Этот раздел сайта содержит профессиональную специализированную информацию. Согласно действующему законодательству данные материалы могут быть доступны только медицинским работникам.

Я подтверждаю, что являюсь специалистом с медицинским образованием и информация, полученная на сайте, может быть использована только в профессиональной деятельности.


  Согласен  

Специалистам

Модифицированная программа комбинированной интерфероно- и иммунотерапии при ассоциированных респираторных и герпетических вирусных инфекциях у иммунокомпрометированных детей


Нестерова И.В., Ковалёва С.В., Клещенко Е.И., Колесникова Н.В., Чудилова Г.А., Ломтатидзе Л.В., Шинкарева О.Н.

Российский Университет Дружбы Народов, г. Москва,
Кубанский государственный медицинский университет, г. Краснодар.

Лечение иммунокомпрометированных детей, страдающих с высокой степенью частоты рецидивирующими вирусными ассоциированными инфекциями, является сложной задачей. Очевидны неудачи при проведении интерферонотерапии у детей с повторными ОРВИ. Нами у детей с повторными ОРВИ, сочетающимися с моно- и микст-герпетической инфекцией, выявлены комбинированные и изолированные дефекты иммунной системы, сочетающиеся с дефицитом сывороточных ИФН? и ИФН?. Одна группа детей получала пролонгированную терапию рекомбинантным ИФН?, изопринозин, а другая – пролонгированную терапию рекомбинантным ИФН?, изопринозин и ликопид. Отмечен модулирующий характер влияния предложенной программы лечения на Т-клеточный и гуморальный иммунитет, ЕКК. Адекватные дозы рекомбинантного ИФН? способствовали значимому повышению уровней ИФН? и ИФН?, а применение ликопида восстановило нарушенные функции НГ. Разработанная программа модифицированной интерфероно- и иммунотерапии имела высокую клиническую эффективность.

В настоящее время не теряют своей актуальности проблемы, возникающие перед клиницистами, связанные с лечением и реабилитацией иммунокомпрометированных детей, страдающих с высокой степенью частоты не только повторными острыми респираторными вирусными инфекциями (ОРВИ), но и рецидивирующими и/или персистирующими герпесвирусными инфекциями [1, 2, 3]. Интерфероны (ИФН) реализуют свои эффекты через когнитивные рецепторные комплексы (IFNAR и IFNGR). При контакте с вирусами происходит немедленная активация врожденного иммунитета (продукция ИФН I типа), и провоспалительных цитокинов, которые инициируют последующее включение в активную работу механизмов адаптивного иммунитета [4, 5, 6].

Продемонстрировано, что при острой вирусной инфекции значительно повышаются уровни ИФН и более 70% клеток находятся в состоянии антивирусного статуса, в то время как при тяжелых вирусных инфекциях, система ИФН дефектна [7]. Острая вирусная инфекция может приводить к истощению системы ИФН и присоединению вторичной инфекции. Описаны врожденные дефекты IFNAR-2 и IFNGR, которые сопровождались клиническими проявлениями снижения противовирусной резистентности. Показано, что вирусы могут не только ускользать от воздействия ИФН, но и ингибировать их действие, нарушать их продукцию посредством разнообразных механизмов: протеины NS1 и NS2 респираторного синцитиального вируса (РСВ) негативно влияют на синтез ИФН [8], ингибируют ИФН регуляторную фактор-3-зависимую генную экспрессию [9]; вирусы гриппа нарушают синтез ИФН и инактивируют секретируемые ИФН [10]; вирус парагриппа блокирует ИФН сигнальные пути через STAT1, а также TLR7 и TLR9-зависимой сигнализации [7]; аденовирусы нарушают экспрессию генов ИФН в эпителиальных клетках, блокируя фосфорилирование транскрипционных факторов STAT1 и STAT2 [11]; герпесвирусы, блокируют активацию TLR3, ингибируя систему 2-5-олигоаденилат-синтетазы/РНКазы L, препятствуя активации JAK/STAT сигнального пути [12, 13]. Описаны приобретенные дефекты в системе ИФН у лиц, страдающих повторными ОРВИ и различными герпесвирусными инфекциями [2, 3, 14]. Показана возможность персистенции респираторных вирусов, в том числе непосредственно в клетках иммунной системы (ИС) [15]. Среди методов, используемых для иммунореабилитации детей с данной патологией, широко используется терапия рекомбинантным ИФН?, при этом учитывается универсальный противовирусный, антибактериальный и иммуномодулирующий характер действия ИФН? [14, 16, 17, 18]. В ряде случаев, при неглубоких дефектах в системе ИФН, достигается позитивный клинический эффект, заключающийся, в первую очередь, в значительном снижении частоты заболеваемости ОРВИ. В тоже время, очевидны и неудачи при проведении интерферонотерапии у детей с повторными ОРВИ, что требует детального изучения и осмысления.

Цель исследования: на основе анализа архивного материала – амбулаторные карты иммунокомпрометированных детей, страдающих ассоциированными респираторными и герпетическими инфекциями, оценить особенности клинической эффективности эпизодической несистемной интерфероно- и/или иммунотерапии, и, изучив особенности функционирования протививирусного иммунитета и системы ИФН у иммунокомпрометированных детей с такой же патологией, разработать эффективную модифицированную программу комбинированной интерфероно- и иммунотерапии.

Материалы и методы
I этап исследования: анализ архивного материала амбулаторных карт детей с повторными вирусно-бактериальными респираторными инфекциями нами была проведена оценка клинической эффективности реабилитации таких детей. В комплекс реабилитационных мероприятий включалась интерферонотерапия. За период с 2009 по 2011гг. было обследовано на базе консультативно-диагностического отделения №1 Детской краевой клинической больницы г. Краснодара 7912 детей в возрасте от 1 до 18 лет, страдающих повторными ОРИ (от 8 до 24 раз в год) в течение 1-5 лет. Пациенты были рандомизированы на две основные группы: 1 архивная группа – 1549 детей с повторными ОРИ; 2 архивная группа – 6363 ребенка с повторными ОРИ и сопутствующей хронической ЛОР-патологией.

II этап исследования: под нашим наблюдением находилось 27 детей, в возрасте от 5 до 8 лет, обоего пола (14 мальчиков и 13 девочек), страдающих с высокой степенью частоты повторными ОРВИ ассоциированными с рецидивирующими и/или персистирующими моно- и микст-герпесвирусными инфекциями (ВПГ I/II типы, ВЭБ, ЦМВ, ВГЧ VI тип) вне периода острых клинических проявлений. Контрольную группу составили 20 условно-здоровых детей, сопоставимых по полу и возрасту. Иммунологическое исследование проводили дважды: до и после интерфероно- и иммунотерапии. Методом проточной цитометрии на CYTOMICS FC500 (Beckman Coulter, США) проводилось иммунофенотипирование субпопуляций Т-лимфоцитов, В-лимфоцитов, естественных киллерных клеток (ЕКК) при помощи панели моноклональных антител (Beckman Coulter, США). Исследование фагоцитарной и микробицидной функции нейтрофильных гранулоцитов (НГ) проводили с определением количества активно фагоцитирующих НГ (%ФАН, ФАНабс), оценкой процессов киллинговой активности (ФЧ и ФИ) и переваривания (%П, ИП, интегрального показателя переваривающей активности – ИППА). NADPH-оксидазную активность НГ периферической крови определяли по показателям NBT-теста спонтанного и стимулированного (индукция Stаph. aureus, штамм 209), подсчитывая клетки с восстановленным формазаном (%ФПК, СЦИ) с последующим расчетом коэффициента мобилизации (КМ ФПК – %ФПКст/%ФПКсп; КМ СЦИ – СЦИст./ СЦИсп.). Определялся уровень сывороточных IgA, IgM, IgG. ИФН статус (уровень сывороточных ИФН?, ИФН?) оценивался методом ИФА на приборе Labsystems Multiskan Ascent (Финляндия) с помощью тест-систем ООО «Цитокин» (Россия). Детекция герпесвирусов проводилась методами ПЦР диагностики и серодиагностики. Для оценки эффективности комбинированной интерфероно- и иммуномодулирующей терапии были созданы клинические критерии. Материал был подвергнут статистической обработке с использованием методов вариационной статистики (Biostat 6.0).

Результаты исследования

I этап исследования. Из материнского анамнеза детей архивных групп выяснено, что 34% матерей сами, либо их родственники относились к группе часто и длительно болеющих (ЧДБ), а также имели неблагоприятное течение беременности, хроническую соматическую патологию. Около 30% матерей в период беременности были старше 30 лет. 11 % детей проживали в социально-неблагополучных и неполных семьях, а также их родители имели вредные привычки. В раннем возрасте у 47% детей наблюдались отклонения и патология в периоде адаптации новорожденного (недоношенность, родовая травма, асфиксия, аномалия конституции, гипотрофия, патология ЦНС и др.). Большая часть детей (54%) были рано (на 1-2 месяце жизни) переведены на искусственное вскармливание. У 17% детей до трехлетнего возраста имела место тимомегалия, рентгенологически и УЗИ подтвержденная. Наибольшая часть детей из группы ЧДБ проживали в промышленных городах Краснодарского края. Около 2% детей имели генетическую патологию (болезнь Дауна, синдром Шерешевского-Тернера, муковисцидоз и др.). 1,5% детей являлись внуками ликвидаторов последствий аварии на Чернобыльской АЭС, а также эвакуированных из загрязненной территории. Очевиден факт повышенной заболеваемости острыми респираторными инфекциями (ОРИ), аллергизации организма, формирования хронической патологии в районах с экологически напряженной ситуацией.

Обращает на себя внимание тот факт, что, несмотря на неблагоприятный анамнез, в том числе и вакцинальный, 1/3 детей была проведена иммунизация в соответствии с календарем профилактических прививок. Именно эти дети (33%) в большей своей массе составили контингент детей, у которых был неблагополучный поствакцинальный период: зарегистрированы поствакцинальные общие и местные реакции, отмечались ОРИ с последующими их повторами.
Согласно амбулаторным картам клинический период острых проявлений ОРИ характеризовался манифестированием острого катарального риносинусита, острого аденоидита, острого фарингита, острого катарального тонзиллита. Длительность течения периода острых проявлений варьировала от 5 до 22 и более дней.

Наиболее часто длительность острых проявлений колебалась от 8 до 15 дней (41%), большая длительность от 16 до 22 дней и более дней встречалась у 40% детей. Короткие эпизоды ОРИ (до 8 дней) наблюдались лишь у 18% детей. Более чем у 80% детей первые эпизоды ОРИ были уже на первом году жизни, что является неблагоприятным признаком, предопределяющим частоту и тяжесть течения ОРИ, высокую вероятность бактериальных осложнений. У 18% пациентов повторные респираторные инфекции возникли после первых посещений детских коллективов, в связи с массивным контактом с вирусными и бактериальными агентами.

Ведущим осложнением ОРИ являлось возникновение острого обструктивного бронхита (около 50%). Другими осложнениями были острый гнойный тонзиллит, острый гнойный аденоидит, острый гнойный средний отит, острый трахеит, острая пневмония. Осложнения возникали как изолированно, так и в разнообразных сочетаниях. Практически в 90% процентах случаев у детей для лечения ОРИ и их осложнений в первые же дни заболевания использовалась агрессивная антибактериальная терапия от 3-12 и более раз в год, причем назначались 2-3 препарата одновременно, либо имела место частая необоснованная смена антибактериальных препаратов. Антибиотикотерапия проводилась как по назначению врача, так и без оного, т.е. самовольно родителями. Как известно, широко используемая некорректная антибактериальная терапия служит отягощающим моментом в усугублении вторичного иммунодефицита [17].

Популярные статьи

Наверх

Перед применением ознакомьтесь с инструкцией. О возможных противопоказаниях проконсультируйтесь со специалистом