, г. Краснодар.
Лечение иммунокомпрометированных детей, страдающих с высокой степенью частоты рецидивирующими вирусными ассоциированными инфекциями, является сложной задачей. Очевидны неудачи при проведении интерферонотерапии у детей с повторными ОРВИ. Нами у детей с повторными ОРВИ, сочетающимися с моно- и микст-герпетической инфекцией, выявлены комбинированные и изолированные дефекты иммунной системы, сочетающиеся с дефицитом сывороточных ИФН? и ИФН?. Одна группа детей получала пролонгированную терапию рекомбинантным ИФН?, изопринозин, а другая – пролонгированную терапию рекомбинантным ИФН?, изопринозин и ликопид. Отмечен модулирующий характер влияния предложенной программы лечения на Т-клеточный и гуморальный иммунитет, ЕКК. Адекватные дозы рекомбинантного ИФН? способствовали значимому повышению уровней ИФН? и ИФН?, а применение ликопида восстановило нарушенные функции НГ. Разработанная программа модифицированной интерфероно- и иммунотерапии имела высокую клиническую эффективность.
В настоящее время не теряют своей актуальности проблемы, возникающие перед клиницистами, связанные с лечением и реабилитацией иммунокомпрометированных детей, страдающих с высокой степенью частоты не только повторными острыми респираторными вирусными инфекциями (ОРВИ), но и рецидивирующими и/или персистирующими герпесвирусными инфекциями [1, 2, 3]. Интерфероны (ИФН) реализуют свои эффекты через когнитивные рецепторные комплексы (IFNAR и IFNGR). При контакте с вирусами происходит немедленная активация врожденного иммунитета (продукция ИФН I типа), и провоспалительных цитокинов, которые инициируют последующее включение в активную работу механизмов адаптивного иммунитета [4, 5, 6].
Продемонстрировано, что при острой вирусной инфекции значительно повышаются уровни ИФН и более 70% клеток находятся в состоянии антивирусного статуса, в то время как при тяжелых вирусных инфекциях, система ИФН дефектна [7]. Острая вирусная инфекция может приводить к истощению системы ИФН и присоединению вторичной инфекции. Описаны врожденные дефекты IFNAR-2 и IFNGR, которые сопровождались клиническими проявлениями снижения противовирусной резистентности. Показано, что вирусы могут не только ускользать от воздействия ИФН, но и ингибировать их действие, нарушать их продукцию посредством разнообразных механизмов: протеины NS1 и NS2 респираторного синцитиального вируса (РСВ) негативно влияют на синтез ИФН [8], ингибируют ИФН регуляторную фактор-3-зависимую генную экспрессию [9]; вирусы гриппа нарушают синтез ИФН и инактивируют секретируемые ИФН [10]; вирус парагриппа блокирует ИФН сигнальные пути через STAT1, а также TLR7 и TLR9-зависимой сигнализации [7]; аденовирусы нарушают экспрессию генов ИФН в эпителиальных клетках, блокируя фосфорилирование транскрипционных факторов STAT1 и STAT2 [11]; герпесвирусы, блокируют активацию TLR3, ингибируя систему 2-5-олигоаденилат-синтетазы/РНКазы L, препятствуя активации JAK/STAT сигнального пути [12, 13]. Описаны приобретенные дефекты в системе ИФН у лиц, страдающих повторными ОРВИ и различными герпесвирусными инфекциями [2, 3, 14]. Показана возможность персистенции респираторных вирусов, в том числе непосредственно в клетках иммунной системы (ИС) [15]. Среди методов, используемых для иммунореабилитации детей с данной патологией, широко используется терапия рекомбинантным ИФН?, при этом учитывается универсальный противовирусный, антибактериальный и иммуномодулирующий характер действия ИФН? [14, 16, 17, 18]. В ряде случаев, при неглубоких дефектах в системе ИФН, достигается позитивный клинический эффект, заключающийся, в первую очередь, в значительном снижении частоты заболеваемости ОРВИ. В тоже время, очевидны и неудачи при проведении интерферонотерапии у детей с повторными ОРВИ, что требует детального изучения и осмысления.
Цель исследования: на основе анализа архивного материала – амбулаторные карты иммунокомпрометированных детей, страдающих ассоциированными респираторными и герпетическими инфекциями, оценить особенности клинической эффективности эпизодической несистемной интерфероно- и/или иммунотерапии, и, изучив особенности функционирования протививирусного иммунитета и системы ИФН у иммунокомпрометированных детей с такой же патологией, разработать эффективную модифицированную программу комбинированной интерфероно- и иммунотерапии.
Материалы и методы
I этап исследования: анализ архивного материала амбулаторных карт детей с повторными вирусно-бактериальными респираторными инфекциями нами была проведена оценка клинической эффективности реабилитации таких детей. В комплекс реабилитационных мероприятий включалась интерферонотерапия. За период с 2009 по 2011гг. было обследовано на базе консультативно-диагностического отделения №1 Детской краевой клинической больницы г. Краснодара 7912 детей в возрасте от 1 до 18 лет, страдающих повторными ОРИ (от 8 до 24 раз в год) в течение 1-5 лет. Пациенты были рандомизированы на две основные группы: 1 архивная группа – 1549 детей с повторными ОРИ; 2 архивная группа – 6363 ребенка с повторными ОРИ и сопутствующей хронической ЛОР-патологией.
II этап исследования: под нашим наблюдением находилось 27 детей, в возрасте от 5 до 8 лет, обоего пола (14 мальчиков и 13 девочек), страдающих с высокой степенью частоты повторными ОРВИ ассоциированными с рецидивирующими и/или персистирующими моно- и микст-герпесвирусными инфекциями (ВПГ I/II типы, ВЭБ, ЦМВ, ВГЧ VI тип) вне периода острых клинических проявлений. Контрольную группу составили 20 условно-здоровых детей, сопоставимых по полу и возрасту. Иммунологическое исследование проводили дважды: до и после интерфероно- и иммунотерапии. Методом проточной цитометрии на CYTOMICS FC500 (Beckman Coulter, США) проводилось иммунофенотипирование субпопуляций Т-лимфоцитов, В-лимфоцитов, естественных киллерных клеток (ЕКК) при помощи панели моноклональных антител (Beckman Coulter, США). Исследование фагоцитарной и микробицидной функции нейтрофильных гранулоцитов (НГ) проводили с определением количества активно фагоцитирующих НГ (%ФАН, ФАНабс), оценкой процессов киллинговой активности (ФЧ и ФИ) и переваривания (%П, ИП, интегрального показателя переваривающей активности – ИППА). NADPH-оксидазную активность НГ периферической крови определяли по показателям NBT-теста спонтанного и стимулированного (индукция Stаph. aureus, штамм 209), подсчитывая клетки с восстановленным формазаном (%ФПК, СЦИ) с последующим расчетом коэффициента мобилизации (КМ ФПК — %ФПКст/%ФПКсп; КМ СЦИ — СЦИст./ СЦИсп.). Определялся уровень сывороточных IgA, IgM, IgG. ИФН статус (уровень сывороточных ИФН?, ИФН?) оценивался методом ИФА на приборе Labsystems Multiskan Ascent (Финляндия) с помощью тест-систем ООО «Цитокин» (Россия). Детекция герпесвирусов проводилась методами ПЦР диагностики и серодиагностики. Для оценки эффективности комбинированной интерфероно- и иммуномодулирующей терапии были созданы клинические критерии. Материал был подвергнут статистической обработке с использованием методов вариационной статистики (Biostat 6.0).
Результаты исследования
I этап исследования. Из материнского анамнеза детей архивных групп выяснено, что 34% матерей сами, либо их родственники относились к группе часто и длительно болеющих (ЧДБ), а также имели неблагоприятное течение беременности, хроническую соматическую патологию. Около 30% матерей в период беременности были старше 30 лет. 11 % детей проживали в социально-неблагополучных и неполных семьях, а также их родители имели вредные привычки. В раннем возрасте у 47% детей наблюдались отклонения и патология в периоде адаптации новорожденного (недоношенность, родовая травма, асфиксия, аномалия конституции, гипотрофия, патология ЦНС и др.). Большая часть детей (54%) были рано (на 1-2 месяце жизни) переведены на искусственное вскармливание. У 17% детей до трехлетнего возраста имела место тимомегалия, рентгенологически и УЗИ подтвержденная. Наибольшая часть детей из группы ЧДБ проживали в промышленных городах Краснодарского края. Около 2% детей имели генетическую патологию (болезнь Дауна, синдром Шерешевского-Тернера, муковисцидоз и др.). 1,5% детей являлись внуками ликвидаторов последствий аварии на Чернобыльской АЭС, а также эвакуированных из загрязненной территории. Очевиден факт повышенной заболеваемости острыми респираторными инфекциями (ОРИ), аллергизации организма, формирования хронической патологии в районах с экологически напряженной ситуацией.
Обращает на себя внимание тот факт, что, несмотря на неблагоприятный анамнез, в том числе и вакцинальный, 1/3 детей была проведена иммунизация в соответствии с календарем профилактических прививок. Именно эти дети (33%) в большей своей массе составили контингент детей, у которых был неблагополучный поствакцинальный период: зарегистрированы поствакцинальные общие и местные реакции, отмечались ОРИ с последующими их повторами.
Согласно амбулаторным картам клинический период острых проявлений ОРИ характеризовался манифестированием острого катарального риносинусита, острого аденоидита, острого фарингита, острого катарального тонзиллита. Длительность течения периода острых проявлений варьировала от 5 до 22 и более дней.
Наиболее часто длительность острых проявлений колебалась от 8 до 15 дней (41%), большая длительность от 16 до 22 дней и более дней встречалась у 40% детей. Короткие эпизоды ОРИ (до 8 дней) наблюдались лишь у 18% детей. Более чем у 80% детей первые эпизоды ОРИ были уже на первом году жизни, что является неблагоприятным признаком, предопределяющим частоту и тяжесть течения ОРИ, высокую вероятность бактериальных осложнений. У 18% пациентов повторные респираторные инфекции возникли после первых посещений детских коллективов, в связи с массивным контактом с вирусными и бактериальными агентами.
Ведущим осложнением ОРИ являлось возникновение острого обструктивного бронхита (около 50%). Другими осложнениями были острый гнойный тонзиллит, острый гнойный аденоидит, острый гнойный средний отит, острый трахеит, острая пневмония. Осложнения возникали как изолированно, так и в разнообразных сочетаниях. Практически в 90% процентах случаев у детей для лечения ОРИ и их осложнений в первые же дни заболевания использовалась агрессивная антибактериальная терапия от 3-12 и более раз в год, причем назначались 2-3 препарата одновременно, либо имела место частая необоснованная смена антибактериальных препаратов. Антибиотикотерапия проводилась как по назначению врача, так и без оного, т.е. самовольно родителями. Как известно, широко используемая некорректная антибактериальная терапия служит отягощающим моментом в усугублении вторичного иммунодефицита [17].
