Халдин А.А., Васильев А.Н., Баскакова Д.В.
ММА им. И.М. Сеченова, Институт доклинической и клинической экспертизы лекарственных средств ФГУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Росздравнадзора.
Иммунотерапия давно заняла прочное место в арсенале средств для лечения самых различных заболеваний. Отчасти это связано с тем, что ряд патологий, в том числе инфекционные заболевания, ассоциированы с нарушением собственного иммунного ответа организма. Этот факт усугубляется тем, что в лечении инфекционно-воспалительных заболеваний сегодня традиционно широко применяются антибиотики и химиотерапевтические препараты. При этом серьезной проблемой является рост числа резистентных к антибиотикам и противовирусным средствам штаммов микроорганизмов. Параллельно с этим антибиотикотерапия, как правило, вызывает так называемый синдром “иммунологической недостаточности”. Все это обусловливает важность применения иммунотропных препаратов в комплексной терапии бактериальных, вирусных инфекций, аутоиммунных заболеваний, в том числе в акушерской и педиатрической практике. Прочное место среди этой группы медикаментов занимают препараты интерферонов. И это неудивительно, ведь интерфероны как естественные факторы неспецифической защиты организма и медиаторы иммунитета обладают самым широким спектром действия (5).
Система интерферона направлена на распознавание и элиминацию чужеродной генетической информации. Основные эффекты интерферона, которые он осуществляет во взаимодействии с другими цитокинами, можно разделить на противовирусный, противомикробный, антипролиферативный и иммуномодулирующий. Перечисленные эффекты, присущие интерферонам, делают их универсальным фактором неспецифической резистентности, обеспечивающим защиту организма от чужеродной информации (вирусы, бактерии, хламидии, микоплазмы, патогенные грибы, онкогены). Кроме непосредственного действия на системы репродукции вирусов интерфероны являются важными медиаторами иммунитета, что позволяет отнести их к семейству регуляторных цитокинов. (5)
Началом истории применения интерферонов можно считать 1805г., когда Е. Jenner обнаружил, что у людей, страдающих простым герпесом, прививка оспенной вакцины, как правило, не вызывает развития характерных для нее кожных проявлений. Подобное наблюдение, названное дженнеровским эффектом, было подтверждено в 1925 г. сообщением W. Gildemeister и S. Herzberg о том, что им в опытах на животных удалось обнаружить перекрестное иммунизирующее действие между вирусами ветряной оспы и простого герпеса. Подобная способность одного вируса подавлять или значительно снижать инфекционное действие другого получила название интерференции. Однако данный феномен долгое время оставался непонятным.
И лишь в 1957 году вещество, ответственное за феномен интерференции вирусов, было названо авторами (А. Айзекс и Г. Линдеман) интерфероном (ИФН). Проведенные затем многочисленные экспериментальные исследования ИФН как у нас в стране, так и за рубежом дали основания считать его «естественным противовирусным антибиотиком», вырабатывающимся в организме и обладающим широким спектром иммунного действия. (11)
Первые клинические опыты аппликаций ЧЛИ (человеческий лейкоцитарный интерферон) в офтальмологии, а затем в дерматологии убедительно показали значительное сокращение длительности обострения инфекционного процесса, что послужило толчком для формирования иммунного направления терапии и вторичной профилактики инфекционных заболеваний. Однако дороговизна ЧЛИ ограничивала его практическое использование. Ситуация изменилась после синтеза рекомбинантных генноинженерных интерферонов (ИФ) и сегодня препараты этой группы достаточно широко применяются как парентерально, так и наружно. (12)
В настоящее время существует довольно много зарубежных и российских препаратов рекомбинантных интерферонов. Однако, препараты вводятся в организм больного парентеральным путем (внутривенно, внутримышечно, подкожно) и, как правило, в высоких дозах (3-10 млн. МЕ в сутки). При этом наблюдаются побочные эффекты: гриппоподобный синдром, сильные головные боли, артралгия, депрессивное состояние, галлюцинации, выпадение волос, диарея.
В результате фундаментальных исследований, проведенных в отделе интерферонов НИИ эпидемиологи и микробиологии им. Н.Ф. Гамалеи РАМН (Москва) под руководством профессора Малиновской В.В., была найдена реальная возможность обойти сложности, возникающие при парентеральном применении препаратов интерферонов.
ВИФЕРОН – комплексный препарат, в состав которого входят интерферон человеческий рекомбинантный альфа-2, мембраностабилизирующие компоненты (антиоксиданты) токоферола ацетат, аскорбиновая кислота и основа.
Препарат выпускается в трех лекарственных формах: ректальные суппозитории , мазь и гель. (5)
Выбранные лекарственные формы препарата обеспечивают простой, безопасный и безболезненный способ применения, что особенно актуально для педиатрии (в том числе неонатологии), а также при амбулаторном лечении и самостоятельном приеме препарата больными.
На сегодняшний день Виферон нашел применение в самых различных областях медицины: инфекционные болезни, акушерство и гинекология, педиатрия и неонатология, хирургия, гастроэнтерология, аллергология, дерматовенерология.
Что касается кожных и венерических заболеваний, препарат показал прекрасные терапевтические результаты при патологиях, вызванных папилломавирусной инфекцией, вирусами семейства герпеса, ИППП, такими как хламидиоз, уреаплазмоз, микоплазмоз, в педиатрии – при герпетической экземе и даже атопическом дерматите: это связано с тем, что анализ систем иммунитиета и ИФН у детей с аллергическими заболеваниями, по данным многих авторов, выявил угнетение интерфероногенеза у данной группы больных (4, 13, 14, 15).
В частности, Виферон показал прекрасные результаты в качестве препарата для комплексной терапии обострений простого герпеса.
В 1999г. профессором Халдиным А.А. совместно с Малиновской В.В., Бутовым Ю.С. и Полеско И.В. было проведено изучение клинической эффективности суппозиториев Виферон. Под наблюдением находилось 110 больных простым герпесом, 67 мужчин и 43 мужчины, в возрасте от 20 до 62 лет. Продолжительность заболевания составляла от 1 года до 7 лет. Течение вирусного процесса, в основном генитальной локализации, характеризовалось частыми, не менее 6 раз в год, обострениями, длительность которых, в среднем, составляла 14 дней. Для определения оптимальной лечебной дозировки препарата при ПГ пациенты были разделены на 3 группы. Первой группе, из 73 больных, виферон назначался по 500 тыс. МЕ, второй, из 15 человек, – по 1 млн. МЕ, и третьей, составившей 22 пациента – по 1,5 млн. МЕ.
Независимо от дозы, препарат назначался по одному ректальному суппозиторию 2 раза в сутки через день в течение 6 месяцев. Во всех случаях лечение начиналось в начале очередного рецидива. На фоне проводимой терапии отмечалось быстрое купирование клинических проявлений обострения. Сроки регресса высыпаний в среднем снижались на 5-7 дней. Этот эффект был несколько более выражен при применении виферона в дозе 1 и 1,5 млн. МЕ.
В результате клинического наблюдения больных в течение года после окончания терапии было отмечено, что виферон при длительном применении оказывает также и профилактическое действие. Сокращение частоты рецидивов в 3-4 раза фиксировалось у 41,6% пациентов, получавших препарат по 500 тыс. МЕ и у 69% пациентов при его дозировке 1 или 1,5 млн. МЕ. (10)
Также исследователями было отмечено, что в случае развития очередного обострения оно не сопровождается общими продромальными явлениями, высыпания обычно занимают меньшую площадь, а продолжительность рецидива значительно сокращается. Был сделан вывод об оптимальной схеме назначения: 1 или 1,5 млн. МЕ по 1 свече per rectum 2 раза в сутки через день в течение месяца. (3)
Что касается применения других форм виферона в терапии простого герпеса – мази и геля – существуют данные об исследованиях клинической эффективности этих средств, проведенных на кафедре кожных и венерических болезней лечебного факультета проф. Халдиным А.А. и доц. Самгиным М.А. Уже пилотные результаты лечения 50 пациентов с различной локализацией заболевания мазевой формой показал очень высокую клиническую эффективность этого препарата. Ее назначение на ранних сроках рецидива инфекции позволяло достигать полного регресса кожных высыпаний в течение 3-х, максимум 4-х дней, притом, что обычно длительность обострения достигала по группе 8 – 10 дней.
Позднее теми же исследователями была апробирована и гелеая форма виферона. Под наблюдением находилось 60 пациентов (из них 34 женщины и 26 мужчин) с лабиальной (30), генитальной (25) и глютеальной (5) локализацией ПГ. Длительность заболевания колебалась от 1 года до 6 лет, а частота рецидивов от 7 до 20 дней составляла в среднем 4 -6 раз в год.
Сроки назначения лечения зависели от момента обращения больного, но всегда приходились на 2 – 4-ый день развития клинической симптоматики. Гель назначался 4 раза в день (в период бодрствования) на пораженные участки кожи или видимые слизистые.
В результате наблюдения отмечена крайне выраженная динамика стихания субъективной местной симптоматики, которая полностью купировалась к концу первых суток лечения. Сроки же регресса кожных высыпаний были сравнимы с таковыми при лечении «Виферон»-мазью и составляли в среднем 3 – 4 дня. Однако необходимо отметить, что несколько человек, которые до этого применяли мазь, отметили более быстрое исчезновение сыпи при использовании геля. Лечение все больные переносили хорошо и каких-либо кожных реакций не наблюдалось. Как заметили исследователи, немаловажным аспектом местного применения интерферонов является и то, что к ним не развивается резистентности. Это, в частности, подтверждается и нашим наблюдением больных, которые в течение долгого времени использовали «Виферон» для купирования очередных обострений ПГ с неизменно хорошим результатом. (12)
Представляют большой интерес данные, полученные при применении препарата у ВИЧ-инфицированных пациентов. Так, Т.А. Набиев сообщает об опыте назначения суппозиториев виферон в составе комплексной терапии герпесвирусных поражений у ВИЧ-инфицированных пациентов.
Под наблюдением находились 34 ВИЧ – инфицированных пациента со сроками заболевания от 1 года до 8 лет (от срока установления ВИЧ-инфекции). Из них 24 мужчин, 10 женщин. Возраст больных колебался от 23 лет до 51года. Больные были на различных стадиях ВИЧ-инфекции. Все больные имели активные клинические проявления, вызванные различными типами герпесвирусов. Проявления орофациального герпеса наблюдались у 9 пациентов, генитального герпеса у 12 больных. Опоясывающий лишай (Герпес Зостер) с различной локализацией очагов и формами поражений наблюдался у 9 пациентов, в 2 случаях пациенты имели генерализованную форму простого пузырькового лишая. По одному случаю отмечались волосатая лейкоплакия языка и эпидемическая форма диссиминированной саркомы Капоши (СК). В группе больных с орофациальными и генитальными поражениями наблюдались довольно частые рецидивы герпеса, в среднем от 4–6 до 10–12 раз в год. Среди 9 пациентов с опоясывающим лишаем у 2 наблюдались повторные случаи данного заболевания. У 2 пациентов с генерализованной формой простого пузырькового лишая отмечались 3х кратные рецидивы заболевания. Все больные, у которых за период ВИЧ инфицирования наблюдались рецидивы или другие формы герпетических поражений, неоднократно получали препараты ацикловира, антибиотико-, витаминотерапию. Все больные совместно с традиционными методами терапии (антибиотики, витамины, анальгетики, дезинтоксикационные препараты, цитостатики при СК, наружно: анилиновые красители и противовирусные мази) получали ректальные суппозитории «Виферон – 4» по 3 млн. ЕД/ в сутки в течении 10 дней (на курс 30млн. ЕД). При СК курсовая доза «Виферона» составила 120 млн. ЕД /на курс.
Включение в комплекс терапии препарата «Виферон-4» способствовало укорочению сроков эпителизации, которая в среднем происходила через 10,6 ± 4,01 дней. При анализе сроков эпителизации эрозивно – язвенных очагов при различных формах герпетических поражений было выявлено, что регресс элементов при орофациальном герпесе наступал в среднем на 1,3 дня раньше, при генитальном на 4,8 дня, опоясывающим лишае на 14 дней и на 5,5 дня у пациентов с генерализованной формой простого пузырькового лишая по сравнению с больными, получавшими традиционные методы терапии. Наиболее выражена положительная динамика в сокращении сроков эпителизации в группе больных с опоясывающим лишаем, генерализованной формой простого пузырькового лишая и генитальным герпесом. После включения в комплекс терапии «Виферона» (по выше указанной методике) за период наблюдения от 4 месяцев до 1 года у 78 % больных рецидивов заболевания выявлено не было. У 7 больных наблюдались рецидивы заболеваний, но с удлинением межрецидивных сроков ремиссии. В том числе рецидивы были отмечены через 3 месяца у 1 больной (рецидивы до лечения 1-2 раза в месяц в течении 2 лет), через 4 месяца у 3 больных (до лечения 1-2 раза в месяц в течении 1-2 лет), через 6 месяцев у 2 больных (ранее 1-2 раза в месяц в течении 2 лет) и через 1 год у 1 больного (с ранее рецидивами 1 раз в месяц в течении 3 лет). Также наблюдалась выраженная динамика в сторону укорочения сроков болевого синдрома у пациентов с опоясывающим лишаем, которая в среднем составила 13,4 ± 4,03 дней, когда в обычных случаях болевой синдром имеет более продолжительный характер (до 25-30 и более дней). У пациентов с диссиминированной саркомой Капоши и волосатой лейкоплакией языка, находящихся в процессе наблюдения, на фоне комплексной терапии отмечалась стойкая стабилизация патологического процесса в течении 6 месяцев, которая клинически выражалась отсутствием новых элементов при СК, уплощением и уменьшением размеров узловато-бляшечных элементов.
Важное место занял виферон в комплексной терапии инфекций передающихся половым путем и их осложнений, как у мужчин, так и у женщин, в том числе в акушерской практике.
В том числе, по мнению А.В. Молочкова, интерферон альфа, в широчайший спектр действия которого входит не только стимулирующее влияние Th1 клетки, но и непосредственное влияние на персистентные штаммы хламидий с потенцированием реверсии к исходным формам, является оптимальным на сегодняшний день препаратом для иммунотерапии хронической хламидийной инфекции. При сравнении титров ИФН в сыворотке крови здоровых добровольцев при внутривенном, внутримышечном и ректальном с антиоксидантами введении рекомбинантного ИФНa2b, отмечено, что при введении 1 млн МЕ ИФН ректально, титр ИФН в сыворотке крови превышал таковой как при внутривенном, так и при внутримышечном введении 2 млн МЕ ИФН. Существенно, что даже при длительном применении виферона (в течение 2 лет) не образуются антитела, нейтрализующие антивирусную активность ИФН a2b. (7)
Виферон с большим успехом применяется в случае патологий, вызванных вирусом папилломы человека, как в комплексной терапии, так и в целях профилактики рецидивов и прогрессирования процесса, в том числе после удаления папиллом и кондилом.
Так, Почтаренко О.В. и Галустян С.А. сообщают об опыте применения суппозиториев виферон у пациентом, которым проводилось удаление аногенитальных папиллом радиоволновым методом.
Под наблюдением находились 32 пациентки в возрасте от 18 до 45 лет. Клинически проявления ВПЧ протекали у них в виде: остроконечных кондилом (25 пациенток), папиллярных кондилом, напоминающих бородавку-опухоль ( 3 пациентки), бородавок в виде папул, расположенных на эпителии малых и больших половых губ, коже перианальной области (2 пациентки), поражений в виде пятен (macules) (2 пациентки).
Всем больным на первом этапе назначался Виферон 1млн МЕ в виде ректальных суппозиториев один раз вечером в течение десяти суток. После завершения курса проводилось радиохирургическое лечение на аппарате «Сургитрон ТМ » с исходной частотой 3, 8 МГЦ. За одну процедуру удалялись все образования. После проведения радиохирургического лечения вновь назначался десятидневный курс Виферона 1 млн МЕ – один раз вечером per rectum.
В процессе применения первого десятидневного курса свечей Виферон у всех больных удалось добиться стабилизации патологического процесса. Отмечалось прекращение появления свежих кондилом, периферического и экзофитного роста имеющихся кондиломатозных образований, а также значительно снизилась острота воспалительной реакции. После проведения радиохирургического лечения ни в одном случае не было грубых ожоговых струпов, заживление происходило под фибриновой плёнкой, отторгавшейся во время первой после операции менструации. Семь пациенток отмечали после операции проходящее чувство жжения и лёгкой болезненности, которые эффективно купировались после введения Виферона при локализации патологических элементов на слизистой влагалища и в области анального отверстия. В процессе проведения второго десятидневного курса Виферона (17-20-е сутки от начала лечения) на месте бывших кондиломатозных образований возникали явления лёгкой рубцовой атрофии. В ряде случаев обратная эволюция экзофитных элементов не сопровождалась проявлением стойких вторичных изменений.
Динамическое наблюдение в сроках от трёх до восьми месяцев показало, что стойкое клиническое выздоровление было достигнуто у 28 пациенток (82, 8 %). У одной больной рецидив заболевания возник спустя 30 дней после проведённого лечения, у двух пациенток – через три месяца и у двух – через семь месяцев. Рецидивы заболевания протекали в виде единичных, небольших по размеру остроконечных кондилом. При повторном применении комплексного метода, у двух больных кондиломы полностью регрессировали на 7-8 день лечения Вифероном, и проведения радиохирургического лечения не потребовалось (9).
В особой степени заслуживает внимания возможность применения препарата виферон в педиатрической практике в связи со своей безопасностью, отсутствием побочных эффектов и простотой использования, в том числе у грудных детей.
Асламазян Л.К., Мазитова Л.П. применяли виферон в комплексной терапии детей с папилломавирусной инфекцией. В последние годы в поликлинической практике детских дерматологов заметно возросло количество детей, страдающих папилломавирусной инфекцией. В то же время, лечение таких пациентов вызывает определенные трудности, а косметический дефект, к которому приводят бородавчатые разрастания на коже, особенно в области лица и кистей, создают социальные проблемы, приводя к снижению качества жизни ребенка. Основным и единственным методом терапии данного недуга является их механическое удаление, но такой метод лечения плохо переносится маленькими пациентами, не всегда положительно воспринимается родителями, часто приводит к рецидивированию и прогрессированию заболевания.
Под клиническим наблюдением находилось 70 детей в возрасте от 6 месяцев до 17 лет с различными проявлениями папилломавирусной инфекции (ПВИ) на коже, из них 34 девочки и 36 мальчиков. Клинически заболевание проявлялось в виде плоских бородавок (43%), вульгарных бородавок (49%), папиллом (8%). Наиболее часто патологический процесс развивался на коже ладоней, пальцев кистей и подошвах, реже – на коже туловища и лица (8%). Количество высыпаний варьировало от единичных до 25 штук. В 20,7 % случаев отмечались сочетанные высыпания, когда на фоне вульгарных бородавок отмечались плоские бородавки и папилломы на коже.
Всем обследованным больным с выявленными нарушениями интерферонового статуса была проведена комплексная терапия, которая включала использование Виферона в свечах и наружно. Детям до 7 лет назначался Виферон-1 (содержание интерферона альфа-2b 150 000 МЕ) в соответствии со схемой: по 1 свече 2 раза в день с 12-часовым интервалом в течение 10 дней, затем по 1 свече 2 раза в день 3 раза в неделю в течение 1-2 месяцев. Детям после 7 лет назначался Виферон-2 (содержание интерферона альфа-2b 500 000 МЕ) по той же схеме.
Одновременно было проведено удаление папиллом комбинированным методом при помощи лазера. После удаления в течение двух недель наносился гель Виферон на места бывших высыпаний. Группу сравнения составили 30 детей, для лечения которых использовали только механическое удаление, без лечения вифероном.
Анализ проведенного лечения и наблюдение за данными группами детей в течение полутора лет после проведенной терапии показало, что в группе получавших комбинированное лечение, включавшее, помимо механического удаления кондилом, применение виферона, рецидива заболевания практически не отмечалось (1.7%), а в группе получавших монотерапию процент рецидива составил 87,2%. Наряду с этим, в группе получавших комбинированное лечение, интерфероновый статус восстанавливался у 74,8 % детей, а у пациентов, получавших монотерапию, достоверных значений нормализации интерферонового статуса отмечено не было. (1,2)
Резюмируя все вышесказанное, можно заключить, что сегодня сложно представить рациональную эффективную терапию заболеваний, связанных с угнетением системы иммунитета, без препарата Виферон, сочетающего в себе высокую клиническую эффективность и уникальную безопасность, отсутствие серьезных противопоказаний и побочных эффектов, а также простоту в использовании, что находит применение в самых различных областях медицины, в том числе дерматовенерологии. Анализ иммунологического статуса пациентов до и после применения Виферона показывает стойкое положительное изменение ряда показателей, что делает препарат оптимальным иммунотропным средством, сочетающим эффективность и безопасность в применении. (7, 11)
Список литературы:
1. Асламазян Л.К., Мазитова Л.П. Современные особенности течения и лечение папилломавирусной инфекции у детей. // Репродуктивное здоровье детей и подростков. – 2006 . – № 6
2. Асламазян Л.К., Намазова Л.С., Мазитова Л.П. Современные подходы к терапии папилломавирусной инфекции кожи в детском возрасте // Вопросы современной педиатрии- М.- 2006. –т. 5 №5 –с. 98-100
3. Иванов О.Л., Халдин А.А., Самгин М.А. Рациональный выбор терапии простого герпеса. Учебное пособие. //М., 2002
4. Краснопольский В.И. с соавт. Профилактика перинатальной патологии при инфекцоинно-воспалительных заболеваниях гениталий у беременных. // Пособие для врачей. – М.:, 2004
5. Малиновская В.В., Деленян Н.В. и соавт. Виферон. Руководство для врачей. – М. – 2004
6. Малиновская В.В., Учайкин В.Ф. и соавт. О применении Виферона для лечения и профилактики инфекционно-воспалительных заболеваний в педиатрической и акушерской практике. Информационное письмо. – М., 1999
7. Молочков А.В., Место иммунотерапии в комплексном лечении хронической урогенитальной хламидийной инфекции. – Эффективная фармакотерапия в акушерстве и гинекологии»№2/2007 стр.12-15
8. Набиев Т.А., Давидян М.И. Виферон в комплексном лечении герпесвирусных поражений у вич – инфицированных пациентов. – Рос. журн. кожн. и венерич. Болезней. – 2006, № 2 (прил.) – с. 37 – 40
9. Почтаренко О.В., Галустян С.А.. Опыт применения виферона 1 млн МЕ и метода радиоволновой хирургии при лечении поражений аногенитальной области вирусом папилломы человека.Врач и аптека ХХI века»№3/2007 г.Краснодар (стр.28-29)
10. Халдин А.А., Полеско И.В. Алгоритм терапии обострений и вторичной профилактики простого герпеса вифероном. – Герпес. – №1, 2006. – с. 58-59
11. Халдин А.А., Самгин М.А. Простой герпес. Дерматологические аспекты. – М.: МЕДпресс-инорм, 2002. – 160с.
12. Халдин А.А., Самгин М.А., Баскакова Д.В., Васильев А.Н. Местная терапия простого герпеса: PRO и CONTRA. – Герпес. – № 2, 2007
13. Nesterova IV. Modern Immunotherapy in Clinical Medicine: Present and Future. // Russ J Immunol. – 1999. – Dec;4(4):322-326.
14. Rogovskaya SI, Zhdanov AV, Loginova NS, Faizullin LZ, Prilepskaya VN, Van’ko LV, Sukhikh GT. Interferon system in women with genital papillomavirus infection receiving immunomodulatory therapy. // Bull Exp Biol Med. – 2002. – Nov. 134(5):463-6
15. Tareeva TG, Antipova II, Malinovskaya VV, Suskova VS, Abaeva ZR, Axenov AN. Immune and Interferon Status in Newborns after Viferon Treatment of Pregnant Women with Cytomegalovirus and Herpes Infection. // Russ J Immunol. – 2000. – Jul;5(2):193-202
Загрузка …
