Задать вопрос
Задать вопрос
специалисту

Статьи

Эпидемиологическая и иммунологическая эффективность использования препарата ВИФЕРОН, гель для профилактики гриппа и других острых респираторных инфекций в организованных воинских коллективах

Разделы [+]

Наши партнеры

Эпидемиологическая и иммунологическая эффективность использования препарата ВИФЕРОН, гель для профилактики гриппа и других острых респираторных инфекций в организованных воинских коллективах


[guest]

[member]
Акимкин В.Г., Коротченко С.И., Шевцов В.А., Волгин А.Р., Салмина Т.А., Калабухова Л.Ю., Малиновская В.В., Гатич Р.З., Семененко Т.А., Гусева Т.С., Паршина О.В., Дмитриева Е.В.

ФГУН «Центральный НИИ эпидемиологии» Роспотребнадзора, г. Москва.
ГОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова», г. Москва.
ФГБУ «Государственный научно-исследовательский институт стандартизации и контроля медицинских биологических препаратов имени Л.А. Тарасевича» Минздравсоцразвития России, г. Москва.
НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Н.Ф. Гамалеи РАМН, г. Москва.
ООО «ФЕРОН», г. Москва.

В структуре общей заболеваемости военнослужащих грипп и другие острые респираторные инфекции (ОРИ) составляют 35-50%. Особенно актуальна проблема ОРИ для воинских коллективов с наиболее высоким риском развития инфекций дыхательных путей, в частности, вновь формируемых воинских частей, учебных центров, частей, участвующих в локальных военных конфликтах и миротворческих операциях. Пусковым механизмом активизации эпидемического процесса ОРИ в воинских коллективах является их обновление. Доказательством этого служат связанные с призывами в Вооруженные Силы Российской Федерации (ВС) выраженные подъемы в годовой динамике заболеваемости военнослужащих ОРИ.

Традиционные профилактические мероприятия, проводимые командованием, медицинской и другими службами по оздоровлению условий труда и быта, укреплению общей резистентности военнослужащих до настоящего времени являются ведущими направлениями профилактики гриппа и других ОРИ в войсках. Однако, устранение или снижение отрицательного влияния этих и некоторых других социальных, санитарно-гигиенических, природных факторов на развитие эпидемического процесса не всегда представляется возможным. Кроме того, на фоне высокой заболеваемости ОРИ военнослужащих, сохраняется тенденция к росту их заболеваемости внебольничными пневмониями (ВП). Особенно актуальна эта проблема в учебных соединениях и частях, заболеваемость ВП в которых в период приема молодого пополнения приобретает вспышечный характер, достигая 70-80% в структуре всей заболеваемости ВП в ВС.

Профилактика инфекций дыхательных путей предусматривает использование специфических и неспецифических медицинских средств. Специфическая вакцинопрофилактика существует только для гриппа. Однако, учитывая, что удельный вес гриппа в структуре заболеваемости военнослужащих ОРИ составляет не более 1%, применение только противогриппозных вакцин в армейских коллективах вследствие превалирования инфекций, обусловленных возбудителями негриппозной этиологии, не позволяет решить проблему.

Значительные успехи в области иммунологии в последние десятилетия открыли перспективы для пересмотра прежних представлений о возможностях первичной профилактики ОРИ и создания соответствующих лекарственных средств. При этом основными требованиями к разрабатываемым препаратам являлись губительное воздействие на большинство респираторных вирусов в сочетании с нормализацией состояния иммунной системы (иммуномодулирующее действие) и, вследствие этого, повышением неспецифической резистентности организма к респираторной вирусной инфекции при отсутствии побочных эффектов. Оптимальным сочетанием вышеперечисленных свойств обладают препараты интерферона (ИФН).

Одним из современных препаратов этого ряда является ВИФЕРОН, гель – новая лекарственная форма, разработанная ООО «ФЕРОН» (Россия). Имеющиеся научные данные характеризуют ВИФЕРОН, гель как иммуномодулирующий препарат с выраженным противовирусным эффектом.

ВИФЕРОН, гель — комплексный отечественный препарат, в состав которого входят интерферон человеческий рекомбинантный альфа-2b, мембраностабилизирующие компоненты, токоферола ацетат, аскорбиновая кислота и основа. Природный антиоксидант — витамин Е и его синергисты – лимонная и бензойная кислоты, метионин – способствуют стабилизации клеточных мембран. Гелевая основа обеспечивает пролонгированное действие препарата, образует защитную пленку, предохраняющую от вторичного инфицирования.

Комплексный состав препарата ВИФЕРОН, гель обусловливает ряд новых качественных характеристик. Присутствие в его составе антиоксидантов (альфа-токоферола ацетата), лимонной и бензойной кислот повышает специфическую противовирусную активность рекомбинантного интерферона в 10-14 раз, усиливает его местное иммуномодулирующее действие, увеличивает  содержание локально образующихся иммуноглобулинов класса А [11]. Применение препарата ВИФЕРОН, гель не требует предварительного иммунологического обследования. Лекарственная форма в виде геля обеспечивает простой, безопасный и безболезненный способ применения препарата.

Цель и задачи исследования. В целях оптимизации профилактических мероприятий при гриппе и ОРИ среди военнослужащих, проведена оценка эпидемиологической и иммунологической эффективности применения отечественного противовирусного препарата ВИФЕРОН, гель в организованных воинских коллективах учебного типа с высоким уровнем заболеваемости ОРИ.

В процессе исследования были изучены показатели заболеваемости ОРИ в основной и контрольной группах; проанализирована структура заболевших по этиологии, тяжести клинического течения заболевания, наличию осложнений и длительности трудопотерь; проведен мониторинг показателей местного, гуморального и клеточного иммунитета при применении препарата ВИФЕРОН, гель; изучены возможные побочные эффекты применения препарата.

Материалы и методы. Изучение эпидемиологической и иммунологической эффективности использования препарата ВИФЕРОН, гель проводилось в учебном центре, расположенном в Московской области. В оценке эффективности принимали участие курсанты учебного подразделения (практически здоровые молодые люди) в возрасте 18-20 лет. Курсанты имели одинаковые условия размещения и службы. Исследуемый коллектив был сформирован во второй половине декабря 2009 г. из лиц, прибывших, в основном, из областей центральной части России (Ростовской, Калужской, Липецкой, Воронежской, Владимирской и Курской областей). Наблюдение проводилось в период с января по май 2010 г.

Под наблюдением находилось 383 человека, разделенных на две группы –  основную и контрольную, и состоящих, соответственно, из 197 и 186 человек. Курсантам обеих групп в первой декаде января 2010 г. была проведена специфическая профилактика гриппа и пневмококковой инфекции вакцинами «Гриппол плюс» и «Пневмо-23».

В основной группе курсантов (25 человек) для профилактики заболеваемости ОРИ был применен ВИФЕРОН, гель в соответствии с Инструкцией по медицинскому применению препарата: 3 раза в день через 15-20 минут после приема пищи (после завтрака, обеда, ужина) в течение трех недель. В контрольной группе курсантов (25 человек) ВИФЕРОН, гель не применялся.

Репрезентативность выборочных групп и обеспечение их сопоставимости достигнуты случайным отбором групп военнослужащих с использованием таблицы равномерно распределенных случайных чисел и однородностью контингента, идентичностью условий его размещения, питания и военного труда. На каждую группу был составлен список лиц, задействованных в исследовании. Медицинское наблюдение за лицами основной и контрольной групп осуществлялось постоянно, в т.ч. в течение всего периода применения препарата. В период наблюдения учитывались все случаи заболеваний наблюдаемых военнослужащих ОРИ. Сведения о заболеваниях заносились в соответствующую графу списка основной или контрольной группы.

Напряженность эпидемического процесса в группах наблюдения оценивалась по показателю заболеваемости (I), рассчитываемому за период наблюдения (1 месяц и 5 месяцев) на 100 человек, по формуле:

I=(А*365*100)/N*Т, где:

А – число заболеваний (в абс. числах);

N – численность группы наблюдения;

Т – длительность анализируемого периода.

Ущерб боевой подготовке оценивался по показателю неэффективности использования личного состава по причине болезни (R) по формуле:

R=I*t/Т (%) в день, где:

I – показатель заболеваемости (%);

t  – показатель средней длительности одного случая трудопотерь;

Т – длительность анализируемого периода в днях.

Оценка профилактической эффективности осуществлялась по  частоте зарегистрированных случаев ОРИ в исследуемых группах в течение 5 месяцев наблюдения. Для оценки эпидемиологической эффективности также использованы индекс (ИЭ) и коэффициент (КЭ) эффективности:

         ИЭ = p1/p2,   КЭ = ((p1-p2)/p1) *100, где:

         p1 – показатель заболеваемости в контрольной группе;

        p2 – показатель заболеваемости в группе лиц, применявших  ВИФЕРОН, гель.

При выполнении работы использованы общепринятые методы статистической обработки с определением средних величин, их доверительных интервалов и средних ошибок. Статистический анализ результатов проведен с использованием параметрических и непараметрических методов исследования.

С целью этиологической расшифровки ОРИ были проведены лабораторные исследования. У заболевших при госпитализации проводились молекулярно-биологические исследования (ПЦР) мазков из носа и ротоглотки.  С использованием метода ПЦР определяли возбудителей гриппа А, В, А H1N1-swine, аденовирусной инфекции, РС-инфекции, а также микоплазмы пневмонии и хламидии пневмонии (тест-системы ЗАО «АмплисенСенс», Россия). С применением иммуноферментного анализа (ИФА) на 10-14 день заболевания (тест-системы ЗАО «Вектор-Бест», Россия, «Nova Tec», Германия) определялись ранние антитела (IgМ) к возбудителям инфекционных заболеваний вирусной и бактериальной этиологии: гриппа А и В, парагриппа, цитомегаловирусной и РС-инфекции, аденовирусной инфекции, микоплазмам  пневмонии и хламидиям пневмонии.

У 50 курсантов до начала проведения профилактического курса препаратом ВИФЕРОН, гель в основной группе и через 10 дней после окончания курса проводили иммунофенотипический анализ основных субпопуляций лимфоцитов периферической крови. Для иммунофенотипического исследования лимфоцитов использовали цельную венозную кровь, собранную в пробирки с К3ЭДТА. На двухлазерном проточном цитофлуориметре FACSCalibur (Becton Dickinson, США) с использованием 4-х-цветной панели антител MultiTEST IMK Kit (Becton Dickinson) исследовали процентное содержание основных субпопуляций лимфоцитов: Т-лимфоцитов (CD3+), Т-хелперов (CD3+CD4+), цитотоксических Т-лимфоцитов (ЦТЛ, CD3+CD8+), В-лимфоцитов (CD3-CD19+) и натуральных киллеров (CD3-CD16+56+).

Проведена оценка интерферонового статуса, а так же определение уровня секреторного иммуноглобулина А (sIgA) в основной и контрольной группах курсантов по 25 человек в каждой из групп (до начала и через день после окончания применения препарата). Определяли ИФН ? и ? в сыворотке крови, а также уровни спонтанной и индуцированной продукции ИФН ? и ? клетками периферической крови в системе in vitro методом ИФА (тест-системы ЗАО «Вектор-Бест», Россия) до и на следующие сутки после окончания профилактического применения препарата.

С целью оценки иммунологической эффективности проводимых мероприятий было организовано определение уровня секреторного иммуноглобулина А (sIgA). Исследовали концентрацию sIgA в назальных пробах (экстракция мазка из носа в 1 мл физиологического раствора) методом ИФА (тест-системы ЗАО «Вектор-Бест», Россия) трижды за период наблюдения – до начала, на 12 день и после окончания (на 32 день).

Безопасность применения препарата ВИФЕРОН, гель учитывалась у всех военнослужащих, хотя бы раз получивших препарат. Критериями безопасности явились возникновение нежелательных явлений, серьезных нежелательных явлений, их связь с приемом препарата.

Статистический анализ данных выполнялся с использованием пакета программ Statistica 6.1 (StatSoft, Inc., США). Описательная статистика количественных признаков представлена средними и ошибкой средней с  отклонениями (в формате M±m; в случае нормальных распределений). Для сравнения несвязанных групп по количественным и порядковым признакам применялся тест Манна-Уитни, для сравнения связанных групп (анализа признаков в динамике) – тест Вилкоксона. Сравнение несвязанных групп по качественным признакам проводилось с использованием теста ?-квадрат и точного критерия Фишера. При проверке гипотез статистически значимыми результаты считались при достигнутом уровне значимости p<0,05 [5].

Результаты исследования и их обсуждение. В течение периода наблюдения (январь 2010 г. — май 2010 г.) в исследуемых группах было зарегистрировано 168 случаев заболеваний ОРИ. Показатель заболеваемости за указанный период наблюдения составил 106,0 на 100 человек (табл. 1).

Показатели помесячной заболеваемости ОРИ колебались от 6,0 до 203,2 на 100 человек в основной группе и от 12,7 до 343,4 на 100 человек в группе контроля. Пик заболеваемости в обеих группах наблюдался в январе 2010 г. (табл. 1, рис. 1). При анализе заболеваемости ОРИ в динамике было установлено, что в основной группе наблюдался более низкий показатель заболеваемости за период наблюдения (71,2 на 100 человек) по сравнению с группой контроля (143,0 на 100 человек) (p<0,05).

Выраженные различия отмечались в структуре клинических проявлений заболеваемости ОРИ в наблюдаемых группах: в основной группе в 89,7% заболеваний отмечалось легкое клиническое течение, а случаев тяжелого клинического течения не отмечалось вовсе. В контрольной же группе легкое клиническое течение ОРИ отмечалось лишь у ? заболевших, ? заболеваний протекало с клиникой средней тяжести и тяжелой (табл. 2).

Были установлены существенные различия в средней длительности случая трудопотерь для больных ОРИ основной и контрольной групп в зависимости от тяжести клинического течения заболевания. Средняя длительность случая трудопотерь в контрольной группе колебалась от 5,7 до 9,3 дней в зависимости от тяжести клинического течения заболевания, в то время как в основной группе эти колебания составили от 4,5 до 6,0 дней. При сопоставимой численности групп наблюдения (197 и 186 чел.) количество дней трудопотерь в связи с заболеванием ОРИ в контрольной группе превысило аналогичный показатель в основной группе в 2,5 раза. Показатели неэффективности использования личного состава свидетельствуют о том, что ежедневно на протяжении анализируемого периода (январь-май) в контрольной группе из каждых 100 человек не участвовали в боевой подготовке по причине ОРИ в 2,7 раза больше военнослужащих, чем в основной группе (табл. 3).

Таким образом, применение препарата ВИФЕРОН, гель способствовало снижению показателя заболеваемости ОРИ в наблюдаемом воинском коллективе в 2 раза. Доля военнослужащих в основной группе, защищенных от ОРИ, составила 50,2% (табл. 1). Положительный профилактический эффект применения препарата ВИФЕРОН, гель в отношении ОРИ в основной группе был наиболее выражен в феврале 2010 г., т.е. через месяц от начала применения препарата и сохранялся на протяжении всего периода наблюдения. 

При анализе этиологии установлено, что наиболее часто ОРИ среди курсантов вызывали возбудители аденовирусной инфекции (31,7%). Одновременно с аденовирусной инфекцией в коллективе определялись антитела к цитомегаловирусу, микоплазмам пневмонии, парагриппу (табл. 4). При молекулярно-биологических исследованиях мазков из полости носа и ротоглотки от заболевших ОРИ наряду с аденовирусами и микоплазмами пневмонии выявлены также хламидии пневмонии (табл. 5).

Анализ частоты присоединения соматической и (или) инфекционной патологии у больных ОРИ в исследуемых группах показал, что в 30,3% случаев имело место присоединение вторичной патологии. В структуре вторичных осложнений наиболее часто встречались ВП (23,2%) и бронхиты (7,1%). Применение препарата ВИФЕРОН, гель способствовало снижению осложненных форм в основной группе в отношении ВП и бронхитов в 2,4 и 2,1 раза (p<0,05), соответственно, по сравнению с группой контроля. Показатели защищенности составили, соответственно, 58,0% и 52,8% (табл. 6).

С целью оценки иммунологической эффективности проводимых мероприятий определяли уровень секреторного иммуноглобулина А (sIgA) и изучение иммунного и интерферонового статусов курсантов. Для скрининга состояния системы клеточного иммунитета и интерферонового статуса провели анализ показателей до начала исследования у 50 человек (13% от общего количества участников). При оценке интерферонового статуса до начала применения препарата ВИФЕРОН, гель  было выявлено следующее: у 10 человек (20%) состояние системы интерферона соответствовало норме (в сыворотке отсутствовал ИФН-?, спонтанной продукции его не наблюдалось и сохранялась способность лейкоцитов продуцировать ИФН-? после индукции (299,46±105,30 пкг/мл). У 40 человек (80%) выявлено отклонение от нормы в продукции ИФН-? клетками периферической крови, которое выражалось в значительном снижении способности продуцировать ИФН-? (менее 50 пкг/мл), в этой же группе ИФН-? обнаруживался в сыворотке крови (43,82±4,31 пкг/мл) и спонтанная продукция ИФН-? лейкоцитами периферической крови (35,04±9,19 пкг/мл), что превышает значения нормы (табл. 7а), в то время как продукция ИФН-? была близка к общепринятым нормам (табл. 7б).  

Выявленные нарушения показателей ИФН–статуса у военнослужащих на этапе формирования воинских коллективов более всего указывают на угнетение системы интерферона под воздействием стрессорных факторов. По данным литературы существует определенная взаимосвязь между степенью стрессорного воздействия и выработкой ИФН-?, которое выражается снижением продукции ИФН-? клетками периферической крови, вплоть до ее отсутствия на фоне стресса [1,3,4,9].

При исследовании основных субпопуляций лимфоцитов периферической крови у военнослужащих до начала применения препарата между двумя группами исследованных статистически значимых различий в показателях клеточного иммунитета обнаружено не было (табл. 8). В сравнении с нормальными показателями здоровых взрослых молодых людей можно отметить, что в обеих исследованных группах военнослужащих содержание натуральных киллеров от общего числа лимфоцитов находится на нижней границе нормы (7,28% в опытной группе и 8,52% в контрольной группе по сравнению с нормой 13±5%), что свидетельствует об исходной сниженной резистентности иммунитета обследованных к вирусной инфекции.

Через 10 дней после окончания курса применения препарата ВИФЕРОН, гель повторно проведена оценка показателей клеточного иммунитета в обеих группах военнослужащих. При этом в контрольной группе значимых различий по сравнению с исходными значениями показателей клеточного иммунитета обнаружено не было. В то же время в группе военнослужащих, прошедших профилактический курс виферонотерапии, через 10 дней по окончании курса наблюдалось значимое увеличение доли натуральных киллеров (11,42% против 7,28% исходно), а также пропорциональное увеличению доли натуральных киллеров относительное снижение доли Т-лимфоцитов (74,55% против 79,38% исходно), главным образом за счет Т-хелперов (43,06% против 48,96%). Относительного снижения доли цитотоксических Т-лимфоцитов не наблюдалось, и поддержание их количества на достаточном уровне обеспечило развитие адекватного цитотоксического ответа организма на вирусную инфекцию.

Таким образом, профилактический эффект применения препарата ВИФЕРОН, гель у исследованной группы военнослужащих обусловлен нормализацией основных показателей клеточного иммунитета, в частности, увеличением доли натуральных киллеров, которые играют ключевую роль в эффективной защите организма от вирусных, в том числе респираторных, инфекций [2,6,7].

У этих же военнослужащих проводили оценку иммунного и ИФН-статуса в динамике – до начала и на следующий день после окончания применения препарата (табл. 7а, 7б, 8). При анализе каждой из наблюдаемых групп, нами выявлены некоторые различия стартовых значений ИФН-статуса. Военнослужащие, условно здоровые молодые люди, без каких-либо признаков острых и хронических заболеваний имели различные патологические варианты состояния интерфероногенеза. Так, в основной группе до применения препарата показатели ИФН-статуса не соответствовали нормальным у всех обследованных: у 64% ИФН-? не определялся в сыворотке крови, не было спонтанной продукции и способность клеток периферической крови вырабатывать ИФН- ? была крайне низкой, у 36% военнослужащих, напротив, выявлялся высокий уровень ИФН-? в сыворотке и спонтанной продукции, низкая индуцированная продукция клетками крови. 

После применения препарата ВИФЕРОН, гель в основной группе у 100% наблюдаемых способность клеток к продукции ИФН-? в ответ на индукцию восстанавливается, небольшое количество (в пределах нормы) спонтанного ИФН-? и в сыворотке крови объясняется наличием ИФН-? в самом препарате.

В то же время в контрольной группе происходило истощение интерфероногенеза: у 40% военнослужащих (10 человек) стартовые значения ИФН-статуса соответствовали норме: сывороточный и спонтанный ИФН-? не определялись и способность лимфоцитов продуцировать ИФН-? была на уровне 368,86±171,25 пкг/мл, через 3 недели у тех же наблюдаемых отсутствовал ИФН-? в сыворотке и не было спонтанной продукции ИФН-? клетками периферической крови, а индуцированная продукция снижалась, вплоть до ее полного отсутствия. У 60% (15) наблюдаемых контрольной группы в начале исследования выявлено напряжение интерфероногенеза: высокий уровень сывороточного и спонтанного ИФН-?, и невысокая продукция ИФН-? клетками периферической крови после стимуляции в системе in vitro. Без проведения профилактических мероприятий у данной группы военнослужащих также происходило истощение интерфероногенеза, которое выражалось в неспособности лимфоцитов вырабатывать ИФН-? в ответ на стимуляцию. На этом фоне существенно возрастает возможность инфицирования и заболевания ОРИ, развития осложненных форм в виде бронхитов и ВП, обострения хронических заболеваний.

При оценке показателей исходного уровня секреторного IgA в назальных пробах достоверно значимых различий между группами не выявлено (1 точка) (табл. 9). Выраженное повышение среднего уровня секреторного IgA наблюдалось в основной группе после начала применения ВИФЕРОН, геля с 16,53±3,38 мг/л до 26,70±3,07 мг/л (p‹0,05) (2 точка) и статистически значимо превалировало по сравнению с контрольной группой. В контрольной группе – продукция секреторного IgA была ниже по сравнению с основной. Наиболее значимым было различие на 32 день исследования (3 точка), когда уровень продукции секреторного IgA был ниже в контрольной группе по сравнению с основной группой практически в 3 раза. Это объясняется влиянием ИФН-? на гуморальный иммунитет, в частности, на увеличение и пролонгацию секреции sIgA эпителиоцитами. Иммуноглобулины этого класса предотвращают инфицирование патогенами, проникающими через слизистые оболочки [8,10]. Таким образом, применение ВИФЕРОН, геля обеспечило выраженный протективный эффект в отношении заболеваемости ОРИ в основной группе курсантов (рис. 2).

В период исследования у лиц, получавших препарат ВИФЕРОН, гель не было выявлено каких-либо нежелательных явлений и серьезных нежелательных явлений.

Таким образом, полученные научные данные позволяют сделать следующие выводы:

  1. Препарат ВИФЕРОН, гель обладает выраженными протективными свойствами в отношении ОРИ.
  2. Использование препарата ВИФЕРОН, гель с профилактической целью, позволяет существенно снижать показатель заболеваемости ОРИ в организованных воинских коллективах (коэффициент эпидемиологической эффективности препарата составляет 50,2%, индекс эффективности – 2,0). При этом также отмечается снижение заболеваемости военнослужащих, применяющих данный препарат, бронхитами в 2,1 раза, ВП в 2,4 раза.
  3. Применение местной формы интерферона человеческого рекомбинантного альфа-2 в виде препарата ВИФЕРОН, гель приводит к статистически значимому повышению (р<0,05) уровня секреторного IgA в носовых секретах (основного фактора защиты во входных воротах инфекции) по сравнению с контрольной группой, что обусловливает его протективный противовирусный эффект.
  4. Применение ВИФЕРОН, геля приводит к иммуномодулирующему действию на систему интерферона, что подтверждается статистически значимым повышением индуцированной продукции ИФН-? и ? клетками периферической крови в системе in vitro, а также на состояние клеточного и гуморального иммунитета, способствуя повышению общей неспецифической резистентности организма военнослужащих к ОРИ.
  5. Препарат хорошо переносится, не имеет побочных эффектов и не вызывает аллергических реакций.
  6. Препарат ВИФЕРОН, гель рекомендуется для широкого применения в целях профилактики ОРИ и их осложнений в организованных коллективах военнослужащих. Наиболее целесообразно применение данного препарата с профилактической целью в период формирования воинских коллективов.

Литература:
1. Иванов М.В., Акименко М.А. // Психиатр. и психофармакол. – 2003.-№2. – С.56-5-60.
2. Кетлинский С.А., Симбирцев А.С. Цитокины. СПб, Фолиант, 2008 г.
3. Полетаев А.Б., Морозов С.Г., Ковалев И.Е. Регуляторная метасистема. – М., 2002. – С.15-17.
4. Клиническая психоиммунология/ Семке В.Я., Ветлугина Т.П., Невидимова Т.И. и др. – Томск, 2002.- с.162-174.
5. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA. Москва, МедиаСфера, 2002, 312 с.
6. Ройт А., Бростофф Дж., Мейл Д. Иммунология.: Пер. с англ. М., 2000.
7. Хаитов Р.М., Игнатьева Г.А., Сидорович И.Г. Иммунология: Учебник. – 2000.
8. Карамов Э.В. и др. //Иммунология. – 2008. — №6.- С.377-384.
9. Полетаев А.Б. Иммунофизиология и иммунопатология. Москва. МИА. 2008. 207 с.
10. Москалев А.В., Сбойчаков В.Б. Инфекционная иммунология. СПб. Фолиант. 2006. 171 с.
11. Темичева Е.В. «Интерфероновый статус при рецидивирующем герпесе гениталий и коррекции его нарушений»/Автореф. канд. мед. дисс. М-1989г.
[/member]